Tratamento da DDVE na HAR: estudos clínicos primários utilizando IPDE-5

Discussão do mecanismo

As conclusões do estudo agudo com doses crescentes de sildenafil (37,5, 50 e 100 mg em intervalos de 30 minutos) mostrou melhora do perfil hemodinâmico e DDVE em pacientes com HAR.

Anteriormente, estudos avaliaram a administração do inibidor de PDE-5 em grupos hipertensos. Em primeiro lugar, foi demonstrado que o uso de sildenafil durante 16 dias reduziu os níveis ambulatoriais de pressão arterial em indivíduos hipertensos não tratados.¹³ Um segundo estudo demonstrou redução da PA com a administração aguda de sildenafil em dose única (50 mg) em HAR.¹⁴ Esse estudo também constatou que a combinação de sildenafil e nitrato orgânico (mononitrato de isossorbida) foi bem tolerada e resultou em diminuição maior dos níveis de PA braquial e central, dando a ideia de que essa nova abordagem terapêutica pudesse ser eficaz em pacientes com HAR. Apesar desses achados importantes, o mecanismo de redução da PA não foi relatado.

A proposta de investigar continuamente os parâmetros hemodinâmicos contribuiu para detectar que a redução da PA foi devida à redução da RVPT, uma vez que o débito cardíaco permaneceu inalterado. Curiosamente, a queda acentuada dos níveis de PAM e RVPT ocorreu após a primeira dose de sildenafil (37,5 mg), o que não foi sustentado com a administração consecutiva de doses crescentes (50 mg e 100 mg). De acordo com estudos anteriores,^15,16 esses achados indicam que o sildenafil não apresentou efeito dose-dependente¹¹.

O mecanismo causal proposto para melhora da DDVE no estudo agudo também foi devido à redução da RVPT¹¹. Esses resultados sugerem que a DDVE é caracterizada pelo aumento da pós-carga - resultante do aumento da RVPT - com comprometimento do relaxamento miocárdico do ventrículo esquerdo. Por isso, há resistência do enchimento ventricular e as alterações da razão pressão diastólica/volume^17,18 (Figura 1).

Figura 1 Mecanismos potenciais para a melhora da disfunção diastólica ventricular esquerda em estudos pré-clínicos e clínicos. 

O estudo de curto prazo avaliou os efeitos de longa ação do IPDE-5 (tadalafil 20 mg/dia por duas semanas) e resultou em melhora na DDVE, independentemente da redução da PA, e em alterações nos níveis de GMPc e BNP-32 após o uso do medicamento em indivíduos com HAR. No entanto, alterações nos níveis de nitrito e da função endotelial não foram observadas.¹² Esses achados reforçam a hipótese dos efeitos diretos do tadalafil sobre os cardiomiócitos, já que podemos excluir a influência potencial de vasodilatação NO-mediada e, consequentemente, a redução da pós-carga ventricular (a RVPT não foi alterada).

Estudos anteriores demonstraram que a PDE-5, por meio da via de sinalização do GMPc, leva ao remodelamento cardíaco, e sua inibição com aumento dos níveis de GMPc - resulta em efeitos positivos, como o bloqueio das vias de sinalização adrenérgica, hipertrófica e apoptótica²³. De acordo com esses achados clínicos, um estudo demonstrou aumento dos níveis plasmáticos de GMPc e da capacitância sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo, com diminuição nas medidas de rigidez dos cardiomiócitos durante o tratamento concomitante de sildenafil e BNP²⁴. A enzima PDE-5 foi encontrada nos discos intercalares entre os miócitos, e o IPDE-5 pode ter potencial relevância para relaxamento diastólico, impedindo a diminuição induzida pelo L-NAME na medida de -dP/dt. Assim, a atenuação das alterações hemodinâmicas e morfológicas deletérias observadas com o tratamento com L-NAME podem ser moduladas pela inibição de PDE-5 em miócitos cardíacos⁹. Além disso, o tratamento com IPDE-5 pode reduzir a inflamação cardíaca, seguindo-se da melhora do processo de remodelamento, bem como da apoptose cardíaca, resultando na melhora da função do VE em modelos experimentais de insuficiência cardíaca induzida por angiotensina II.²⁵ Esses mecanismos destacam a importância da PDE-5 como alvo farmacológico para relaxamento de cardiomiócitos e, consequentemente, para a melhora da DDVE, aumentando os níveis de GMPc após o tratamento com IPDE-5.

Finalmente, a redução dos níveis de BNP-32 - um biomarcador clínico amplamente utilizado para diagnóstico, prognóstico e tratamento da insuficiência cardíaca²⁶ - neste estudo de curto prazo revelou estreita associação com a DDVE.¹²De forma similar aos estudos anteriores, os quais demonstraram que os peptídeos natriuréticos eram fortes preditores de disfunção diastólica,^27-29 o estudo de curto prazo sugeriu um potencial papel diagnóstico ao medir os níveis de BNP-32 para avaliar alterações cardiovasculares relacionadas com a DDVE (Figura 1).

Implicações clínicas

A hipertensão arterial resistente é uma doença crônica, e vários fatores que contribuem para a fisiopatologia complexa podem ser diferentes entre os indivíduos, o que compromete a eficácia de regimes terapêuticos. Assim, esses vários mecanismos podem resultar em maiores dificuldades para conseguir o controle da PA, mesmo com o uso de múltiplos medicamentos com adesão confirmada, levando à resistência ao tratamento anti-hipertensivo.^30,31 O desafio do tratamento da HAR indica que a inclusão de novos medicamentos é necessária no esquema terapêutico de pacientes hipertensos resistentes. Nesse contexto, medicamentos IPDE-5 foram recentemente testados como tratamento anti-hipertensivo.^13,14 Além disso, devido à alta prevalência de DDVE em pacientes com HAR⁵ - que está associada a desfechos desfavoráveis³² - e as evidências de estudos pré-clínicos que demonstraram melhora na função diastólica,^6,24 o IPDE-5 surge como candidato muito promissor para o tratamento de condições clínicas como DDVE associada com a resistência à terapia anti-hipertensiva.

Alguns estudos têm sustentado a hipótese de que o uso de medicamentos IPDE-5 é uma estratégia farmacológica viável para a melhora do relaxamento do VE devido: (1) ao encurtamento tanto lateral quanto septal de T E-E' (um índice derivado do Doppler de desempenho de relaxamento do VE);³³ (2) ao efeito do remodelamento cardíaco reverso; e (3) à redução dos níveis do precursor de BNP ao longo do tempo.³⁴ O tratamento da DDVE na população com HAR é importante porque a DDVE não tem tratamento-padrão; portanto, a utilização de candidatos terapêuticos poderia reduzir a mortalidade, especialmente nos hipertensos resistentes, os quais têm alto risco cardiovascular³⁵.

Estudos recentes, incluindo o estudo agudo do nosso grupo,¹¹ mostraram redução da PA após a administração de sildenafil.^14,26 Esse efeito deve ser interpretado com cautela. Embora esses estudos possam indicar um efeito clínico significativo na PA, é preciso considerar que eles foram realizados em curto período de tempo, o que não permite concluir que um tratamento crônico teria o mesmo impacto sobre os níveis de PA.

Por fim, a administração aguda e por período curto de medicamentos IPDE-5 (sildenafil e tadalafil, respectivamente) foi bem tolerada, de acordo com o autorrelato dos pacientes. Isso pode representar grande vantagem clínica, especialmente no tratamento de indivíduos com HAR, já que esses pacientes estão tomando vários medicamentos, e os efeitos adversos são relevantes para a adesão ao tratamento³⁶.

Os resultados do estudo agudo e do estudo de curto prazo mencionados contribuíram para aumentar o nosso conhecimento sobre os efeitos terapêuticos potenciais de medicamentos IPDE-5 na DDVE em pacientes com HAR. Como não investigamos a ação da administração dos medicamentos em longo prazo, esses achados reforçam que futuros estudos clínicos prospectivos devem ser realizados para avaliar a eficácia e a segurança dos IPDE-5 candidatos no tratamento da DDVE em uma maior população com HAR, em estudo de longo prazo.