Eficácia e segurança da ciclesonida no tratamento da rinite alérgica perene: uma revisão sistemática e metanálise
Eficácia e segurança da ciclesonida no tratamento da rinite alérgica perene: uma revisão sistemática e metanálise
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Brazilian Journal of Otorhinolaryngology
versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686
Braz. j. otorhinolaryngol. vol.85 no.3 São Paulo maio/jun. 2019 Epub 10-Jul-2019
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2018.10.008
Introdução
A rinite alérgica (RA) é uma doença inflamatória crônica, caracterizada por prurido nasal, espirros, rinorreia e congestão nasal.1 Como uma condição altamente prevalente, a RA afeta 1/6 dos indivíduos. Os sintomas da RA interferem em todos os aspectos da vida cotidiana associados à diminuição da qualidade do sono e do desempenho no trabalho.2
Apesar das opções de tratamento atualmente disponíveis, a incidência de RA tem aumentado. Continua a ser a principal causa de morbidade, absenteísmo e restrição de atividades, e está relacionada a custos consideráveis para o sistema de saúde.3,4 A RA pode ser dividida em formas sazonais e perenes. A rinite alérgica perene (RAP) é responsável por 40% dos casos de RA.5 A RA é uma reação de hipersensibilidade mediada por IgE do tipo 1.6
Os corticosteroides intranasais (CIN) representam o tratamento padrão para RA de todos os graus de gravidade devido a sua atividade anti-inflamatória, por reduzirem a inflamação subjacente.7,8 Revisões sistemáticas e metanálises revelaram que os corticosteroides tópicos são superiores aos anti-histamínicos para o controle dos sintomas nasais da RA.9,10 Em 2006, a ciclesonida foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) como uma das mais novas adições dos CIN ao arsenal usado para combater a RA.11
O uso da ciclesonida na RAP já foi avaliado em vários ensaios clínicos randomizados (ECRs). No entanto, as evidências dos ensaios randomizados individuais atualmente disponíveis sobre ciclesonida na RAP não são fortes o suficiente. Se a ciclesonida tem um efeito sobre a RAP e se ela desempenha um papel na prevenção e tratamento, ainda precisa ser verificado. Para resolver essas questões, procedemos a uma revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos randomizados para analisar o efeito da ciclesonida no tratamento da RAP.
Método
Fontes de dados
Fizemos uma busca nas bases de dados Pubmed, Scientific Citation Index, Embase, Clinical Trial Registries for Randomized Controlled Trials e Cochrane Central Register of Controlled Trials, com um prazo de pesquisa de até julho de 2018. Usamos as seguintes palavras-chave: “Rhinitis, Allergic, Perennial”, “Rhinitis, Allergic, Nonseasonal”, “Ciclesonide” e “random* controlled trial” (fig. 1). A fim de identificar estudos potencialmente pertinentes, analisamos as citações dos estudos incluídos.
Figura 1 [ll1]Seleção dos estudos.
Seleção dos estudos
Dois revisores independentes avaliaram o título e o resumo dos artigos relevantes. Se o estudo era randomizado e havia analisado o uso de ciclesonida versus placebo em pacientes com “rinite alérgica perene”, o estudo era incluído.
Extração de dados e avaliação de qualidade
As informações sobre as características dos métodos, participantes, intervenções e resultados foram extraídas independentemente por dois revisores. O Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions12 foi usado para avaliar a qualidade dos estudos incluídos e o risco de viés. Qualquer discrepância foi resolvida pelo terceiro autor.
Definição de desfecho
O desfecho primário foi a mudança na média dos escores diurnos e noturnos do reflective Total Nasal Symptom Score (rTNSS), o instantaneous Total Nasal Symptom Score (iTNSS) diurno, enquanto o desfecho secundário incluiu a mudança na média dos escores diurnos e noturnos do reflective Nasal Symptom Score (rNSS) e escore do Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire score (RQLQs). Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAET) foram usados para monitorar a segurança.
Síntese e análise dos dados
A dimensão do efeito dos desfechos contínuos foi avaliada pela diferença de média ponderada (WMD, do inglês Weighted Mean Difference) e desfechos dicotômicos avaliados pela razão de risco (RR) com intervalo de confiança (IC) de 95%. A heterogeneidade foi avaliada com a estatística I2. Um modelo de efeitos aleatórios foi aplicado independentemente da heterogeneidade dos resultados. As avaliações estatísticas foram feitas com o software Review Manager, versão 5.3.
Resultados
Seleção e características dos estudos
Na busca inicial, 53 publicações relacionadas foram identificadas e 14 estudos em duplicata foram removidos posteriormente. Foram excluídos na leitura do título ou resumo 29 estudos. Os restantes 10 artigos completos foram revisados e outros dois foram excluídos. Finalmente, oito ensaios13-17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) que incluíram 4.039 pacientes foram incluídos (tabela 1). O processo de seleção dos estudos é apresentado na figura 1. A duração do tratamento foi de seis a 52 semanas.
Tabela 1 Resumo dos ensaios incluídos na metanálise
| Estudo | Ano | N° de pacientes (ciclesonida /placebo) |
Intervenções | Duração (semanas) | Desfechos |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01451541 | 2014 | 758 (511/247) | Ciclesonida 37 µg | 12 | rTNSS iTNSS |
| Ciclesonida 74 µg | EAET | ||||
| NCT01033825 | 2012 | 160 (105/55) | Ciclesonida 160 µg | 6 | rTNSS iTNSS |
| Ciclesonida 200 µg | rNSS | ||||
| Ciclesonida 320 µg | |||||
| Eli (13) | 2007 | 471 (238/233) | Ciclesonida 200 µg | 6 | rTNSS rNSS |
| RQLQ TEAE | |||||
| Paul (14) | 2007 | 663(441/222) | Ciclesonida 200 µg | 52 | rTNSS rNSS |
| RQLQ EAET | |||||
| William (15) | 2012 | 1110 (803/307) | Ciclesonida 74 µg | 26 | rTNSS iTNSS |
| Ciclesonida 148 µg | rNSS RQLQ | ||||
| EAET | |||||
| Kenneth (16) | 2007 | 123 (81/42) | Ciclesonida 200 µg | 12 | rTNSS rNSS |
| EAET | |||||
| NCT01378429 | 2014 | 89 (47/42) | Ciclesonida 74 µg | 6 | rTNSS |
| William (17) | 2008 | 665 (500/165) | Ciclesonida 25 µg | 12 | rTNSS EAET |
| Ciclesonida 100 µg | |||||
| Ciclesonida 200 µg |
Avaliação da qualidade dos estudos incluídos
Todos os oito estudos13-17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) eram randomizados e duplo-cegos. Sete estudos13-15,17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) eram multicêntricos. Entretanto, nem todos os estudos forneceram métodos concretos de randomização. Todos eles13-17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) informaram cegamento de participantes e de investigadores. Nenhum dos estudos apresentou viés de relato. Cinco estudos relataram desistências e um15 foi analisado com base na intenção de tratar (fig. 2).
Figura 2 Gráfico do risco de viés de acordo com as recomendações da Cochrane Collaboration.
Efeitos no rTNSS
Oito estudos incluíram a comparação da mudança no escore do rTNSS entre oito grupos13-17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429). O resultado agrupado mostrou que houve diferença significante entre os dois grupos (DM = -0,56; IC95%: -0,72 a -0,39, p < 0,00001) (fig. 3) com heterogeneidade (p = 0,19, I2 = 24%) (fig. 3).
Figura 3 Gráficos forest plot de rTNSS de pacientes tratados com ciclesonida.
Efeitos no iTNSS
Três estudos incluíram a comparação do escore do iTNSS entre três grupos15 (NCT01451541, NCT01033825). Os resultados agrupados mostraram que houve diferença significante entre os dois grupos (DM = -0,57; IC95%: -0,75 a -0,39, p < 0,00001) (fig. 4) com heterogeneidade (p = 0,34; I2 = 11%) (fig. 4).
Figura 4 Gráficos forest plot de rTNSS de pacientes tratados com ciclesonida.
Efeitos no rNSS
Comparamos o escore do rNSS em cinco ensaios14-17 (NCT01033825). Houve diferença significante entre os dois grupos: espirros (DM = -0,15; IC95%: -0,21 a -0,10, p < 0,00001) com heterogeneidade (p = 0,29, I2 = 18%) (fig. 5), rinorreia (DM = -0,16; IC95%: -0,22 a -0,10, p < 0,00001) com heterogeneidade (p = 0,28, I2 = 19%) (fig. 5), prurido nasal (DM = -0,14; IC95%: -0,20 a -0,09, p < 0,00001) com heterogeneidade (p = 0,37, I2 = 8%) (fig. 5), congestão nasal (DM = -0,17; IC 95%: -0,25 a -0,09, p < 0,0001) com heterogeneidade (p = 0,03, I2 = 55%) (fig. 5), subtotal (DM = -0,15; IC95%: -0,18 a -0,13, p < 0,00001); com heterogeneidade (p = 0,12, I2 = 24%) (fig. 5).
Figura 5 Gráficos forest plot de rNSS de pacientes tratados com ciclesonida.
Efeitos no RQLQs
O escore do questionário RQLQs foi comparado em três ensaios.13-15 Comparada com o placebo, a ciclesonida reduziu significantemente o escore do RQLQs (DM = -0,27; IC95%: -0,39 a -0,15, p < 0,00001) com heterogeneidade (p = 0,58, I2 = 0%) (fig. 6).
Figura 6 Gráficos forest plot de RQLQs de pacientes tratados com ciclesonida.
Segurança
A segurança foi avaliada através do monitoramento dos EAET. Seis ensaios relataram dados completos para EAET13-17 (NCT01451541). Não houve diferença significante entre os dois grupos (RR = 1,02; IC95%: 0,94 a 1,10, p = 0,61) com heterogeneidade (p = 0,17, I2 = 36%) (fig. 7).
Figura 7 Gráficos forest plot de EAET em pacientes tratados com ciclesonida.
Viés de publicação e análise de sensibilidade
Não houve evidência de viés significante de publicação pelo teste de Egger para rTNSS (t = -0,52, p = 0,609).
Discussão e conclusão
Anti-histamínicos e corticosteroides são os tratamentos atuais para o controle dos sintomas da RA. Os CIN são os fármacos disponíveis mais eficazes que suprimem todos os sintomas de rinite, inclusive a obstrução nasal.18 Entretanto, apesar de amplamente usada, a ciclesonida para RAP ainda não apresenta evidências claras para que recomendações decisivas sejam feitas para essa opção terapêutica. No presente estudo, fizemos uma pesquisa para avaliar a eficácia e segurança da ciclesonida em pacientes com RAP. Nesta revisão, verificamos que a ciclesonida pode ser capaz de diminuir os escores do rTNSS, iTNSS, rNSS, e RQLQs sem aumentar EAET em curto prazo.
A ciclesonida é o glicocorticoide inalatório mais recente para o tratamento dos sintomas da asma e RA.19 O efeito anti-inflamatório da ciclesonida é visto apenas aa nível brônquico e apenas uma fração do fármaco atinge o trato gastrointestinal e torna-se inativa.14,15
Em nossa revisão, a ciclesonida produziu um alívio significante nos escores do rTNSS e iTNSS. No estudo de Eli,13 foi sugerido que a melhoria no escore do rTNSS continuou a aumentar ao longo das seis semanas de tratamento. Essas melhorias contínuas nos sintomas nasais podem encorajar os pacientes a manter o tratamento.
Todos os escores do rNSS individuais foram reduzidos em todos os pacientes tratados com ciclesonida, especialmente a congestão nasal, que é o sintoma de mais difícil tratamento. A mudança global no escore do rTNSS foi causada pelos quatro sintomas nasais, sugeriu que todos os rNSS individuais contribuíram para a diferença global entre os dois grupos. Devido a um grau variável de heterogeneidade nesses estudos, fizemos a análise de sensibilidade. Os resultados devem ser observados com cautela, embora não tenham apresentado mudanças.
A ciclesonida produziu uma redução estatisticamente significante nos escores RQLQs. No entanto, estudos sobre a relevância clínica dos questionários mostraram que apenas 0,5 ou mais das alterações foi clinicamente relevante.21
Não houve diferenças significantes entre os dois grupos em relação aos EAET. Em nossa revisão, a maioria dos eventos adversos da ciclesonida foi leve ou moderada e também bem tolerada. As taxas de descontinuação foram semelhantes às do placebo. Os eventos adversos (EA) normalmente encontrados com CIN são geralmente de natureza tópica e incluem desconforto e sangramento nasal.22 No estudo de William,15 epistaxe e infecção do trato respiratório superior foram os eventos adversos mais comumente relatados. Isso pode ser consequência da biodisponibilidade oral insignificante (1%), alta ligação proteica (99%) da ciclesonida e do metabólito ativo, com impacto insignificante no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.23-25
Houve várias limitações em nossa metanálise. Primeiro, existiam várias áreas com notável variabilidade em nossos dados. A duração da intervenção variou entre duas e 52 semanas e a gravidade inicial da doença mostrou algumas diferenças. Segundo, há a possibilidade de viés de seleção do estudo. Terceiro, quatro dos oito estudos15 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) foram patrocinados pela indústria farmacêutica. Fizemos uma análise de subgrupo que excluiu esses dados e o resultado não apresentou alteração.
Em conclusão, a ciclesonida pode melhorar a rinite alérgica perene sem aumentar os eventos adversos. A ciclesonida pode ser uma outra escolha valiosa para pacientes com rinite alérgica perene no futuro.
Aprovação ética
Este artigo não contém estudos com participantes humanos ou animais feitos por alguma dos autores.
Consentimento informado
O consentimento informado foi obtido de todos os participantes individuais incluídos no estudo.