Estratificação do Risco de Morte Súbita na Insuficiência Cardíaca de Etiologia Não Isquêmica

Autores:

Maurício Pimentel,

Leandro Ioschpe Zimerman,

Luis Eduardo Rohde

ARTIGO ORIGINAL

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.103 no.4 São Paulo out. 2014 Epub 29-Ago-2014

https://doi.org/10.5935/abc.20140125

RESUMO

A insuficiência cardíaca é uma condição clínica de elevada prevalência, associada a morbidade e mortalidade significativas, apesar de importantes avanços em sua terapêutica. Em 30-40% dos casos, a etiologia da insuficiência cardíaca é definida como não isquêmica. O implante de cardioversor-desfibrilador (CDI) mostrou-se capaz de reduzir a morte súbita e a mortalidade total entre os pacientes com insuficiência cardíaca não isquêmica. Observa-se, porém, que número significativo de pacientes que recebem o CDI não apresenta nenhuma terapia ao longo de seu acompanhamento. Por outro lado, dentro da realidade brasileira e de vários outros países, o CDI não pode ser implantado em todos os pacientes com insuficiência cardíaca não isquêmica que teriam indicação pelas diretrizes. Não há dúvida sobre a necessidade de se identificar melhor quais pacientes têm maior risco de morte súbita e, assim, maior benefício com implante de CDI em relação àqueles de menor risco, apesar do diagnóstico de insuficiência cardíaca. Neste trabalho, os autores apresentam uma revisão sobre os principais métodos disponíveis para a estratificação do risco de morte súbita nos pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica.

Palavras-Chave: Insuficiência Cardíaca / mortalidade; Morte Súbita Cardíaca; Desfibriladores Implantáveis

ABSTRACT

Despite significant therapeutic advancements, heart failure remains a highly prevalent clinical condition associated with significant morbidity and mortality. In 30%-40% patients, the etiology of heart failure is nonischemic. The implantable cardioverter-defibrillator (ICD) is capable of preventing sudden death and decreasing total mortality in patients with nonischemic heart failure. However, a significant number of patients receiving ICD do not receive any kind of therapy during follow-up. Moreover, considering the situation in Brazil and several other countries, ICD cannot be implanted in all patients with nonischemic heart failure. Therefore, there is an urgent need to identify patients at an increased risk of sudden death because these would benefit more than patients at a lower risk, despite the presence of heart failure in both risk groups. In this study, the authors review the primary available methods for the stratification of the risk of sudden death in patients with nonischemic heart failure.

Key words: Heart Failure / mortality; Death, Sudden, Cardiac; Defibrillators, Implantable

Introdução

A prevalência e a incidência da insuficiência cardíaca (IC) indicam tratar-se de importante problema de saúde pública. Dados do município de São Paulo sugerem elevado número de internações, particularmente na população idosa, altos custos de tratamento e taxas de mortalidade que se aproximam de 15%¹. Em 30-40% dos casos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção (FE) reduzida, a etiologia da disfunção ventricular é definida como não isquêmica²^,³. Dados do Registro BREATHE (I Registro Brasileiro de Insuficiência Cardíaca) indicam que, em 70% dos pacientes que são internados com IC, a etiologia é não isquêmica (Gráfico 1)⁴. A IC é considerada de etiologia não isquêmica (ICNI) na ausência de lesões significativas na angiografia coronariana ou com resultado negativo em método de imagem para investigação de isquemia. Entre os pacientes com ICNI, a causa da disfunção ventricular pode ser desconhecida, sendo chamada miocardiopatia dilatada idiopática, ou pode ser atribuída a uma séria de motivos, como hipertensão arterial, exposição a agentes potencialmente tóxicos (quimioterápicos, álcool), doença de Chagas, miocardites, doenças infiltrativas, miocardiopatia periparto, valvulopatias, doenças genéticas e autoimunes.

Gráfico 1 Etiologia da IC – dados do Registro BREATHE. BREATHE: I Registro Brasileiro de Insuficiência Cardíaca; IC: insuficiência cardíaca.

Morte súbita cardíaca (MS) é a morte natural inesperada por causas cardíacas, que ocorre geralmente em até uma hora do início dos sintomas⁵. Mesmo que avanços na terapêutica da ICNI tenham trazido redução significativa da mortalidade nas últimas décadas, a MS permanece como problema importante, sendo responsável por aproximadamente 30% dos óbitos⁶^,⁷. A prevenção primária da MS nos pacientes com ICNI inclui tratamento farmacológico e o uso de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI)⁸. Ensaios clínicos randomizados demonstraram que o emprego de betabloqueadores e espironolactona reduziu significativamente a MS nesse grupo de pacientes. O estudo SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial), que incluiu pacientes com IC, tanto de etiologia isquêmica como não isquêmica, classe funcional II-III da NYHA (New York Heart Association), demonstrou que o CDI foi capaz de reduzir a MS e a mortalidade total nos pacientes com ICNI⁹. No seguimento desse estudo, analisando-se todos os pacientes que implantaram CDI, 33,2% receberam algum choque pelo dispositivo, 22,4% receberam choque apropriado e 10,7% receberam apenas choques inapropriados¹⁰. Considerando-se os custos e as potenciais complicações relacionadas ao implante do CDI, não há dúvida de que uma seleção mais adequada dos pacientes com maior risco de MS e que possam apresentar maior benefício com o implante do CDI ainda se faz necessária. Enquanto na IC de etiologia isquêmica, além da FE, o estudo eletrofisiológico é capaz de identificar o grupo de pacientes com maior risco de MS¹¹, na ICNI ainda se busca melhor seleção dos pacientes¹². O objetivo deste artigo é revisar as principais opções para estratificação do risco de MS em pacientes com ICNI (Tabela 1).

Tabela 1 Preditores de risco de MS na ICNI

Método	Marcador/risco	Comentário
Avaliação clínica
Classe funcional NYHA	Classe II da NYHA → 64% dos óbitos por MS	Associada a diferentes riscos de MS
Classe funcional NYHA	Classe III da NYHA → 59% dos óbitos por MS	Associada a diferentes riscos de MS
Síncope	Com síncope → 45% de MS em 1 ano	Em pacientes com IC avançada (classes III e IV da NYHA)
Síncope	Sem síncope → 12% de MS em 1 ano	Em pacientes com IC avançada (classes III e IV da NYHA)
Exames laboratoriais	BNP, ácido úrico e hemoglobina	Incluídos em escores de predição de risco
FEVE	Redução de 10% → RR de 2,28 de eventos arrítmicos	Principal fator de risco para MS
FEVE	Redução de 10% → RR de 2,28 de eventos arrítmicos	Validado em coortes e ensaios de CDI
Eletrocardiograma	Duração do QRS e potenciais tardios	QRS não foi associado a risco de MS na ICNI
Eletrocardiograma	Duração do QRS e potenciais tardios	Potenciais tardios com resultados conflitantes
Holter
TVNS	TVNS → RR de 3,2 de morte súbita TVNS + FEVE <30% → RR de 8,2 de eventos	Marcador independente em metanálise com metarregressão
Variabilidade da FC	SDNN	Estudos com resultados controversos
Microalternância onda T (MOT)	MOT alterada → RR 2,99 de morte ou arrítmia	Marcador independente em metanálise
Microalternância onda T (MOT)	MOT alterada → RR 2,99 de morte ou arrítmia	Estudos com resultados conflitantes
Teste ergoespirométrico	Presença de ventilação periódica → qui-quadrado de 44,7	Marcador independente em estudo de pacientes isquêmicos e com ICNI
Cintilografia com ¹²³I-MIBG	Resultado alterado → HR 4,79 para MS	Em estudo de pacientes isquêmicos e com ICNI
EEF	EEF positivo → HR 4,19 para terapia do CDI	Em estudo de pacientes com ICNI
Avaliação genética	Genótipo Arg389Gly do receptor β1-adrenérgico	Algumas mutações e polimorfismos associados a maior risco de MS
RNM cardíaca	Fibrose → HR 3,2-5,4 para eventos arrítmicos	Fibrose aumenta risco de MS na ICNI

CDI: cardioversor-desfibrilador; IC: insuficiência cardíaca; ICNI: insuficiência cardíaca não isquêmica; MIBG: metaiodobenzilguanidina; MS: morte súbita; NYHA: New York Heart Association; RNM: ressonância nuclear magnética; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo; EEF: Estudo eletrofisiológico; BNP: peptídeo natriurético atrial; RR: risco relativo; SDNN: desvio-padrão da média dos intervalos R-R

Avaliação clínica e laboratorial

A avaliação clínica e laboratorial de rotina já traz informações que podem ser utilizadas na estratificação de risco dos pacientes com ICNI. A classe funcional dos pacientes com IC está relacionada a diferentes riscos de MS. Entre os pacientes em classe funcional II da NYHA, a MS é responsável por 64% dos óbitos, e a progressão da IC, por 12%. Na classe funcional III, a MS determina 59% dos óbitos, e a progressão da IC, 26% (Tabela 2). Já na classe IV, a progressão da IC leva a 56% dos óbitos, e a MS, a 33%¹³. Na cardiopatia chagásica, classe funcional III-IV, cardiomegalia no RX de tórax, disfunção ventricular no ecocardiograma, complexos QRS de baixa voltagem no eletrocardiograma, taquicardia ventricular não sustentada no Holter e sexo masculino compõem o escore de risco para mortalidade total. Não foi realizada análise específica para MS¹⁴. Tanto a diretriz brasileira como as diretrizes internacionais incluem a classe funcional entre os critérios para indicação do CDI na prevenção primária de pacientes com ICNI¹²^,¹⁵.

Tabela 2 Classe funcional e tipo de morte em pacientes com IC*

Classe funcional NYHA	Morte súbita (%)	Morte por progressão da IC (%)	Morte por outras causas (%)
II	64	12	24
III	59	26	15
IV	33	56	11

IC: insuficiência cardíaca; NYHA: New York Heart Association.

^*Adaptada da referência 13.

A ocorrência de síncope é considerada importante fator de risco para a ocorrência de MS nos pacientes com ICNI. Em estudo de coorte com 491 pacientes com IC grave, sendo 51% ICNI, Middlekauff e cols. demonstraram que, entre os pacientes com síncope, a incidência de MS foi de 45%, comparada a 12% naqueles sem história de síncope¹⁶. Estudo de coorte de pacientes com ICNI, portadores de CDI, indicou que a ocorrência de terapias apropriadas nos pacientes com síncope é semelhante à daqueles com MS reanimada¹⁷. Phang e cols.¹⁸ acompanharam 108 pacientes com ICNI e síncope, e 71 pacientes com ICNI e arritmia ventricular sustentada. A incidência de arritmias ventriculares, MS e mortalidade total foi semelhante nos dois grupos. A presença de síncope é considerada nas diretrizes como indicação de CDI nos pacientes com ICNI¹²^,¹⁵. Além da classe funcional e da síncope, outras variáveis clínicas associadas a maior risco de eventos arrítmicos são a ausência de uso de betabloqueador e a pressão sistólica¹⁹^,²⁰.

Vários estudos têm avaliado o valor prognóstico de exames de rotina da prática clínica para estratificação de risco de pacientes com ICNI. Exames como hemoglobina, ácido úrico e peptídeo natriurético atrial aparecem em estudos isolados como preditores de mortalidade e eventos arrítmicos²⁰^,²¹. Porém, como os resultados ainda não são consistentes, não há como considerar isoladamente esses exames na avaliação de risco. Empregando modelo de predição de risco derivado do escore de Seattle, baseado em variáveis clínicas e laboratoriais rotineiras, Levy e cols.²² dividiram os pacientes do estudo SCD-HeFT em cinco grupos de risco. Enquanto, no grupo I, o CDI reduziu significativamente o risco relativo de MS em 88%, no grupo V a redução foi de 24%, não significativa. Em relação à mortalidade total, as reduções absolutas do risco com CDI foram de 6,6%, 8,8%, 10,6%, 14% e -4,9%, respectivamente, nos quintis de risco I a V. Não foi apresentada análise incluindo exclusivamente os pacientes com ICNI.

Fração de ejeção do ventrículo esquerdo

A FE do ventrículo esquerdo pode ser mensurada por uma série de métodos largamente disponíveis, sendo o principal deles o ecocardiograma. A redução da FE é considerada o principal fator de risco para MS e mortalidade total em pacientes com IC⁶^,²³. Poucos trabalhos, porém, avaliaram a FE como fator de risco para MS especificamente nos pacientes com ICNI. O estudo MACAS (Marburg Cardiomyopathy Study), coorte prospectiva com 343 pacientes com ICNI, demonstrou que, em pacientes com ritmo sinusal, para cada 10% de redução da FE houve risco relativo de 2,28 para eventos arrítmicos maiores¹⁹. Em pacientes com fibrilação atrial, o risco relativo foi de 4,5.

FE ≤ 35% foi critério de inclusão no SCD-HeFT, ensaio clínico que fundamenta a indicação do CDI na ICNI⁹. A diretriz brasileira e as diretrizes internacionais colocam FE ≤ 35% como critério para indicação de CDI como prevenção primária em pacientes com ICNI¹²^,¹⁵. É importante ressaltar que, apesar de a FE ser considerada o principal fator de risco para MS, número significativo de eventos ocorre em pacientes com FE > 35%²³. Embora o risco relativo de MS seja significativamente maior em pacientes com FE ≤ 35%, o número absoluto de casos de MS é maior em pacientes com FE mais preservada, já que estes constituem um subgrupo muito maior. Dados do estudo de Maastricht mostram que, em pacientes que tinham FE aferida antes de episódio de MS, 52% tinham FE > 30% e 32% FE > 40%²⁴.

Eletrocardiograma

O eletrocardiograma (ECG) é um método simples, facilmente disponível, com informações que podem ser utilizadas na estratificação de risco de pacientes com ICNI. A prevalência de prolongamento do intervalo QRS nos pacientes com IC varia de 20-50% ⁶. Nos estudos de coorte específicos de pacientes com ICNI, não foi demonstrada relação entre presença de bloqueio de ramo e aumento do risco de MS¹⁹^,²⁵. No estudo DEFINITE (Defibrillators in Nonischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation), ensaio clínico de pacientes com ICNI em que o CDI reduziu a MS de causa arrítmica sem redução significativa da mortalidade total, não houve relação entre duração do QRS e mortalidade total²⁶. No SCD-HeFT houve maior benefício com implante do CDI em pacientes com QRS ≥ 120 ms, mas não foi realizada análise específica para o grupo com ICNI⁹. A presença de fragmentação do complexo QRS (padrão RSR', duração < 120 ms em duas derivações contíguas) foi associada a maior ocorrência de eventos arrítmicos em pacientes com ICNI em um trabalho²⁷. Esse achado ainda necessita de confirmação em estudos posteriores. Estudos observacionais mostram resultados controversos sobre a associação entre medida do intervalo QT e mortalidade de pacientes com IC, e não há análise específica para pacientes com ICNI²³. A dispersão do intervalo QT (diferença máxima entre os intervalos QT no ECG de superfície) foi avaliada nos pacientes com ICNI. Embora estudos iniciais tivessem mostrado associação positiva, trabalhos recentes não encontraram associação entre a dispersão do intervalo QT e o aumento de eventos arrítmicos graves²⁸.

O eletrocardiograma de alta resolução (ECGAR) é um método de amplificação e processamento dos sinais eletrocardiográficos que permite análise da presença de potenciais tardios ao final do complexo QRS e da duração do intervalo QRS. Os trabalhos que avaliaram o papel do ECGAR na estratificação de risco de pacientes com ICNI apresentam resultados conflitantes. Presença de potenciais tardios no ECGAR foi identificada em 27% dos pacientes com ICNI, estando associada a aumento da mortalidade cardiovascular e de eventos arrítmicos²⁹. Em outros trabalhos, porém, apesar da semelhante prevalência de alteração no ECGAR, esse método não se mostrou capaz de estratificar o risco de eventos arrítmicos nos pacientes com ICNI¹⁹^,³⁰.

Holter (monitoração eletrocardiográfica ambulatorial)

O Holter é um método diagnóstico facilmente disponível, e pode ser considerado na avaliação de risco de pacientes com ICNI levando em consideração a presença de taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) e a análise de medidas da atividade autonômica, como a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e a turbulência da frequência cardíaca (TFC).

A incidência de TVNS (Figura 1) em pacientes com ICNI varia de 30-79%, e sua utilização na estratificação de risco de eventos arrítmicos é considerada controversa³¹. Iacovielo e cols.³², em estudo prospectivo de 179 pacientes, demonstraram que a presença de TVNS foi associada a risco relativo de 2,96 (IC95%: 1,17-7,49; p = 0,022) para ocorrência de eventos arrítmicos graves. No estudo MACAS, a presença de TVNS isoladamente não foi associada de modo significativo a maior risco de eventos arrítmicos¹⁹. Já a combinação da presença de TVNS com FE < 30% foi associada a aumento de 8,2 vezes no risco de eventos arrítmicos (IC 95%: 3,1-22,6; p = 0,0001). Nessa mesma coorte foi realizada análise subsequente levando-se em consideração a duração e a FC da TVNS. A incidência de eventos arrítmicos foi de 2% ao ano nos pacientes sem TVNS, 5% ao ano nos pacientes com TVNS com duração de 5-9 batimentos e 10% ao ano nos pacientes com TVNS com duração ≥ 10 batimentos (Tabela 3)³³. Com relação à FC da TVNS, não houve diferença significativa entre os grupos com e sem eventos arrítmicos. Dados de metanálise indicam que a presença de TVNS foi associada a aumento de 3,2 vezes no risco de MS (IC 95%: 2,12-4,89; p < 0,05)³⁴. Em pacientes com ICNI portadores de CDI, presença de TVNS foi associada a aumento de 7,8 vezes no risco de terapias apropriadas pelo CDI (IC 95%: 1,8-33,7; p = 0,006)³⁵. Presença de TVNS ou 10 ou mais extrassístoles ventriculares por hora no Holter foi critério de inclusão no estudo DEFINITE, já descrito²⁶. A análise conjunta dos resultados dos estudos indica que a presença de TVNS pode indicar maior risco de arritmias ventriculares graves. No entanto, os resultados dos estudos ainda não permitem que se possa atribuir à presença de TVNS no Holter valor suficiente para a tomada de decisão clínica em relação ao implante ou não de CDI.

Figura 1 Exemplo de taquicardia ventricular não sustentada em Holter.

Tabela 3 Incidência de eventos arrítmicos maiores e TVNS em Holter de 24 h*

TVNS	Eventos arrítmicos maiores (%/ano)**
Ausência de TVNS	2
TVNS de 5-9 batimentos	5
TVNS ≥ 10 batimentos	10

TVNS: taquicardia ventricular não sustentada.

^*Adaptada da referência 33.

^**p < 0,05.

A VFC é uma medida da atividade autonômica que leva em consideração a variação, batimento a batimento, do intervalo R-R. A análise da VFC pode ser realizada no domínio do tempo ou da frequência, sendo que a medida mais comumente utilizada na prática clínica é o SDNN, que representa o desvio-padrão da média dos intervalos R-R. A redução da VFC foi associada a maior risco de morte por progressão da IC, mas não a maior risco de MS³⁶^,³⁷. No estudo MACAS, não houve associação entre redução da VFC e aumento do risco de eventos arrítmicos¹⁹. Por outro lado, análise do estudo DEFINITE aponta que pacientes com VFC preservada apresentam bom prognóstico e poderiam não se beneficiar do implante de CDI³⁸.

A TFC é uma medida da atividade autonômica que leva em consideração variações no intervalo R-R que ocorrem após a presença de extrassístole ventricular. No seguimento de pacientes do estudo MACAS, não houve associação significativa entre TFC e eventos arrítmicos, assim como no estudo de Klingenheben, que avaliou uma série de marcadores de atividade autonômica¹⁹^,³⁹.

Microalternância de onda T

A microalternância de onda T (MOT) pode ser definida como alterações batimento a batimento na morfologia, amplitude e/ou polaridade da onda T. Como essas alterações ocorrem em microvolts, existem programas de processamento específicos para detecção de MOT. O estudo ALPHA (T-Wave Alternans in Patients with Heart Failure) acompanhou prospectivamente 476 pacientes com ICNI classe funcional II-III⁴⁰. Destes, 44,8% apresentaram MOT positiva, 34,6% negativa e 20,6% indeterminada. O desfecho primário (morte cardíaca + arritmias graves) ocorreu em 6,5% dos pacientes com MOT alterada (positiva ou indeterminada) e em 1,6% daqueles com MOT normal. Na análise multivariada, o risco relativo foi de 3,2 (IC95%: 1,12-9,2; p = 0,013). O valor preditivo negativo para esse desfecho em 18 meses foi de 97,3% (IC95%: 93,3-99,3), porém o valor preditivo positivo foi de 9% (IC95%: 5,9-13).

No estudo MACAS, por outro lado, a MOT não foi capaz de estratificar os pacientes com maior risco de eventos arrítmicos¹⁹. A taxa de eventos foi de 13% nos pacientes com MOT positiva, 10% com MOT negativa e 24% com MOT indeterminada, sem diferença estatisticamente significativa. Em metanálise que considerou o desfecho combinado evento arrítmico grave ou morte por qualquer causa, o risco relativo para MOT alterada (anormal ou indeterminada) foi de 2,99 (IC95%: 1,88-4,75), com valor preditivo negativo de 96,2%⁴¹. No estudo de MOT dentro do ensaio clínico SCD-HeFT, não houve diferença significativa de eventos arrítmicos graves entre pacientes com MOT normal, alterada ou indeterminada⁴². Assim, estudos com resultados conflitantes e a ausência de ensaio clínico que tenha considerado a MOT como critério de inclusão fazem com que a MOT não seja considerada nas diretrizes como critério para seleção de pacientes candidatos a implante de CDI.

Teste ergoespirométrico

O teste ergoespirométrico (teste cardiopulmonar) é recomendado para avaliação e seguimento de pacientes com IC⁸. Dados de metanálise indicam que variáveis derivadas do teste ergoespirométrico, como consumo de oxigênio (VO₂), inclinação do equivalente ventilatório de CO₂ (VE/VCO₂ slope) e presença de ventilação periódica, indicam de modo independente aumento do risco de eventos combinados, incluindo mortalidade total, mortalidade cardíaca, transplante cardíaco, hospitalização e necessidade de dispositivo de assistência ventricular⁴³. Dados nacionais de pacientes em uso de betabloqueador mostraram que VO₂ de pico ≤ 10 ml/kg^-1/min^-1 indica alto risco de eventos cardiovasculares, VO₂ entre 10-16 ml/kg^-1/min^-1 indica risco moderado, e VO₂ >16 ml/kg^-1/min^-1 indica menor risco. Inclinação VE/VCO₂ > 34 também foi associada a maior risco⁴⁴. Pacientes com ICNI correspondiam a 68% da amostra. Não foi realizada análise estratificada quanto à etiologia da IC.

Guazzi e cols.⁴⁵ avaliaram o desempenho das variáveis do teste ergoespirométrico com relação ao risco de MS. Os pacientes que evoluíram sem eventos apresentavam VO₂ de pico de 16,8 ± 4,5 ml/kg^-1/min^-1, inclinação VE/VCO₂ de 32,8 ± 6,4 e prevalência de ventilação periódica de 20,3%. Os pacientes que evoluíram com MS apresentavam VO₂ de pico de 13,58 ± 3,2 ml/kg^-1/min^-1, inclinação VE/VCO₂ de 41,5 ± 11,4 e prevalência de ventilação periódica de 100%. Em análise multivariada, a única variável associada a maior risco de MSC foi a presença de ventilação periódica. Nesse trabalho, pacientes com ICNI constituíram 37% da amostra (n = 156), não tendo sido realizada análise estratificada quanto à etiologia da IC. Esses achados necessitam de confirmação em estudos prospectivos envolvendo maior número de pacientes, preferencialmente possibilitando análise com relação à etiologia da IC.

Cintilografia miocárdica com 123I-MIBG

A cintilografia miocárdica com iodo-123-metaiodobenzilguanidina (¹²³I-MIBG) pode avaliar a função do sistema nervoso simpático em pacientes com IC. Dados recentes indicam que baixa relação ¹²³I-MIBG coração/mediastino tardia e taxa de washout aumentada foram associadas a maior incidência de eventos cardiovasculares⁴⁶. Em estudo de coorte com 106 pacientes, sendo 44% com ICNI, pacientes com cintilografia com ¹²³I-MIBG anormal tiveram risco de MS significativamente maior (hazard ratio 4,79, IC95% 1,55-14,76; p = 0,006)⁴⁷. Em outro trabalho, que acompanhou 116 pacientes portadores de CDI, aqueles com alterações na cintilografia com ¹²³I-MIBG apresentaram maior taxa de terapias do CDI (52% versus 5%, p < 0,01)⁴⁸. Em ambos os trabalhos, não foi realizada análise específica para pacientes com ICNI. Considerando-se os achados promissores desses e de outros trabalhos, estima-se que venham a ser realizados estudos prospectivos com maior número de pacientes, com possibilidade de análise estratificada quanto à etiologia da IC, que possibilitem a inclusão da cintilografia com ¹²³I-MIBG nas diretrizes para estratificação de risco dos pacientes com ICNI.

Estudo eletrofisiológico

No grupo de pacientes com IC de etiologia isquêmica, o estudo eletrofisiológico (EEF) com estimulação ventricular programada é capaz de identificar pacientes com maior risco de eventos arrítmicos graves¹¹. Porém, entre pacientes com ICNI, os resultados dos trabalhos são controversos. Poll e cols.⁴⁹ realizaram EEF em 20 pacientes com ICNI, com indução de taquiarritmia ventricular em 30% dos casos. Destes, 50% apresentaram taquiarritmia ventricular durante o seguimento. Entre aqueles com EEF negativo, 36% apresentaram arritmia. Na década de 1990, Brembilla-Perrot e cols.⁵⁰ realizaram EEF em 92 pacientes, com indução de taquiarritmia ventricular em 8%. A incidência de arritmia ventricular nesse grupo foi de 50%, enquanto no grupo com EEF negativo foi de 4%. Grimm e cols.⁵¹, em estudo com 34 pacientes, induziram taquiarritmia ventricular em 38% dos casos. A incidência de arritmia ventricular nesse grupo foi de 30% comparada a 24% no grupo com EEF negativo. Esses estudos envolveram número pequeno de pacientes, apresentaram metodologia heterogênea e foram realizados antes do largo emprego dos betabloqueadores no tratamento da IC.

Estudos recentes têm novamente avaliado o desempenho do EEF nesse cenário. Em subanálise do estudo DEFINITE, o EEF foi positivo em 14% dos pacientes e, destes, 34% apresentaram arritmia ventricular⁵². Entre aqueles com EEF negativo, a incidência de arritmia ventricular foi de 12%. O valor preditivo positivo do EEF foi de 34%, e o valor preditivo negativo foi de 88% para a ocorrência de terapias do CDI. Gatzoulis e cols.⁵³ acompanharam prospectivamente 158 pacientes com ICNI submetidos à realização de EEF tendo em vista a prevenção primária de MS. O EEF foi considerado positivo (indução de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular) em 44 pacientes (28%) e negativo em 114 (72%). Implante de CDI foi realizado em 41 pacientes do grupo EEF positivo e em 28 do grupo EEF negativo. A mortalidade total ao longo de 46,9 meses de acompanhamento não foi estatisticamente diferente entre os pacientes com EEF positivo ou negativo. Entre os pacientes que receberam CDI, a taxa de ocorrência de terapias pelo CDI (choque ou estimulação antitaquicardia) foi de 73,2% no grupo com EEF positivo e de 17,9% no grupo com EEF negativo (p = 0,001). EEF positivo foi o único fator prognóstico para ocorrência de terapia pelo CDI (hazard ratio 4,19, IC95% 1,467-11,994; p = 0,007). Considerando-se o conjunto dos resultados dos estudos, as diretrizes não recomendam a realização de EEF como rotina para estratificação de risco dos pacientes com ICNI¹²^,¹⁵. Estudos futuros com maior número de pacientes sob terapia farmacológica ótima e com protocolos de estimulação ventricular uniformes poderão definir melhor o papel do EEF nesse grupo de pacientes.

Avaliação genética

Há vários estudos avaliando a associação entre mutações genéticas com a fisiopatologia e o prognóstico de pacientes com ICNI, particularmente naqueles com doença familiar⁵⁴. Entre as condições mais bem investigadas estão as mutações do gene da lamina A/C (LMNA). Pasotti e cols.⁵⁵ demonstraram que pacientes com ICNI portadores de mutações LMNA apresentam alta incidência de eventos arrítmicos graves (40-67%), tendo como fatores de risco classe funcional da NYHA, tipo de mutação e prática de atividade física competitiva. Em estudo de van Rijsingen e cols.⁵⁶, a incidência de eventos arrítmicos graves foi de 18%, tendo como fatores de risco TVNS, FE, sexo masculino e o tipo de mutação. Mutações no gene dos canais de sódio SCN5A foram igualmente associadas a maior risco de eventos arrítmicos⁵⁷. Mutações no gene RBM20, responsável por regulação de processo de splicing em tecido cardíaco, foram identificadas em 2,8% dos pacientes de uma coorte com ICNI e CDI, não estando associadas a maior risco de arritmias ventriculares⁵⁸. Considerando-se a prevalência e a importante implicação prognóstica, a pesquisa de mutações LMNA pode ser considerada em todos os pacientes com ICNI idiopática, especialmente quando houver comprometimento significativo do sistema de condução⁵⁹. No Brasil, não há disponibilidade dessa avaliação genética para uso clínico rotineiro.

A análise da presença de polimorfismos genéticos também vem sendo avaliada como ferramenta para estratificação de risco de pacientes com ICNI. Em estudo de coorte, a presença do alelo Gly389 no polimorfismo do receptor β1-adrenérgico Arg389Gly foi associada a menor ocorrência de arritmias ventriculares⁶⁰. Estudo de coorte nacional, incluindo pacientes com CDI, também identificou efeito protetor da presença do alelo Gly389⁶¹. Não foi realizada análise estratificada para pacientes com ICNI, que correspondiam a 41% do grupo. O genótipo AT1R-1166CC do polimorfismo associado ao sistema renina-angiotensina-aldosterona foi associado a risco duas vezes maior de terapias do CDI em pacientes com IC⁶². Nesse mesmo trabalho, níveis circulantes de micro-RNA miR-155 também foram associados a maior risco de terapias do CDI. Pacientes com ICNI corresponderam a 23% dos pacientes que receberam terapia do CDI. A análise de polimorfismos genéticos é uma área promissora. Estudos futuros poderão levar à identificação de pacientes com padrão genético de maior risco e que possam apresentar maior benefício com o implante de CDI.

Ressonância nuclear magnética cardíaca

A presença de fibrose miocárdica constitui importante substrato arritmogênico nos pacientes com ICNI⁶^,⁶³. A detecção da presença de fibrose miocárdica através de marcadores séricos do metabolismo do colágeno ou métodos de imagem poderia identificar pacientes de maior risco. Kanoupakis e cols.⁶⁴ demonstraram que pacientes com ICNI e alteração em marcadores séricos do metabolismo do colágeno apresentaram maior taxa de terapias apropriadas do CDI. A ressonância nuclear magnética cardíaca (RNM), pela técnica do realce tardio, é o principal método de imagem utilizado para detectar a presença e quantificar a extensão da fibrose miocárdica. Aproximadamente 30% dos pacientes com ICNI apresentam fibrose miocárdica na RNM⁶⁵ (Figura 2).

Figura 2 RNM cardíaca de paciente com ICNI, FE 35%, mostrando área de fibrose mesocárdica no septo interventricular.

Vários estudos avaliaram a relação entre a presença de fibrose na RNM e a ocorrência de eventos arrítmicos graves em pacientes com ICNI. Em estudo pioneiro, Nazarian e cols.⁶⁶ avaliaram 26 pacientes com ICNI submetidos à realização de EEF e RNM. A presença de fibrose envolvendo 26-75% da espessura parietal foi associada a aumento de nove vezes no risco de indução de arritmia ventricular no EEF. Em estudo de coorte com 101 pacientes, Assomull e cols.⁶⁷ evidenciaram que a presença de fibrose foi preditor independente para a ocorrência do desfecho combinado MS ou taquicardia ventricular (hazard ratio 5,2 IC95% 1,1-32,2; p = 0,04). No estudo de Lehrke e cols.⁶⁸, que acompanhou 184 pacientes, a presença de fibrose foi considerada preditor independente para o desfecho combinado morte cardíaca, terapia apropriada do CDI e hospitalização (hazard ratio 3,4 IC95% 1,26-9; p = 0,015). Nessa coorte, extensão da fibrose >4,4% da massa do VE foi associada a pior prognóstico, e o valor prognóstico da presença de fibrose foi restrito aos pacientes com FE < 30%. Esses achados não foram confirmados no trabalho de Hombach e cols.⁶⁹, que não evidenciaram associação entre a presença de fibrose e o desfecho combinado morte cardíaca ou MS, no acompanhamento de 151 pacientes. As variáveis derivadas da RNM associadas ao desfecho foram índice cardíaco e índice do volume diastólico final do ventrículo direito, além da presença de QRS >110 ms e diabetes.

Gulati e cols.⁷⁰ publicaram recentemente os resultados da maior coorte de pacientes com ICNI submetidos a RNM. Foram acompanhados 472 pacientes com mediana de seguimento de 5,3 anos. O desfecho primário mortalidade total ocorreu em 26,8% dos pacientes com fibrose miocárdica e em 10,6% dos pacientes sem fibrose. Após análise multivariada com ajuste para FE e outros fatores prognósticos, a presença de fibrose apresentou hazard ratio de 2,43 (IC95% 1,50-3,92; p < 0,001), e a extensão da fibrose, hazard ratio de 1,11 (IC95% 1,06-1,16; p < 0,001). O desfecho combinado MS e MS abortada ocorreu em 29,6% dos pacientes com fibrose miocárdica e em 7,0% dos pacientes sem fibrose. Para esse desfecho, a presença de fibrose apresentou hazard ratio de 4,61 (IC95% 2,75-7,74; p < 0,001), e a extensão da fibrose hazard ratio foi de 1,10 (IC95% 1,05-1,16; p < 0,001). Esses resultados, assim como os dos estudos anteriores, indicam que a RNM pode ser um método útil na estratificação de risco de pacientes com ICNI. A utilidade da RNM necessita de confirmação em estudos prospectivos multicêntricos, delineados especificamente para essa questão.

Conclusão

A estratificação do risco de MS entre os pacientes com ICNI permanece como importante desafio clínico. Tendo em vista a tomada de decisão sobre implante ou não de CDI, os aspectos mais bem estabelecidos no momento e que devem ser considerados são fração de ejeção, classe funcional e presença de síncope (Figura 3). Vários testes não invasivos e o estudo eletrofisiológico invasivo apresentam resultados ainda controversos. A RNM cardíaca vem apresentando resultados promissores e poderá vir a ser considerada na estratificação de risco da ICNI. Estudos prospectivos multicêntricos, avaliando a associação de diferentes métodos não invasivos e invasivos, poderão gerar escores de risco capazes de identificar mais adequadamente os pacientes de maior risco MS e, assim, com maior possibilidade de benefício com implante de CDI.

Figura 3 Estratificação de risco de morte súbita na insuficiência cardíaca não isquêmica. EEF: estudo eletrofisiológico; FE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; MOT: microalternância de onda T; RNM: ressonância nuclear magnética; VFC: variabilidade da frequência cardíaca.

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