Eficácia e segurança de múltiplas sessões de estimulação transcraniana por ruído aleatório multissítio no tratamento do zumbido crônico
Eficácia e segurança de múltiplas sessões de estimulação transcraniana por ruído aleatório multissítio no tratamento do zumbido crônico
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Brazilian Journal of Otorhinolaryngology
versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686
Braz. j. otorhinolaryngol. vol.85 no.5 São Paulo set./out. 2019 Epub 07-Nov-2019
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2018.05.010
Introdução
Milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de zumbido. Elas têm a percepção auditiva do som fantasma nas orelhas ou na cabeça.1 Seis a 25% desses indivíduos apresentam sintomas debilitantes2 e procuram ajuda médica para resolver problemas em suas atividades diárias, sono, concentração e funções emocionais.3 Exceto por algumas condições agudas reversíveis, o zumbido continua a ser uma das situações mais desafiadoras nas clínicas de otologia. Várias abordagens terapêuticas foram introduzidas para o tratamento do zumbido. Entre essas técnicas, incluem-se a estimulação elétrica transcraniana (tES, do inglês Transcranial Eletric Stimulation) que tem sido frequentemente usada em pesquisas sobre zumbido na forma de corrente contínua (CC)4 e mais recentemente na forma de estimulação transcraniana por ruído aleatório (tRNS, do inglês transcranial Random Noise Stimulation), que se tornou mais popular recentemente devido a sua superioridade em aliviar os sintomas do zumbido com menos efeitos colaterais do que outros modelos de tES.5,6 Essa técnica foi introduzida por Terney et al. em 2008, como um novo modelo do tES. Para mais detalhes sobre o paradigma da tRNS incluímos a referência ao artigo deles.7
O zumbido é definido como um distúrbio auditivo;1 no entanto, em casos crônicos, o envolvimento do sistema nervoso central é inevitável.8,9 Isso inclui o córtex auditivo como o sistema principal, em conjunto com os sistemas que envolvem a atenção,10,11 a memória12-14 e o sistema límbico.15,16 As áreas cerebrais que envolvem esses sistemas compartilham algumas características mal adaptativas que foram recentemente reconhecidas através de técnicas de neuroimagem ou análise de conectividade funcional, o que levou ao conceito de conexões do zumbido.17,18 Além disso, quanto mais longo o período de existência do zumbido, mais complicado pode ser o cenário dessas conexões anormais.19,20 Tal modelo pode interpretar a ampla gama de sintomas emocionais, funcionais e catastróficos relatados pelos pacientes e também dar uma nova visão para a abordagem de tratamento, como a neuromodulação. A tRNS pode modular a atividade cortical pela introdução de correntes elétricas de baixa intensidade no córtex.21 Existem dados encorajadores sobre os efeitos do tRNS sobre os sintomas do zumbido,5,20 transtornos de ansiedade e depressão.22 As áreas-alvo foram o córtex pré-frontal e o auditivo e, recentemente, os dois, em protocolos multissítio.23 Foi relatado que a tRNS pré-frontal pode modular a atividade das conexões da angústia, composta pelo córtex pré-frontal, o córtex cingulado anterior, a amígdala e o para-hipocampo (comunicação pessoal). Assim, considerando a cronicidade do zumbido e a plasticidade ruim, podemos supor que múltiplas sessões de neuromodulação são necessárias para produzir uma melhoria clínica efetiva. Embora os resultados das sessões individuais tenham sido razoavelmente bons, não foram suficientes para aliviar o sofrimento dos pacientes.
Técnicas de neuromodulação podem melhorar os sintomas do zumbido e diminuir sua intensidade e incômodo; no entanto, não há evidências de que possam curar o zumbido. Na medicina, quando uma abordagem terapêutica é usada para o tratamento de um distúrbio ou para atenuar seus sintomas, ela precisa ter bom custo-benefício e segurança para ser aprovada para uso clínico. Há dados consistentes sobre a relação custo-efetividade e a segurança da tRNS.24,25 No entanto, ao introduzir o protocolo multissítio para zumbido, objetivamos, neste estudo, investigar se as múltiplas sessões do protocolo podem produzir os efeitos desejáveis sem causar quaisquer outros efeitos adversos.
Método
Participantes
Participaram deste estudo 29 indivíduos (oito do sexo feminino), com média de 45,34 ± 9,57, apresentavam zumbido não pulsátil (duração > 6 meses). Os participantes não receberam tratamento para o zumbido ou qualquer intervenção terapêutica cerebral ou nas orelhas (acústico, elétrico etc.) durante os três meses anteriores ao início do experimento. Participantes com distúrbios neurológicos, como traumatismo craniano, tumores cerebrais, bem como aqueles que recebiam medicamentos para transtornos mentais ou psicológicos, foram excluídos. Quaisquer outras condições que pudessem interferir com o uso da tRNS, como epilepsia, comorbidade grave e uso de marca-passo ou desfibrilador ou gravidez, foram excluídas. Todos os participantes preencheram os itens da versão Persiana do Tinnitus Handicap Inventory (THI-P),26 que contém 25 itens com três escolhas forçadas (Sim, Não e Algumas vezes) e escores de 0-100.27 Escores entre 38 e 76, que se referem ao zumbido moderado a grave, foram aceitos como condição para o recrutamento. A fim de obter um grupo mais homogêneo, todos os pacientes receberam a versão Persiana validada da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS, do inglês Hospital Anxiety and Depression Scale)28 e aqueles com escore igual ou inferior a 21 (menor do que 11 para as subescalas de depressão e ansiedade, o que indica ausência de depressão ou transtornos de ansiedade) foram incluídos.29 Os participantes foram encaminhados à nossa clínica de otorrinolaringologia para fazer um exame completo para exclusão de todos os casos tratáveis de zumbido.
Avaliações psicoacústicas do zumbido
Inicialmente, os limiares de tons puros foram medidos em todos os participantes e, em seguida, avaliações psicoacústicas, inclusive os testes Pitch Matching of Tinnitus (PMT) e Loudness Matching of Tinnitus (LMT), foram feitas em uma câmara à prova de som. Os testes de pitch e loudness matching foram feitos contralateralmente à orelha com zumbido para casos de zumbido unilateral, ou contralateralmente à orelha com zumbido de maior incômodo nos casos de zumbido bilateral. Os participantes foram convidados a identificar qual pitch melhor correspondia ao pitch de seu zumbido (PMT) e identificar o nível do som externo equivalente à intensidade (loudness) de seu zumbido (LMT).
Estimulação transcraniana por ruído aleatório (tRNS)
A tRNS foi administrada com um dispositivo estimulador portátil de corrente contínua acionado por bateria. A intensidade das correntes foi ajustada em 2 mA sem corte (cutoff) da CC. Foram usadas duas faixas de frequências, a tRNS de baixa frequência (lf-tRNS: 0,1-100 Hz) para a estimulação do córtex auditivo e tRNS de alta frequência (hf-tRNS: 100-640 Hz) para a estimulação pré-frontal. A corrente foi transmitida com dois eletrodos de superfície revestidos com um par de esponjas embebidas em soro fisiológico com 35 cm2 de área. O tempo total da sessão de tratamento foi fixado em 20 minutos. Cada participante recebeu 10 minutos de DLPFC-tRNS seguidos de 10 minutos de AC-tRNS. A corrente alternada foi aumentada de modo escalonado para atingir a intensidade desejada com um tempo de subida e descida de 30 segundos.
Desenho do estudo
Neste ensaio clínico, os participantes foram alocados aleatoriamente em dois grupos, o de estimulação de sessão única (17 participantes) e o de sessões múltiplas (12 participantes). Os dois grupos foram pareados por idade, sexo, duração do zumbido e tipo, escores do THI e HADS (tabela 1). As sessões múltiplas ocorreram duas vezes por semana, total de oito sessões feitas durante quatro semanas. A avaliação subjetiva foi feita antes e imediatamente após o tratamento. Este estudo foi parte de um ensaio clínico randomizado registrado e todos os procedimentos estavam de acordo com o Comitê de Ética da Iran University of Medical Sciences (1395.9321667001, 22/4/2017) e com a declaração de Helsinque de 1964 e suas alterações posteriores ou padrões éticos similares. Depois de receber todas as informações sobre a metodologia de pesquisa, os pacientes deram o consentimento por escrito. Antes, todos os pacientes elegíveis foram convidados a participar voluntariamente de nossa pesquisa. Depois de concluir sua participação, os pacientes que declararam a necessidade de obter mais ajuda foram encaminhados à clínica de zumbido para se beneficiar do programa de tratamento disponível em nosso centro.
Tabela 1 Características do zumbido para os dois grupos separadamente e para toda a amostra
| Sessão única tRNS | Sessões múltiplas tRNS | p-valores | |
|---|---|---|---|
| Sexo (M/F) | 12/5 | 9/3 | 0,56 |
| Idade (média) | 48,42 ± 9,56 | 43,18 ± 9,26 | 0,15 |
| Duração do zumbido (meses) | 48,53 ± 47,04 | 66,13 ± 52,68 | 0,22 |
| Tipo (TP/RBE) | 12/5 | 10/2 | 0,28 |
| Lateralidade (uni/bi) | 10/7 | 8/4 | 0,31 |
| PMT (média) | 5,65 ± 1,27 | 5,17 ± 1,03 | 0,29 |
| LMT (média) | 6,71 ± 3,25 | 5,92 ± 2,31 | 0,45 |
| THI (média) | 52,53 ± 13,45 | 52,83 ± 13,33 | 0,92 |
| HADS depressão (média) | 7,05 ± 2,01 | 6,5 ± 1,16 | 0,39 |
| HADS ansiedade (média) | 6,49 ± 2,32 | 6,58 ± 1,37 | 0,63 |
Bi, bilateral; F, feminino; M, masculino; RBE, ruído de banda estreita; P, tom puro; uni, unilateral.
Avaliação
A escala visual analógica (EVA) foi usada para avaliar a intensidade (loudness) (EVA-L) e o incômodo (annoyance) (EVA-A) do zumbido. Cada participante foi solicitado a atribuir um grau de 0 a 10, dependia da intensidade do problema. Por exemplo, na pergunta do examinador “Quão alto é o seu zumbido?”, a resposta do paciente variava de 0 a 10; 0 = sem zumbido e 10 = alto a ponto de ser intolerável e “Quão incômodo é o seu zumbido”, 0 = Sem incômodo e 10 = extremamente incômodo. Para o grupo de múltiplas sessões, o escore do THI também foi medido após o término do tratamento.
Em relação aos efeitos colaterais, usamos um formulário do tipo questionário para identificar a presença e a gravidade de quaisquer efeitos colaterais, tais como dor de cabeça, fadiga, formigamento, prurido, ardor ou sensação de dor, nervosismo e dificuldade de concentração ou qualquer outra sensação desagradável, como sonolência ou náusea.30 O participante teve de responder a essas questões após cada sessão de tRNS; portanto, para o grupo de sessões múltiplas, consideramos os efeitos colaterais para todas as sessões. A presença dos efeitos colaterais foi codificada em um sistema binário (não = 0, sim = 1) e a gravidade foi avaliada através de uma escala numérica analógica (ENA) de 1 a 5 (1 muito leve e 5 extremamente intensa).30
Análise estatística
A análise estatística foi feita com o pacote de software SPSS versão 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para avaliar a normalidade da distribuição dos dados (p > 0,05), os quais demonstraram ter uma distribuição normal. A significância estatística foi testada com os modelos lineares globais na caixa de ferramentas do software SPSS para medidas repetidas e a comparação pareada para encontrar as diferenças pelo teste de Bonferroni. Além disso, um teste t independente foi feito para comparar a quantidade de supressão (a diferença de escore entre pré e pós-estimulação) entre a sessão única e as múltiplas sessões de tRNS para a intensidade e incômodo do zumbido. Além disso, um teste t dependente foi usado para comparar as diferenças de escores do THI antes e após a estimulação no grupo de múltiplas sessões. Além da significância estatística, a significância clínica foi investigada através da mudança mínima detectável (MMD%). A MMD, com 95% de confiança, foi calculada a partir do erro-padrão de medida (EPM) para indicar uma mudança real para pacientes individuais.31,32
A análise estatística da presença e gravidade dos efeitos colaterais entre os dois grupos foi feita com o teste de Mann-Whitney.
Resultados
Medidas de desfecho da tRNS
Foi feita uma análise de variância (Anova) com medidas repetidas para o escore da escala visual analógica (EVA-L) como uma variável intrassujeitos com dois níveis (antes e depois da estimulação) e o grupo (tRNS de sessão única e de sessões múltiplas) como uma variável intersujeitos. Os resultados revelaram que havia um efeito principal estatisticamente significante para a medida EVA-L (F [1,27] = 191,53, p < 0,001, η2 = 0,87). Além disso, foi observado um efeito de interação estatisticamente significante para as variáveis EVA-L e de grupo (F [1,27] = 6,38, p = 0,018, η2 = 0,19). A análise dos efeitos principais simples com o teste de Bonferroni mostrou uma redução significante (p < 0,001) na intensidade (loudness) do zumbido após a tRNS para ambos os grupos (veja na tabela 2 as médias dos escores de intensidade antes e depois da tRNS, bem como os valores de MMD% e a porcentagem da diferença média). Outro teste semelhante à Anova foi feito para o incômodo (annoyance) do zumbido medido pelo escore EVA-A. Houve um efeito principal estatisticamente significante para a EVA-A (F [1,27] = 125,38, p < 0,001, η2 = 0,82) e também uma interação estatisticamente significante entre a EVA-A e as variáveis do grupo (F [1,27] = 7,11, p = 0,013, η2 = 0,21). A análise dos efeitos simples principais revelou que houve uma redução significante (p < 0,001) no incômodo do zumbido após o tratamento com tRNS em ambos os grupos (tabela 2) (fig. 1).
Tabela 2 Diferenças médias da escala analógica visual e dos escores THI antes e depois do tRNS
| Nome do Fator | Antes do tratamento M ± SD | Após o tratamento M ± SD | DM% | MMD% | |
|---|---|---|---|---|---|
| Sessão única de tRNS | EVA-A | 7,32±0,3 | 5,94±0,27 | 19,09 | 11,72 |
| EVA-I | 7,12±0,45 | 5,12±0,37 | 26,93 | 16,52 | |
| Sessões múltiplas de tRNS | EVA-A | 7,13±0,36 | 5,12±0,33 | 28,24 | 10,60 |
| EVA-I | 7,33±0,54 | 4,08±0,44 | 45,04 | 17,28 | |
| THI | 52,83±13,33 | 36,17±20,04 | 36,19 | 22,33 |
DM%, porcentagem de diferenças médias; MMD%, porcentagem de mudanças mínimas detectáveis.
Figura 1 Visão geral dos resultados obtidos para a intensidade (loudness) do som e incômodo (annoyance) do zumbido após uma única sessão ou múltiplas sessões de estimulação transcraniana por ruído aleatório (tRNS). O eixo Y é a média dos escores da escala visual analógica (EVA).
Comparação de escores do THI no grupo de sessões múltiplas
Como não houve seguimento em longo prazo neste estudo, consideramos apenas as medidas das diferenças do THI no grupo de sessões múltiplas. Houve uma redução significante nos escores do THI após as quatro semanas de tRNS em comparação com o período anterior (t [11] = 6,66, p < 0,001) (tabela 2). A maioria dos participantes relatou melhoria no sono durante as quatro semanas de tratamento.
Sessão única versus sessões múltiplas
Comparando a quantidade de supressão entre a sessão única e as sessões múltiplas de tRNS, observou-se um aumento significante de supressão para sessões múltiplas (M = 2, DP = 0,6) em comparação com a sessão única (M = 1,37, DP = 0,7) para a intensidade do zumbido (t [27] = -2,38, p = 0,02). Outro efeito de supressão com aumento significante também foi obtido para o incômodo do zumbido (t [27] = -2,66, p = 0,01) no grupo de sessões múltiplas (M = 3,25, DP = 1,4) em comparação com a sessão única (M = 2, DP = 1,04) (fig. 2).
Figura 2 Quantidade de supressão para a intensidade (loudness) do som e incômodo (annoyance) do zumbido nos grupos tRNS de sessão única e múltipla. O eixo Y é a média da diferença dos escores da escala visual analógica (EVA).
Medidas dos efeitos colaterais
A tabela 3 mostra a presença de efeitos colaterais em cada grupo e a gravidade de cada efeito colateral relatado. Não houve diferenças significantes na ocorrência e gravidade dos efeitos colaterais relatados entre os grupos (p > 0,05).
Tabela 3 Efeitos adversos do tRNS após estimulação nos grupos de sessões únicas e múltiplas
| Dor de cabeça | Formigamento | Nervosismo | Dor | Fadiga | Prurido | Ardência | Sonolência | Náusea | Total | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | Intensidade média | N | Intensidade média | N | Intensidade média | N | Intensidade média | N | N | N | N | N | N | ||||
| Sessão única | 1 | 1 ± 0 | 7 | 1,2 ± 0,4 | 0 | ? | 1 | 1 ± 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 17 | |||
| Sessões múltiplas | 1 | 1 ± 0 | 6 | 1,33 ± 0,5 | 1 | 2 ± 0 | 0 | ? | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 12 | |||
N, frequência de ocorrência. Intensidade média apenas para efeitos colaterais relatados (escore de 5).
Discussão
Os resultados deste estudo revelaram uma melhoria substancial na intensidade (loudness) e incômodo (annoyance) do zumbido após tratamento com tRNS em ambos os grupos. No entanto, a quantidade de supressão foi notavelmente maior no grupo tRNS com múltiplas sessões, acompanhada por uma diminuição importante dos escores do THI. Foi relatado que a tRNS no córtex auditivo foi mais eficaz na redução da intensidade e incômodo do zumbido do que a estimulação transcraniana com corrente contínua (tDCS) e também a estimulação transcraniana com corrente alternada (tACS);5 portanto, com base na superioridade da tRNS demonstrada por este estudo, conduzimos nossa nova pesquisa com o objetivo de descobrir a eficácia do uso de múltiplas sessões de tRNS multissítio em comparação com os resultados de uma sessão única. Os resultados do nosso estudo são coerentes com os dados relatados para múltiplas sessões com outros modelos de neuromodulação.33,34 Além disso, esses resultados tiveram importância clínica, o que significa que os efeitos estatisticamente significantes relatados se referem a melhorias reais dos sintomas, apoiadas por um grande tamanho de efeito e uma diferença média razoável em comparação com a mudança mínima detectável (tabela 2). Um estudo anterior mostrou que as múltiplas sessões de tRNS auditivas resultaram em maior supressão da intensidade do zumbido, mas não do incômodo;25 o uso de múltiplas sessões do nosso protocolo multissítio produziu maior supressão tanto de intensidade quanto do incômodo, porém o percentual da diferença média (DM%) da supressão do incômodo no grupo de múltiplas sessões foi notavelmente maior do que o DM% da intensidade, conforme observado na tabela 2. O mecanismo proposto de tais achados baseia-se no papel da modulação da rede de angústia através da modulação da função alterada do córtex pré-frontal dorsolateral.35-37 Alguns cuidados devem ser tomados aqui porque não usamos a estimulação simulada (sham) como placebo neste estudo, embora ela tenha sido usada em nosso estudo anterior para sessão única de tRNS e o resultado não tenha demonstrado nenhum efeito placebo da tRNS.38
Por outro lado, o THI é o questionário mais usado clinicamente para o zumbido, no qual podemos explorar o impacto do zumbido nas funções do paciente e na vida diária.39 Melhorar os escores do THI por meio de múltiplas sessões de tRNS refere-se a uma melhoria das atividades diárias do paciente. Tais efeitos podem ser interpretados pela reorganização da plasticidade, provavelmente ocorrida e promovida, repetidamente, após cada sessão de tRNS, a qual poderia levar à modulação da atividade anormal na sobreposição das conexões da angústia e da prominência envolvidas nas mazelas do zumbido. Mais pesquisas são necessárias para provar essa hipótese. O aspecto mais importante relatado por nossos pacientes é a melhoria do sono, que é um achado digno de nota e pode ser interpretado tanto pela diminuição do zumbido sonoro, o qual perturba o paciente antes do sono, quanto pela diminuição do incômodo do zumbido, principal fator que dificulta o adormecimento;40 além disso, a modulação da função do sistema límbico é um provável fator proposto.
Os resultados do nosso estudo destacaram o aspecto de segurança das múltiplas sessões de tRNS. De fato, a natureza da corrente RN, que é um tipo de corrente alternada, na qual a direção do fluxo varia continuamente e os eletrodos cátodo/ânodo substituem um ao outro a cada meio ciclo,41 é um fator importante na minimização dos efeitos adversos observados sob o eletrodo ânodo de estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), mas não pela tRNS.42 Além disso, as sensações percebidas da tRNS são substancialmente menos intensas do que as da tDCS, resulta em um menor nível de desconforto relatado pelos participantes.43 Adicionalmente, o uso adequado dessa técnica (parâmetros de estimulação e configuração) é outro fator precioso. Portanto, em nosso experimento, os efeitos adversos relatados foram insignificantes.
Conclusão
Os resultados deste estudo mostraram uma melhoria significativa nos sintomas do zumbido com o protocolo multissítio de tRNS em uma sessão única e em múltiplas sessões. Os resultados de múltiplas sessões de tRNS foram mais notáveis e a diferença do nível de supressão entre os dois grupos foi substancial para o incômodo relacionado ao zumbido medido pela EVA-A. O fato de que as múltiplas sessões não produziram efeitos colaterais adicionais é outro resultado atraente. Portanto, recomendamos o uso de várias sessões do protocolo multissítio de tRNS para zumbido crônico com incômodo, embora devamos fazer essa recomendação com algumas restrições, devido ao pequeno tamanho da amostra de nossos subgrupos de pesquisa. No entanto, não relatamos os efeitos em longo prazo do nosso protocolo devido a algumas limitações que restringiram o desenho do estudo; assim, sugerimos um ensaio clínico controlado por placebo, em longo prazo e com um tamanho de amostra maior.