Estudo comparativo da expressão das proteínas osteopontina e MMP-2 no granuloma central e periférico de células gigantes de mandíbula

Estudo comparativo da expressão das proteínas osteopontina e MMP-2 no granuloma central e periférico de células gigantes de mandíbula

Autores:

Nooshin Mohtasham,
Nasrollah Saghravanian,
Bahareh Fatemi,
Mehdi Vahedi,
Monavar Afzal-Aghaee,
Hamideh Kadeh

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.85 no.2 São Paulo mar./abr. 2019 Epub 29-Abr-2019

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2017.11.006

Introdução

O granuloma periférico de células gigantes (GPCG) é uma lesão relativamente comum, observada como uma massa nodular vermelha ou roxa na gengiva ou no rebordo alveolar edêntulo.1-3 Essa lesão é originária do ligamento periodontal e tem crescimento lento.4-6 O GPCG pode ocorrer em qualquer idade, especialmente nas sexta e quinta décadas de vida, com baixa tendência no sexo feminino.1

O granuloma central de células gigantes (GCCG) é menos comum do que o GPCG e ocorre centralmente no osso do mandíbula.7 Radiograficamente, essa lesão é observada como radioluscência unilocular ou multilocular com limites nítidos.1,7 Ela tem características clínicas diferentes e pode ser uma lesão assintomática de crescimento lento ou uma lesão dolorosa com crescimento rápido e alta recorrência.8,9

Tanto o GPCG quanto o GCCG apresentam características histopatológicas semelhantes e são caracterizados pela presença de células gigantes multinucleadas (CGMs) com um fundo de células mesenquimais mononucleares. No entanto, apesar dessas semelhanças, as duas lesões são diferentes em termos de comportamento biológico.7-10 O GCCG é uma lesão mais agressiva, com tendência ao crescimento rápido, alta recorrência, reabsorção radicular e perfuração óssea; enquanto o GPCG é uma lesão com baixa recorrência e, em alguns casos, pode causar reabsorção da superfície óssea.7,9 Apesar dos vários estudos a esse respeito, a razão para diferentes comportamentos clínicos dessas lesões é desconhecida.1

Por outro lado, embora as células gigantes multinucleares sejam a característica dessas lesões, a histogênese das células gigantes ainda não foi especificada.5,7,11 Alguns pesquisadores acreditam que as células gigantes apresentam características imuno-histoquímicas de osteoclastos,5,7 enquanto outros sugeriram a origem de células fagocíticas e endoteliais para essas células.8,12 Também existem indicações de que as células estromais mononucleares desempenham um papel importante na evolução das células gigantes.13,14

A osteopontina é uma proteína não colagenosa e uma sialoproteína altamente fosforilada com alta capacidade para se ligar ao cálcio e é produzida pela diferenciação de osteoblastos e osteoblastos, osteócitos e osteoclastos diferenciados.15 A osteopontina desempenha um papel importante na remodelação óssea fisiológica, especialmente na reabsorção óssea através da modulação.16 Ela também pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento de inflamação crônica, formação de granulomas, migração de histiócitos e fagocitose.17 As metaloproteinases da matriz (MMP) constituem uma família de endopeptidases dependentes de zinco que são capazes de degradar a matriz orgânica em PH fisiológico. Estudos anteriores sugeriram que as MMP estão envolvidas no processo de reabsorção óssea e a MMP2 e a MMP9 (gelatinases A e B) podem ser produzidas por osteoblastos ou osteoclastos.18 Foi relatado que a MMP-9 desempenha um papel importante nos processos de angiogênese, reabsorção óssea e regulação da proteólise da matriz óssea não mineralizada.19

Nas lesões de células gigantes, não apenas as células gigantes, mas também as células estromais estão envolvidas na produção de enzimas destruidoras de tecidos, como as MMPs. No entanto, poucos estudos foram feitos sobre o papel das MMPs na patogênese das lesões de células gigantes.19,20

Que seja de nosso conhecimento, ainda não há estudo semelhante sobre a comparação da expressão de MMP-2 e osteopontina nas lesões de granuloma de células gigantes periféricas e centrais de mandíbula. Considerando as semelhanças microscópicas entre GPCG e GCCG e as diferenças em seu comportamento biológico, avaliamos a expressão das proteínas MMP-2 e osteopontina nessas duas lesões através de imuno-histoquímica neste estudo, para possivelmente confirmar o fenótipo osteoclástico das CGMs e a relação dessa divergência imuno-histoquímica com os diferentes comportamentos de GPCG e GCCG.

Método

Neste estudo retrospectivo feito após a aprovação do Comitê de Ética local (910127), 74 casos, que incluíram 37 de GPCG e 37 de GCCG, foram avaliados por imuno-histoquímica para a expressão das proteínas osteopontina e MMP-2.

Foi usado um método padrão de imuno-histoquímica com estreptavidina-biotina. Para a coloração imuno-histoquímica, seções de 4 µm foram cortadas de blocos de parafina; as seções foram desparafinadas em xilol e reidratadas com etanol graduado. O tecido foi incubado em 30% de peróxido de hidrogênio-metanol durante 30 minutos para bloquear a atividade da peroxidase endógena e as lâminas foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Para a recuperação do antígeno, as lâminas foram imersas em solução de citrato e foram submetidas à ação de micro-ondas durante 15 min. Então, as secções foram incubadas com bloqueio proteico para eliminar a coloração do fundo. Em seguida, as lâminas foram incubadas com anticorpos primários de MMP-2 (Código: NCL-MMP2-507, Clone: 17B11, Novocastra, Inglaterra, Diluição 1:50) e osteopontina (Código: NCL-O-PONTIN, Clone: OP3N, Novocastra, Inglaterra, Diluição 1:80) de acordo com as instruções do fabricante. As seções foram lavadas três vezes com PBS a temperatura ambiente. Os complexos imunes foram tratados com anticorpo secundário e detectados pela estreptavidina peroxidase (sistema de detecção de polímero Novolink: código RE7230-K). A imunorreatividade foi visualizada com diaminobenzidina e foi corada com hematoxilina de Mayer e após a secagem as secções foram montadas. Seções de colite ulcerativa e vesícula biliar foram usadas como controle positivo para MMP-2 e osteopontina, respectivamente, e como controle negativo o anticorpo primário foi omitido.

Para avaliação da MMP-2 e positividade à osteopontina, o número de células positivas foi contado em cinco campos microscópicos em hot spot (as áreas mais habitadas por células) com uma ampliação de 100 x com microscópio ótico (Leica Galen III, EUA). A porcentagem de coloração celular foi avaliada de acordo com outros estudos:21,22 negativo (sem coloração), 0-5% de células coradas (-), 5%-25% de células coradas (+), 25%-50% de células coradas (++), 50%-75% de células coradas (+++), 75%-100% de células coradas (++++). A intensidade da coloração foi avaliada como: negativa (sem coloração), leve (coloração marrom-claro das células), grave (coloração castanho-escuro das células) e moderada (entre coloração leve e grave das células).

Análise estatística

A análise de dados foi feita com o programa SPSS versão 21 (SPSS Inc., Chicago, IL) e com o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a distribuição normal de dados quantitativos, teste t para amostras independentes para comparar variáveis quantitativas com distribuição normal (idade entre o grupo GPCG e o grupo GCCG), teste qui-quadrado para variáveis qualitativas (sexo entre o grupo GPCG e grupo GCCG) e teste de Mann-Whitney para outras variáveis qualitativas (porcentagem de coloração celular e intensidade de coloração em GPCG e GCCG). O valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.

Resultados

Neste estudo, 37 casos de GPCG e 37 de GCCG foram examinados. Os dados demográficos dos pacientes são apresentados separadamente na tabela 1. A média da idade dos casos de GPCG foi de 35,08 ± 20,63, e no grupo GCCG foi de 26,9 ± 15,14, mas essa diferença não foi estatisticamente significante (p = 0,06; teste t para amostras independentes). Além disso, cerca de 60% dos casos nos grupos GPCG e GCCG ocorreram em mulheres, mas a diferença entre os dois grupos não foi estatisticamente significante (p = 0,47; teste de qui-quadrado).

Tabela 1 Resumo dos dados demográficos dos portadores de GPCG e GCCG 

Lesões Idade Sexo
Média ± DP Variação p-valor Masculino Feminino p-valor
GPCG 35,08 ± 20,63 10-71 0,06 15 (40) 22 (60) 0,47
GCCG 26,9 ± 15,14 6-76 13 (38,24) 21 (61,76)

GCCG, Granuloma central de células gigantes; GPCG, Granuloma periférico de células gigantes.

Uma alta porcentagem de células gigantes e células mononucleares em ambas as lesões foram positivas para MMP-2 (tabela 2) (fig. 1A). A coloração para MMP-2 não foi significantemente diferente entre as células mononucleares e gigantes em GCCG (p = 0,16), mas a coloração para MMP-2 foi significantemente diferente entre as células mononucleares e gigantes no grupo GPCG (p ˂ 0,000).

Tabela 2 Imunorreatividade da MMP-2 em GPCG e GCCG 

GPCG GCCG
CGM n (%) CM n (%) CGM n (%) CM n (%)
Negativa 5 (13,5) 0 3 (8,1) 0
+ 22 (59,5) 9 (24,3) 7 (18,9) 6 (16,2)
++ 8 (21,6) 22 (59,5) 14 (37,8) 13 (35,6)
+++ 1 (2,7) 5 (13,5) 12 (32,4) 17 (45,9)
++++ 1 (2,7) 1 (2,7) 1 (2,7) 1 (2,7)
p-valor 0,000 0,16

CGM, célula gigante multinucleada; CM, célula mononuclear; GCCG, granuloma central de células gigantes; GPCG, granuloma periférico de células gigantes.

Figura 1 Coloração imuno-histoquímica de (a) MMP-2 em células gigantes de GCCG com coloração de intensidade leve (× 400). (b,c) Osteopontina em células gigantes e células mononucleares de GPCG com intensidade de coloração grave (× 400). (d) Osteopontina em células gigantes e células mononucleares de GPCG com coloração de intensidade moderada (× 400). 

De acordo com o teste de Mann-Whitney, a mediana da coloração para MMP-2 na célula gigante foi estatisticamente significante entre as duas lesões (p ˂ 0,000). Essa diferença também foi estatisticamente significante em células mononucleares entre GCCG e GPCG (p = 0,015).

Todas as células gigantes e mononucleares foram positivas para osteopontina em GPCG e GCCG (tabela 3) (fig. 1B-D). A percentagem de coloração celular para osteopontina foi maior em células gigantes do que nas células mononucleares em ambas as lesões, mas essa diferença não foi estatisticamente diferente entre os grupos (GPCG - p = 0,56; GCCG - p = 0,18).

Tabela 3 Imunorreatividade da osteopontina em lesões de GPCG e GCCG 

GPCG GCCG
CGM n (%) CM n (%) CGM n (%) CM n (%)
Negativa 0 0 0 0
+ 5 (13,5) 5 (13,5) 0 1 (2,7)
++ 12 (32,4) 16 (43,2) 1 (2,7) 5 (13,5)
+++ 11 (29,7) 8 (21,6) 13 (35,1) 12 (32,4)
++++ 9 (24,3) 8 (21,6) 23 (62,2) 19 (51,4)
p-valor 0,56 0,18

CGM, célula gigante multinucleada; CM, célula mononuclear; GCCG, Granuloma central de células gigantes; GPCG, Granuloma periférico de células gigantes.

De acordo com o teste de Mann-Whitney, a mediana da coloração de osteopontina em células gigantes foi estatisticamente diferente entre as duas lesões (p ˂ 0,000). Também em células mononucleares a diferença foi estatisticamente diferente entre GPGC e GCCG (p ˂ 0,000).

A tabela 4 mostra a intensidade de coloração de células gigantes e células mononucleares para osteopontina nas lesões. De acordo com essa tabela, a diferença de intensidade de coloração da osteopontina entre as células gigantes mononucleares e multinucleares em GCCG (p = 0,65) e entre as células mononucleares e células gigantes no GPCG (p = 0,82) não foi estatisticamente significante.

Tabela 4 Intensidade da coloração da osteopontina em lesões de GPCG e GCCG 

OPN GPCG GCCG
CGM n (%) CM n (%) CGM n (%) CM n (%)
Negativa 0 0 0 0
Leve 5 (13,5) 4 (10,8) 1 (2,7) 3 (8,1)
Moderada 25 (67,6) 26 (70,3) 18 (48,6) 17 (45,9)
Grave 7 (18,9) 7 (18,9) 18 (48,6) 17 (45,9)
p-valor 0,82 0,65

CGM, célula gigante multinucleada; CM, célula mononuclear; GCCG, Granuloma central de células gigantes; GPCG, Granuloma periférico de células gigantes.

Entretanto, de acordo com o teste de Mann-Whitney, a mediana da intensidade de coloração da osteopontina nas células gigantes entre as duas lesões foi estatisticamente significante (p = 0,003); além disso, a diferença foi estatisticamente significante nas células mononucleares entre as duas lesões (p = 0,035).

A tabela 5 mostra a intensidade de coloração de células gigantes e células mononucleares para MMP-2 nas lesões. A intensidade de coloração para MMP-2 entre células gigantes multinucleares e mononucleares em GCCG (p = 0,39) e entre células gigantes multinucleares e mononucleares em GPCG (p = 0,34) não foi significante.

Tabela 5 Intensidade da coloração de MMP-2 em lesões de GPCG e GCCG 

MMP-2 GPCG GCCG
CGM n (%) CM n (%) CGM n (%) CM n (%)
Negativa 3 (8,1) 0 3 (8,1) 0
Leve 23 (62,2) 24 (64,9) 11 (29,7) 12 (32,4)
Moderada 11 (29,7) 13 (35,1) 23 (62,2) 24 (64,9)
Grave 0 0 0 1 (2,7)
p-valor 0,93 0,39

CGM, célula gigante multinucleada; CM, célula mononuclear; GCCG, Granuloma central de células gigantes; GPCG, Granuloma periférico de células gigantes.

A mediana da intensidade de coloração para MMP-2 em células gigantes multinucleares não foi estatisticamente significante entre as duas lesões (p = 0,14). Mas a diferença não foi estatisticamente significante nas células mononucleares entre as duas lesões (p = 0,05; teste de Mann-Whitney).

Também o coeficiente de correlação de postos de Spearman mostrou uma correlação significante entre osteopontina e MMP-2 em GPCG (p = 0,004, r = 0,332) e GCCG (p = 0,019, r = 0,273).

Discussão

Os granulomas de células gigantes periféricas e centrais incluem lesões não neoplásicas com etiologia e patogênese pouco conhecidas. Vários estudos histológicos, imuno-histoquímicos, enzimáticos e ultraestruturais foram conduzidos para determinar o papel e a origem das células gigantes nessas lesões, mas a sua natureza ainda é desconhecida.7 Assim, decidimos comparar as duas proteínas envolvidas na reabsorção do tecido ósseo e conjuntivo (osteopontina e MMP-2) em células gigantes e células mononucleares dessas lesões. Neste estudo, todas as células gigantes e células mononucleares de GCCG e GPCG foram positivas para osteopontina. Também para a MMP-2, a maioria das células multinucleadas gigantes e células mononucleares em ambas as lesões foi positiva para esse marcador e isso foi significantemente maior em GCCG em comparação com GPCG em ambas as células multinucleares e mononucleares.

Em 2011, Matos et al.19 examinaram a expressão de MMP-9 em granuloma central e periférico de células gigantes em mandíbula. Os resultados revelaram maior expressão de MMP-9 no GCCG e sugeriram que a MMP-9 possa desempenhar um papel importante no processo de osteoclastogênese das lesões de GCCG. Além disso, no presente estudo, dada a maior presença de MMP-2 em lesões de GCCG, esse marcador pode estar envolvido no processo de osteoclastogênese de lesões GCCG.

Em 2010, Tobon et al.20 examinaram a relação entre a expressão de MMP-9 e MMP-1 com o comportamento clínico de lesões de células gigantes em formas invasivas e não invasivas. Os resultados mostraram que ambas as proteases estão significantemente aumentadas em lesões invasivas, o que está em conformidade com nosso estudo em termos das diferenças relativas ao comportamento biológico das lesões de granulomas periféricos de células gigantes e centrais, pois a MMP-2 foi maior nas lesões invasivas em nosso estudo.

Em um estudo feito em 2010 por Friedrich et al.,23 os fatores que indicavam a diferenciação e atividade de osteoclastos, como MMP-9, foram avaliados com a técnica microarranjo. Esses fatores foram encontrados em todas as lesões estudadas, inclusive lesões de células gigantes da mandíbula, bainhas do tendão e glândulas salivares. Os resultados deste estudo mostraram que os ingredientes celulares para todas as lesões são independentes da localização e as lesões de células gigantes em todos os locais incluem proteases osteolíticas similares e expressam citocinas metabólicas que afetam o metabolismo ósseo. Apesar das diferenças de método, a expressão de MMP-9 como fator osteolítico em lesões de células gigantes da mandíbula é consistente com nosso estudo.

No estudo de Liu et al.,24 para avaliar as características da célula gigante osteoclástica em lesões de células gigantes da mandíbula, estudos imuno-histoquímicos (IHQ) mostraram que células gigantes e várias células mononucleares nessas lesões eram amplamente positivas para MMP-9. Além disso, em seu estudo, CGMs em lesões de células gigantes da mandíbula apresentaram características osteoclásticas. Adicionalmente, em nosso estudo, a expressão de MMP-2 em células gigantes multinucleadas pode indicar o papel de células gigantes em atividades osteolíticas e proteolíticas nessas lesões.

Em um estudo feito por Carlson et al.,17 22 casos de lesões granulomatosas foram examinadas em relação aos níveis de expressão da osteopontina e os resultados mostraram uma superexpressão de mRNA de osteopontina em células gigantes multinucleares. Em nosso estudo, a porcentagem de coloração da osteopontina em células gigantes multinucleadas foi maior em comparação com células mononucleares em granulomas periféricos e centrais de células gigantes, mas a diferença não foi significantemente diferente. A diferença de resultados pode ser devida às diferentes técnicas desses dois estudos.

Em 2011, Torabinia et al.7 relataram a expressão de TRAP (indicaram a atividade osteoclástica das células) em células gigantes multinucleadas e várias células mononucleares em granulomas centrais e periféricos de células gigantes e sugeriram que células gigantes possam representam um fenótipo osteoclástico em GPCG e GCCG. Além disso, um grupo de células mononucleares estromais que apresentaram esse marcador poderia ser considerado como progenitor de células gigantes. Em nosso estudo, a osteopontina, que é um marcador osteoclástico, mostrou maior expressão em células multinucleares do que em células mononucleares.

Em um estudo de Rabinovich et al.,25 a expressão de MMP2, MMP9 em células estromais de tumor de células gigantes ósseas indica o papel dessas células na degradação da gelatina estromal e na invasão óssea. Da mesma forma, em nosso estudo, células estromais e células gigantes no granuloma central de células gigantes expressaram MMP-2, o que indica o papel das células mononucleares e células gigantes na destruição da matriz óssea.

Além disso, em um estudo sobre a análise dos marcadores osteoclásticos de RANKL e Osteoprotegerina em GPCG, Fanourakis et al.6 indicaram a natureza osteoclástica das células gigantes, mas a possível natureza osteoclástica dos monócitos estromais foi relatada de maneira ambígua. Esse estudo é semelhante ao presente estudo em relação à indicação da natureza osteoclástica das células gigantes.

Contrário ao estudo atual, que indica que os marcadores de osteopontina e MMP-2 poderiam explicar os diferentes comportamentos clínicos de GCCG e GPCG, em um estudo de Souza et al.,26 a expressão de P53, MDM-2, PCNA, Ki-67 em GCCG e GPCG não foi significantemente diferente e não explicou seu comportamento diverso. Também, em um estudo de Moradzadeh et al.5 feito em 2013 para avaliar a expressão da proteína Src no granuloma de célula gigante central e periférica concluiu-se que as CGMs mostraram semelhanças com osteoclastos nessas lesões e que esse marcador pode ser usado como um novo alvo terapêutico para inibir a atividade de osteoclastos nessas regiões. Esse estudo foi semelhante ao nosso em termos de presença de uma natureza osteoclástica em células gigantes nas lesões mencionadas. Mas eles sugerem que o marcador Src não explica o comportamento biológico diferente de GPCG e GCCG. Em nosso estudo, os marcadores de osteopontina e MMP-2 em GCCG foram mais elevados do que em GPCG e isso pode ser indicativo do fato de que as diferenças nos comportamentos biológicos dessas lesões estão associadas à expressão de marcadores osteolíticos e proteolíticos.

Conclusão

De acordo com os resultados do presente estudo, a expressão de osteopontina em células gigantes apoia a teoria da natureza osteoclástica dessas células. Além disso, a presença desse marcador e MMP-2 em células mononucleares pode indicar a origem dos monócitos-macrófagos dessas células, uma vez que a diferenciação dos precursores do monócito/macrófago estromal mononuclear em osteoclastos é possivelmente afetada pela expressão de fatores osteolíticos. Além disso, devido à diferença significante entre a expressão do marcador de osteopontina e MMP-2 em GPCG e GCCG, pode-se dizer que as diferenças nos comportamentos biológicos dessas lesões estão associadas ao nível de expressão de marcadores osteolíticos e proteolíticos.

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