Eficácia e toxicidade da mitoxantrona e etoposídeo oral no tratamento de câncer de próstata hormônio-refratário: estudo piloto

Eficácia e toxicidade da mitoxantrona e etoposídeo oral no tratamento de câncer de próstata hormônio-refratário: estudo piloto

Autores:

Rafael Kaliks,
Camila Guerra,
Auro Del Giglio

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.8 no.3 São Paulo jul./set. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082010ao1622

INTRODUÇÃO

O câncer de próstata metastático com bloqueio androgênico é tratado por meio de castração cirúrgica ou química com análogos de hormônio liberador de hormônio luteinizante LHRH (aLHRH). Apesar de haver um controle inicial quase completo da doença, eventualmente a castração não previne a progressão da enfermidade. Nesse estágio, refere-se à doença como câncer de próstata refratário à castração. O tratamento padrão do câncer de próstata refratário à castração consiste na manipulação hormonal de segunda opção e, algumas vezes, de terceira escolha(1), com a adição de um bloqueador de receptor de androgênio e alta dose de cetoconazol, respectivamente. Entretanto, eventualmente a doença se torna refratária a hormônios e, nesta etapa, o tratamento é quimioterapia e bifosfonatos. Desde 2004, o tratamento padrão para a doença hormônio-refratária é a quimioterapia com docetaxel, de acordo com dois estudos que mostraram, pela primeira vez, um ganho na sobrevida geral(2,3). Nem todos pacientes apresentam a mesma tolerabilidade ao docetaxel. Quando há falha no tratamento com o docetaxel, não há, em ensaios randomizados, evidência de outro esquema que aumente a sobrevida. Tanto a mitoxantrona como o etoposídeo já são utilizados separadamente e produzem alguma atividade contra o câncer de próstata. Se considerarmos o perfil de toxicidade bem leve, a possibilidade de usar o etoposídeo oral e o baixo custo desta associação, podemos sugerir tal combinação para conseguir um efeito aditivo contra o câncer de próstata. Não há estudos publicados com esta associação.

OBJETIVO

Avaliar a combinação de mitoxantrona (MX) e etoposídeo oral (E) como tratamento de câncer de próstata hormônio-refratário em termos de eficácia e toxicidade.

MÉTODOS

O protocolo foi aprovado pelo Comitê Institucional de Pesquisa da Faculdade de Medicina do ABC, Santo André (SP), Brasil, e os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e informado. No período entre 2005 e 2006, 12 pacientes consecutivos com câncer de próstata metastático hormônio-refratário foram tratados com MX+E em um hospital público de cuidados terciários, em Santo André. Os requisitos para inclusão dos pacientes foram: metástases documentadas, funções hepática, renal e cardíaca adequadas, performance status ≤ 2 e expectativa de vida de pelo menos três meses. Era necessária a interrupção do tratamento por pelo menos um mês antes de iniciar MX+E, para eliminar a resposta de confusão que pode ocorrer imediatamente após esta interrupção. Os indivíduos em uso de a-LHRH continuaram com a medicação durante todo o período da pesquisa. Todos os pacientes apresentavam níveis de testosterona de castração abaixo de 30 ng/ml.

Como durante o estudo clínico a produção de etoposídeo oral foi descontinuada, a inclusão de novos pacientes precisou ser interrompida. O quadro 1 mostra as características dos pacientes.

Quadro 1 Características dos pacientes 

Características
Idade mediana (anos) 69 (55 – 75)
Metástase óssea 12 (100%)
Metástase em tecido mole 6 (50%)
Pacientes com tratamento quimioterápico prévio 1
Tratamento hormonal prévio (mediana) 3 (1 – 3)
Tempo desde diagnóstico de metástase (mediana) 33 meses (4 – 56)

n = 12.

O MX foi administrado na dose de 5 mg/m2 nos dias 1 e 8, a cada 21 dias (dose cumulativa máxima de 140 mg/m2), e etoposídeo oral em 50 mg/dia, dos dias 1 ao 14, a cada 21 dias. Apenas um paciente tinha recebido quimioterapia prévia (docetaxel) e apresentava doença progressiva. Além do esquema quimioterápico, todos os pacientes receberam ácido zoledrônico todos os meses devido à existência de metástases ósseas existentes.

A resposta foi avaliada em cada ciclo, com níveis de PSA, fosfatase alcalina e exame clínico. Exames de tomografia computadorizada e ressonância magnética foram realizados a cada três meses, e de cintilografia óssea a cada seis meses, exceto quando houve alguma suspeita bioquímica ou clínica de progressão da doença. A resposta foi classificada de acordo com os critérios do PCWG1 (Prostate-Specific Antigen Working Group) (4), ou seja, doença progressiva mensurável; metástase óssea progressiva; PSA elevado e metástases estáveis e PSA elevado sem outra evidência de doença metastática. A toxicidade foi classificada conforme os Critérios Comuns para Toxicidade (v3.1) do National Institute of Cancer (NCI) (classificação da toxicidade por sistemas de órgãos e escores de intensidade de 1 a 5)(5).

RESULTADOS

A tabela 1 apresenta a resposta e a toxicidade. O seguimento mediano foi de 11 meses (4 a 31) e o número mediano de ciclos recebidos foi 4 (2-8). Dois pacientes alcançaram resposta parcial associada a controle significativo da dor por sete e quatro meses, respectivamente, e um paciente apresentou doença estável por quatro meses. A sobrevida mediana para os pacientes foi 17 meses. Sete pacientes receberam quimioterapia subsequente (cinco em esquemas com docetaxel) e três pacientes alcançaram respostas parciais. Cinco pacientes não apresentaram toxicidade.

Tabela 1 Resposta e toxicidade 

Idade (anos) Local das metástases Número de ciclos Toxicidade (grau) Melhor resposta TPP (meses)
55 O 3 - DP 2
57 O/TM 2 Re (3) DP 2
69 O/TM 2 Re (3) DP 2
63 O/TM 8 Ca (2) RP 7
74 O/TM 4 - DP 2
75 O 4 He (4) DP 2
55 O/TM 2 He (3) DP 2
66 O/TM 7 - RP 4
75 O 2 - DP 2
67 O 3 - DP 2
71 O 2 He (3) DP 2
71 O 6 He (4) DE 4

O: osso; TM: tecido mole; Re: renal; Ca: cardíaca; He: hematológica; DP: doença progressiva; RP: resposta parcial; DE: doença estável; TPP: tempo para progressão.

A associação MX+E foi bem tolerada. Quatro pacientes desenvolveram toxicidade hematológica graus 3 ou 4 e necessitaram de redução de dose. Um paciente apresentou toxicidade cardíaca grau 2, e dois pacientes toxicidade renal grau 3, sendo que todos melhoraram e voltaram aos níveis iniciais. Nenhum paciente faleceu como consequência de toxicidade.

DISCUSSÃO

Apesar do pequeno número de pacientes neste estudo piloto, 3 em 12 indivíduos claramente apresentaram benefícios significativos com MX+E. Não há nenhum estudo publicado com essa combinação até o momento e, portanto, não é possível fazer comparações. Considerando-se o perfil de toxicidade aceitável, essa combinação é uma alternativa válida a ser acrescentada à gama de esquemas terapêuticos que têm efeito moderado na doença hormônio-refratária. Um paciente que apresentou doença progressiva em uso de docetaxel recebeu MX+E, atingindo uma resposta parcial por quatro meses. Por outro lado, dos sete pacientes que logo depois receberam quimioterapia com docetaxel, três apresentaram resposta parcial, o que sugere que não existe tolerabilidade prejudicial no tratamento considerado padrão. A sobrevida geral mediana foi de 17 meses e está de acordo com a esperada para essa população de pacientes. Embora a quimioterapia com docetaxel seja o padrão, sua tolerabilidade não é universal e, frequentemente, são necessários esquemas alternativos menos tóxicos. Destaca-se o baixo custo do esquema MX+E, cerca de um sexto do tratamento com docetaxel. O achado recente de atividade significativa de abiraterona, um inibidor de CYP17 (importante enzima na síntese de androgênios), em pacientes que falharam na castração(6) e até naqueles em que o tratamento com docetaxel não foi efetivo, levanta novamente a questão do papel persistente do receptor androgênico em sinalizar vias que levam à progressão da doença, mesmo no estágio chamado de hormônio-refratário. Desafia outra vez a nomenclatura de doença hormônio-refratária e levanta a possibilidade de a manipulação hormonal ser intercalada entre os tratamentos quimioterápicos tanto devido à eficácia como ao fato de poder garantir períodos de tratamento ativo, sem quimioterapia.

CONCLUSÕES

A associação MX+E foi tolerada e levou à resposta parcial na doença hormônio-refratária. Não pareceu interferir na tolerabilidade ao tratamento subsequente com taxana. Pode-se considerar MX+E como uma opção de tratamento para pacientes com câncer de próstata hormônio-refratário.

REFERÊNCIAS

1. Miyake H, Hara I, Eto H. Clinical outcome of maximum androgen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer. BJU Int. 2005;96(6):791-5.
2. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1513-20.
3. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12.
4. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, Dawson N, Daliani D, Eisenberger M, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(11):3461-7. Erratum in: J Clin Oncol. 2007;25(9):1154.
5. National Cancer Institute. Cancer Therapy Evaluation Program – CTEP. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0. [cited 2010 Apr 20]. Available from:
6. Attard G, Reid AH, Yap TA, Raynaud F, Dowsett M, Settatree S, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71. Epub 2008 Jul 21.
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