Efeitos do indacaterol versus tiotrópio na tolerância ao exercício em pacientes com DPOC moderada: estudo cruzado randomizado piloto

Efeitos do indacaterol versus tiotrópio na tolerância ao exercício em pacientes com DPOC moderada: estudo cruzado randomizado piloto

Autores:

Danilo Cortozi Berton,
Álvaro Huber dos Santos,
Ivo Bohn Jr.,
Rodrigo Quevedo de Lima,
Vanderléia Breda,
Paulo José Zimermann Teixeira

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Brasileiro de Pneumologia

versão impressa ISSN 1806-3713versão On-line ISSN 1806-3756

J. bras. pneumol. vol.42 no.5 São Paulo set./out. 2016

http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000334

INTRODUÇÃO

Demonstrou-se repetidas vezes que os broncodilatadores resultam em melhorias em longo prazo de desfechos clínicos (sintomas, capacidade de exercício e limitação do fluxo aéreo), além de serem atualmente considerados a base do tratamento da DPOC.1 De acordo com diretrizes atuais, deve-se prescrever um broncodilatador de curta duração para todos os pacientes sintomáticos com DPOC para que seja usado conforme necessário. Um broncodilatador de longa duração deve ser adicionado e usado regularmente se os sintomas não forem adequadamente controlados com o uso do broncodilatador de curta duração ou se houver maior risco de desfechos ruins, tais como exacerbações frequentes e doença mais grave.1,2

Até recentemente, era preferível usar um long-acting anticholinergic (LAMA, anticolinérgico de longa duração) a usar um long-acting β2 agonist (LABA, β2-agonista de longa duração) porque a maioria dos efeitos dos LAMAs administrados uma vez por dia era aparentemente superior aos efeitos dos LABAs administrados duas vezes por dia. 3-8 O advento dos LABAs administrados uma vez por dia (ultra-LABAs) mudou isso; estudos comparando LAMAs administrados uma vez por dia a LABAs administrados uma vez por dia demonstraram os benefícios clínicos destes últimos.9,10 No entanto, nenhum estudo comparou LABAs administrados uma vez por dia a LAMAs administrados uma vez por dia quanto a desfechos clínicos durante o exercício, incluindo tolerância ao exercício, dispneia e hiperinsuflação dinâmica. Portanto, realizamos um estudo piloto cujo objetivo foi comparar um LABA administrado uma vez por dia (o indacaterol) a um LAMA administrado uma vez por dia (o tiotrópio) quanto a seus efeitos na tolerância ao exercício em pacientes com DPOC moderada. O indacaterol e o tiotrópio também foram comparados quanto a seus efeitos na hiperinsuflação pulmonar, na dispneia causada pelo exercício e na dispneia na vida diária.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo piloto randomizado cruzado fase IV, de dois períodos, controlado com placebo e simples cego (isto é, com mascaramento simples cego dos avaliadores dos desfechos), realizado em um único centro especializado em cuidados respiratórios.11 O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição.

Os pacientes foram aleatoriamente divididos em dois grupos: 1) três semanas de tratamento com 150 µg de indacaterol inalatório (Onbrize(r) Breezhaler(r); Novartis, Basileia, Suíça) em cápsulas administradas por meio de um inalador de pó (IPo) e, em seguida, mais três semanas de tratamento com 5 µg de tiotrópio inalatório (Spiriva(r) Respimat(r); Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemanha) administrado por meio de um inalador de névoa suave (INS), com um intervalo de uma semana entre os dois períodos de tratamento; 2) três semanas de tratamento com 5 µg de tiotrópio inalatório (Spiriva(r) Respimat(r); Boehringer Ingelheim) administrado por meio de um INS e, em seguida, mais três semanas de tratamento com 150 µg de indacaterol inalatório (Onbrize(r) Breezhaler(r); Novartis) em cápsulas administradas por meio de um IPo, com um intervalo de uma semana entre os dois períodos de tratamento (Figura 1). Após uma visita de avaliação (no sétimo dia), todos os broncodilatadores de longa duração foram suspensos. Os pacientes foram autorizados a usar broncodilatadores de curta duração, sendo instruídos a usar dois jatos a cada 4 h como medicação de resgate. Também foram autorizados a usar corticosteroides inalatórios, contanto que a dose, o horário e a formulação permanecessem inalterados.

Figura 1 Fluxograma do desenho do estudo. TECPinc: teste de exercício cardiopulmonar incremental; TECPvc: teste de exercício cardiopulmonar em velocidade constante; BDI: Baseline Dyspnea Index ; e TDI: Transition Dyspnea Index .  

Na visita inicial, os pacientes foram submetidos a avaliação clínica, teste de função pulmonar e teste de exercício cardiopulmonar (TECP) incremental limitado por sintomas. Nas visitas de 1 a 4, os pacientes foram submetidos a TECP em velocidade constante até o limite de tolerância (Tlim), com ~80% da carga máxima atingida durante o TECP incremental. A falta de ar causada pela atividade física foi avaliada antes do tratamento por meio do Baseline Dyspnea Index (BDI), e as mudanças na falta de ar diária foram avaliadas por meio do Transition Dyspnea Index (TDI),12 sendo registradas no fim de cada período de tratamento (Figura 1).

Pacientes

Foram incluídos pacientes com DPOC estável (VEF1/CVF < 0,7 e 50% < VEF1 pós-broncodilatador < 80% do previsto) e longa história de tabagismo (> 20 anos-maço). Os critérios de exclusão foram os seguintes: doença cardiovascular ou neuromuscular que pudesse afetar a tolerância ao exercício; exacerbação recente (no último mês); oxigenoterapia de longa duração ou SaO2 < 90% em repouso e tratamento com corticosteroides orais.

Procedimentos

Todos os testes espirométricos foram realizados com um pneumotacógrafo calibrado (Vmax29(r); SensorMedics, Yorba Linda, CA, EUA). As variáveis espirométricas foram medidas na visita inicial (antes e 20 min depois da inalação de 400 µg de salbutamol por meio de um inalador pressurizado); nas visitas 1 e 3 (após uma semana sem broncodilatador de longa duração e antes do TECP) e nas visitas 2 e 4 (2 h após a administração dos medicamentos do estudo e antes do TECP). Um pletismógrafo corporal de volume constante (Vmax Autobox(r); SensorMedics) foi usado para medir o VR, a capacidade residual funcional e a CPT. A DLCO foi medida pelo método da respiração única por meio de um sistema Vmax (SensorMedics). Todos os testes de função pulmonar foram realizados de acordo com as normas internacionais.13-15 As variáveis obtidas foram expressas em forma de valores absolutos e porcentagem do previsto.16-18

Todos os testes de exercício foram realizados em uma bicicleta ergométrica com freios eletromagnéticos (Corival; Lode, Groningen, Holanda), com um sistema computadorizado de TECP respiração a respiração (Vmax29(r); SensorMedics). A FC foi determinada a partir do intervalo R-R de um eletrocardiograma de 12 derivações, e a SaO2 foi medida por meio de oximetria de pulso. Todas as variáveis do TECP foram apresentadas em forma de médias de 20 s. Os participantes classificaram sua falta de ar e esforço dos membros inferiores a cada 2 min por meio da escala de 0-10 de Borg.19 Durante o TECP incremental, a carga de trabalho foi aumentada a cada 1 min a partir de 2 min de pedaladas sem carga a 5-10 W/min até o Tlim. Os aumentos de carga incremental foram maiores nos pacientes com VEF1 > 1 l. O TECP em velocidade constante foi realizado com pedaladas sem carga durante 2 min a 60 ± 5 rpm e, logo em seguida, pedaladas com carga de ~80% da carga máxima atingida durante o TECP incremental. Partido do pressuposto de que a CPT em repouso permanece constante durante o exercício, consideramos que as mudanças na capacidade inspiratória (CI) refletiam mudanças no volume pulmonar expiratório final, isto é, volume pulmonar expiratório final = CPT − CI.20 As manobras de CI foram realizadas a cada 2 min. As respostas ao exercício foram comparadas no pico do exercício e no "isotempo", isto é, o maior tempo de exercício comum a todos os TECP em velocidade constante realizados por um determinado indivíduo.

O BDI e o TDI foram usados para medir a dispneia na vida diária, e ambos têm três domínios: 1) prejuízo funcional, que determina o impacto da falta de ar na capacidade de realizar atividades; 2) magnitude da tarefa, que determina o tipo de tarefa que causa falta de ar e 3) magnitude do esforço, que estabelece o grau de esforço que resulta em falta de ar. Os pontos atribuídos a cada domínio do BDI variam de 0 (prejuízo muito grave) a 4 (nenhum prejuízo) e são somados para que se determine a pontuação total, que varia de 0 a 12. Os pontos atribuídos a cada domínio do TDI variam de −3 (grande deterioração) a +3 (grande melhora). A soma de todos os domínios produz a pontuação total, que varia de −9 a +9.12 A diferença clinicamente importante mínima para a pontuação obtida no TDI é 1.21

Segurança

As avaliações de segurança incluíram eventos adversos e eventos adversos graves no fim de cada período de tratamento. A correção do intervalo QT pela FC foi realizada por meio da correção de Bazett.

Análise estatística

Os dados são apresentados em forma de média ± dp ou mediana (variação), exceto onde indicado. Equações de estimação generalizadas foram usadas para determinar se houve diferenças significativas entre os tratamentos em diferentes visitas e momentos. Testes t pareados foram usados para comparar os pontos obtidos no TDI depois de cada tratamento e calcular o tamanho da amostra necessário para detectar uma diferença significativa (p < 0,05) entre os tratamentos no tocante à melhora na tolerância ao exercício (com erro tipo II de 20%). O teste do qui-quadrado foi usado para comparar os dados categóricos. As diferenças foram consideradas significativas se p < 0,05.

RESULTADOS

Dos 69 pacientes que foram avaliados, 20 foram randomizados. Dos 20, 19 (95%) completaram o estudo. Um paciente (do grupo de pacientes selecionados para receber indacaterol primeiro) foi excluído por cauda de exacerbação da DPOC (durante o tratamento com indacaterol).

As características demográficas, antropométricas e clínicas basais dos pacientes estudados estão descritas na Tabela 1. A Figura 2 apresenta o fluxograma Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) do estudo.

Tabela 1 Características basais dos pacientes estudados (N = 19).a 

Variável Resultado
Demografia e antropometria
Idade, anos 60,9 ± 10,0
Masculino/feminino, n/n 9/10
IMC, kg/m2 24,8 ± 3,5
Carga tabágica, anos-maçob 45 (6-108)
Função pulmonar
Espirometria pré-BD
VEF1, l VEF1, % do previsto 1,86 ± 0,62 67,4 ± 8,6
CVF, l CVF, % do previsto 3,26 ± 0,83 94,1 ± 10
VEF1/CVF 57 ± 8
Espirometria pós-BD
VEF1, l VEF1, % do previsto 1,89 ± 0,58 68,7 ± 7,4
CVF, l CVF, % do previsto 3,27 ± 0,8 94,6 ± 11,2
VEF1/CVF 58 ± 8
Pletismografia
CI, l CI, % do previsto 2,15 ± 0,9 66,3 ± 20,5
CPT, l CPT, % do previsto 5,67 ± 1,4 109,1 ± 12,7
CI/CPT 0,37 ± 0,1
VR, l VR, % do previsto 2,36 ± 0,73 122,5 ± 33,6
DLCO, mmol/min/kPa DLCO, % do previsto 4,4 ± 1,4 67,4 ± 18,3
Sintomas
Pontuação na escala mMRC 2,3 ± 1,1
Pontuação no BDI 8,4 ± 2,4
Pico do TECP incremental
VO2, ml/min 1,083 ± 349
VO2, % do previsto 74,7 ± 16,6
VE, l 42,4 ± 14,9
VE/VVM 0,69 ± 0,17
SaO2, % 96 ± 2
FC, % do previsto 79 ± 12
VO2/FC, ml/min/bpm 8,45 ± 2,12
Escala de Borg, pontuação relativa à dispneiab 4 (0,5-10)
Escala de Borg, pontuação relativa ao esforço dos membros inferioresb 7 (1-10)

aValores expressos em forma de média ± dp, exceto onde indicado. bValores expressos em forma de mediana (variação). BD: broncodilatador; CI: capacidade inspiratória; mMRC: modificada do Medical Research Council ; BDI: Baseline Dyspnea Index ; TECP: teste de exercício cardiopulmonar; VO2: consumo de oxigênio; VE: ventilação minuto; e VVM: ventilação voluntária máxima.

Figura 2 Fluxograma Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) do estudo.  

Efeitos nas variáveis espirométricas e na dispneia na vida diária

Depois de três semanas de tratamento, o VEF1 melhorou significativamente em ambos os grupos (Tabela 2). No entanto, além de ter resultado em maior melhora no VEF1, o indacaterol melhorou significativamente a CVF em comparação com o tiotrópio. Não houve diferenças significativas entre o indacaterol e o tiotrópio quanto à pontuação no TDI (1,5 ± 2,1 vs. 0,9 ± 2,3; p = 0,39) ou à proporção de pacientes nos quais a pontuação no TDI foi ≥ 1 (58% vs. 37%; p = 0,19).

Tabela 2 Parâmetros de função pulmonar antes e depois de três semanas de tratamento com indacaterol ou tiotrópio.a 

Variável Indacaterol Dif. Tiotrópio Dif.
Pré-tratamento Pós-tratamento Pré-tratamento Pós-tratamento
VEF1, l 1,62 ± 0,12 1,82 ± 0,12* 0,20 1,69 ± 0,13 1,79 ± 0,14* 0,10
VEF1, % do previsto 56 ± 2 63 ± 2* 7 58 ± 2 61 ± 2 3
CVF, l 2,94 ± 0,2 3,15 ± 0,17* 0,21 3,06 ± 0,19 3,12 ± 0,2 0,06
CVF, % do previsto 80 ± 2 87 ± 2* 7 84 ± 2 86 ± 2 2
VEF1/CVF, % 55,5 ± 2,0 57,6 ± 1,6* 2,1 55,0 ± 1,9 56,9 ± 1,9* 1,9

aDados apresentados em forma de média ± ep. BD: broncodilatador; e Dif.: diferença entre as médias dos valores pós e pré-tratamento. *p < 0,05 pré-tratamento vs. pós-tratamento. p < 0,05 comparação das mudanças com o tratamento.

Efeitos na resposta ao exercício

A melhora no Tlim em comparação com os valores basais (o desfecho primário do estudo) tendeu a ser maior com o tiotrópio do que com o indacaterol (96 ± 163 s vs. 8 ± 82 s; p = 0,06; Figura 3). Além disso, o Tlim melhorou significativamente após o uso de tiotrópio (aumentando de 396 ± 319 s para 493 ± 347 s; p = 0,010), mas não após o uso de indacaterol (aumentando de 393 ± 246 s para 401 ± 254 s; p = 0,678). Estimou-se que seria necessária uma amostra de 28 indivíduos para detectar uma diferença significativa entre os dois tratamentos quanto à tolerância ao exercício.

Figura 3 Valores individuais (linhas tracejadas) e médias (linhas contínuas) das mudanças no limite de tolerância (Tlim) basal durante o teste de exercício cardiopulmonar em velocidade constante após três semanas de tratamento com indacaterol (quadrados) ou tiotrópio (triângulos). *p < 0,05 relativamente aos valores basais. p = 0,06 para a diferença entre os tratamentos.  

Não houve diferenças entre os dois tratamentos no tocante à magnitude da melhora na pontuação obtida na escala de dispneia de Borg (tanto no isotempo como no pico do exercício) ou na hiperinsuflação pulmonar, estimada a partir de medições seriadas da CI (em repouso, no isotempo e no pico do exercício). A hiperinsuflação pulmonar melhorou significativamente com o uso dos broncodilatadores (2,00 ± 0,33 l vs. 2,09 ± 0,31 l; p = 0,03) em todos os momentos analisados (isto é, em repouso, no isotempo e no pico do exercício). O mesmo ocorreu com a dispneia causada pelo exercício (p = 0,067).

Segurança

A incidência global de eventos adversos foi exatamente a mesma em ambos os grupos de tratamento (isto é, 58%); a maioria dos eventos foi leve. Durante o estudo, não foram relatados eventos adversos graves (hospitalização ou morte). Não houve diferença entre o indacaterol e o tiotrópio quanto a seus efeitos no intervalo QT corrigido em repouso (445 ± 48 ms vs. 439 ± 47 ms; p > 0,05); os valores pós-broncodilatador não foram diferentes dos valores basais (456 ± 34 ms).

DISCUSSÃO

Este foi um estudo piloto cujo objetivo foi coletar dados preliminares sobre os efeitos comparativos do indacaterol 150 µg (a dose mais baixa disponível na maioria dos países) e do tiotrópio 5 µg na tolerância ao exercício em pacientes com DPOC moderada. Estudos anteriores22,23 demonstraram que, em comparação com placebo, o indacaterol 300 µg resulta em melhora significativa na tolerância ao exercício e na hiperinsuflação pulmonar em repouso e durante o exercício em pacientes com DPOC de moderada a grave. Surpreendentemente, o presente estudo mostrou que uma dose mais baixa de indacaterol (150 µg) em um subgrupo de pacientes com doença menos grave não aumentou a tolerância ao exercício em comparação com os valores basais. Por outro lado, o tiotrópio 5 µg melhorou significativamente a tolerância ao exercício em comparação com os valores basais, um achado que está de acordo com os de estudos anteriores em que foram usados uma dose e um sistema de liberação diferentes (isto é, 18 µg de tiotrópio administrado por meio de um IPo).24-27

No presente estudo, ambos os medicamentos resultaram em melhora significativa na hiperinsuflação pulmonar e na dispneia causada pelo exercício, conforme se relatou anteriormente a respeito do tiotrópio (18 µg administrados por meio de um IPo)12,19-21 e do indacaterol (300 µg),17,18 sem diferença significativa entre os dois tratamentos. No entanto, é possível que nossa amostra não tenha sido grande o suficiente para detectar efeitos individuais dos medicamentos nas variáveis supracitadas ou diferenças entre os dois tratamentos.

Embora ambos os tratamentos tenham melhorado o VEF1 em comparação com os valores basais, a magnitude da mudança foi maior com o indacaterol. Achados semelhantes foram descritos anteriormente. 10,28 No tocante aos desfechos clínicos, é mais provável que se alcance uma melhora clinicamente relevante na pontuação total no TDI e no Saint George's Respiratory Questionnaire com o indacaterol 150 µg do que com o tiotrópio 18 µg em pacientes com DPOC de moderada a grave.29 No entanto, o tiotrópio proporciona maior proteção contra as exacerbações.30 No presente estudo, a melhora no VEF1 foi maior com o indacaterol do que com o tiotrópio (Tabela 2). No entanto, o indacaterol não melhorou a tolerância ao exercício, provavelmente porque restrições impostas à expansão do volume corrente pela hiperinsuflação pulmonar constituem o principal mecanismo relacionado com a dispneia e a capacidade de exercício, independentemente da magnitude da obstrução ao fluxo aéreo.20,26,31 Não obstante, é provável que nossa amostra não tenha sido grande o suficiente para detectar diferenças entre os dois tratamentos no tocante a essa variável fisiológica. Portanto, outros mecanismos para explicar a melhora na tolerância ao exercício após o tratamento com tiotrópio devem ser considerados e investigados a fundo.32 Por exemplo, não se pode descartar a possibilidade de que a maioria dos pacientes aleatoriamente incluídos em nossa pequena amostra fosse mais propensa a se beneficiar de uma classe farmacológica específica de broncodilatadores. Polimorfismos de receptores β2-adrenérgicos podem resultar em diferenças nas respostas farmacológicas aos broncodilatadores.33,34 São, portanto, necessários mais estudos, com mais pacientes. Se nossos achados forem confirmados, serão necessários estudos com poder adequado para investigar aspectos fisiológicos e mecanicistas moleculares.

O presente estudo tem limitações metodológicas que devem ser apontadas. Em primeiro lugar, como se trata de um estudo exploratório com um pequeno número de pacientes, os resultados devem ser interpretados com cautela. É possível que nossa amostra não tenha sido grande o suficiente para detectar diferenças em desfechos importantes, tais como dispneia e hiperinsuflação pulmonar, e nossos principais achados devem ser confirmados em estudos com um número maior de pacientes. Em segundo lugar, como o presente estudo envolveu apenas pacientes com DPOC moderada, os resultados não devem ser generalizados para pacientes com DPOC leve ou grave. Finalmente, foi usada uma dose baixa de indacaterol e uma dose completa de tiotrópio administrada por meio de um INS. A dose de indacaterol usada no presente estudo (isto é, 150 µg) não melhorou a tolerância ao exercício como o fez a dose usada em outros estudos (isto é, 300 µg).22,23 De fato, já se demonstrou que o indacaterol é mais benéfico para a função pulmonar em repouso em doses mais elevadas (> 200 µg) do que em doses mais baixas (de 50 µg e 100 µg); no entanto, em comparação com placebo, mesmo doses mais baixas do medicamento resultam em melhoria significativa.28 Por outro lado, demonstrou-se que 5 µg de tiotrópio administrado por meio de um INS e 18 µg do mesmo medicamento administrado por meio de um IPo são comparáveis no que tange a seus efeitos na função pulmonar35,36 e em desfechos clínicos (uso de medicação de resgate, óbito e taxa de exacerbação).30 Como as doses de indacaterol aprovadas para uso em diferentes países variam de 75 µg a 300 µg e a única dose de tiotrópio administrado por INS aprovada para uso em pacientes com DPOC é de 5 µg, procuramos comparar doses que são mais comumente usadas na prática clínica.

Em suma, o tratamento com uma dose diária de 5 µg de tiotrópio resultou em melhora significativa na tolerância ao exercício em pacientes com DPOC moderada, ao passo que o tratamento com uma dose diária de 150 µg de indacaterol não. Não foram observadas diferenças significativas entre os dois tratamentos quanto a seus efeitos na hiperinsuflação pulmonar, na dispneia causada pelo exercício e na dispneia na vida diária. Mais estudos, com um número maior de pacientes, são necessários para confirmar nossos achados e explorar explicações mecanicistas.

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