Estudo comparativo entre as sequências de difusão monoexponencial e biexponencial na ressonância magnética multiparamétrica da próstata

Estudo comparativo entre as sequências de difusão monoexponencial e biexponencial na ressonância magnética multiparamétrica da próstata

Autores:

Victor Martins Tonso,
Fernando Ide Yamauchi,
Thais Caldara Mussi,
Eduardo Figueiredo,
Ronaldo Hueb Baroni

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.17 no.3 São Paulo 2019 Epub 18-Jul-2019

http://dx.doi.org/10.31744/einstein_journal/2019ao4615

INTRODUÇÃO

O câncer de próstata (CaP) é o tumor mais comum em homens, com exceção de tumores de pele não melanoma, e a segunda maior causa de óbitos nessa população.(1) O adenocarcinoma é o subtipo histológico mais frequente, responsável por 95% dos tumores prostáticos, e sua detecção precoce é fundamental no controle da doença, podendo alterar significativamente o prognóstico.(25) A ressonância magnética multiparamétrica da próstata (RMmp) desempenha papel cada vez mais importante nesse contexto.

Atualmente, as diretrizes das maiores sociedades de urologia ainda recomendam testes com antígeno prostático específico (PSA) e exame de toque retal.(6,7) Quando um ou ambos estão alterados, o próximo passo é uma biópsia prostática guiada por ultrassonografia como estratégia para detecção de CaP. Por outro lado, na prática clínica de urologia, a RMmp já é amplamente utilizada antes da biópsia para estratificar a lesão com precisão e guiar a biópsia, essa realizada preferencialmente com fusão de imagens. Dessa forma, é possível obter amostra da lesão índice e reduzir o sobrediagnóstico de lesões não clinicamente significativas.

A imagem ponderada em difusão (DWI) tem se mostrado componente essencial nos protocolos de rotina de RMmp.(4,810) A DWI convencional é baseada em um modelo matemático simplificado monoexponencial, que permite a avaliação da difusão das móleculas de água nos tecidos. Ele é composto de um componente rápido, que reflete a perfusão, e teoricamente em última análise a irrigação de um determinado tecido, e por um componente lento, que reflete a difusão.(11) O decaimento rápido ocorre nos valores de b baixos, por isso é necessário que as imagens sejam adquiridas com múltiplos valores menores que 200s/mm2.

Em 1988, Le Bihan et al., descreveram a técnica de difusão baseada em um modelo de DWI biexponencial, em vez de monoexponencial, também chamado de “movimento incoerente intravoxel” (IVIM - intravoxel incoherent motion).(12) Nesse modelo biexponencial, tecidos biológicos contêm dois ambientes distintos: a difusão molecular de água (difusão verdadeira) e a microcirculação de sangue na rede capilar (perfusão). Esse conceito tem a vantagem de medir com precisão o componente da difusão (difusão verdadeira) e ainda analisar o componente da perfusão, avaliando indiretamente a vascularização capilar de um dado tecido ou lesão. Tal conceito consiste basicamente na aquisição de DWI com diferentes valores de b para estimar os parâmetros de difusão e perfusão.

Em suma, o modelo biexponencial DWI/IVIM consegue agregar informações da perfusão do tecido, avaliando separadamente os componentes da difusão e da perfusão, sem utilizar meios de contraste intravascular, o que pode aumentar o nível de detecção com melhor caracterização do CaP, melhorando a precisão do método.

Um problema que limita a aplicabilidade clínica do método é que os estudos atuais que abordam o assunto mostram grande heterogeneidade dos protocolos de aquisição, com resultados discordantes ou não reprodutíveis.(1316) Esse é um ponto crítico da técnica, que pode representar uma barreira para seu potencial uso clínico: não há protocolo estabelecido ou definido, que seja replicável em diferentes instituições. Para resolver essa limitação, elaboramos um protocolo de difusão biexponencial reprodutível e factível, que inclui parâmetros bem estabelecidos utilizados em DWI convencional para a parte da difusão verdadeira, e diferentes valores de b na faixa mais baixa para estimar de maneira adequada o componente de perfusão.

OBJETIVO

Comparar, em termos qualitativos e quantitativos, a qualidade da imagem de um protocolo de sequência de difusão biexponencial e do protocolo de difusão monoexponencial padrão na ressonância magnética multiparamétrica da próstata.

MÉTODOS

População e aspectos éticos

Um total de 70 pacientes foram recrutados entre agosto e novembro de 2017 para participarem deste estudo prospectivo, aprovado pelo Comitê de Ética sob protocolo 996.878, CAAE: 30407914.3.0000.0071. Todos os participantes realizaram RMmp sem bobina endorretal, apenas e exclusivamente por indicações clínicas.

Os critérios de inclusão foram suspeita clínica de tumor de próstata clinicamente significativo, níveis elevados de PSA e/ou toque retal alterado. Os critérios de exclusão foram contraindicações ao método (uso de aparelhos não compatíveis com a RM, claustrofobia, entre outros), problemas técnicos na aquisição ou no pós-processamento das imagens e análises feitas por apenas um leitor.

Protocolo de ressonância magnética

Os pacientes realizaram RMmp de rotina em aparelho de 3 Tesla (Discovery MR750w, GE Healthcare, Milwaukee, EUA), que também inclui uma sequência de difusão monoexponencial convencional. Uma sequência modificada de DWI foi adicionada ao protocolo de aquisição (sequência de DWI biexponencial) incluindo aquisições adicionais em diferentes valores de b, possibilitando uma posterior análise biexponencial (IVIM fitting) (Figura 1) – protocolos completos no anexo 1. As imagens foram adquiridas com bobina de superfície. O tempo total de aquisição das sequências de DWI biexponenciais foi de 8 minutos e 12 segundos.

Figura 1 Difusão padrão monoexponencial (A) e difusão biexponecial (B), com seus respectivos mapas de coeficiente de difusão aparente (C e D) 

Métodos de análise

Componente qualitativo

As imagens foram lidas por dois radiologistas com mais de 5 anos de experiência em RMmp, sempre comparando as imagens com os maiores valores de b de cada sequência e seus respectivos mapas de coeficiente aparente de difusão (ADC - Apparent Diffusion Coefficient), com base nos seguintes critérios: qualidade geral, relação sinal-ruído, resolução de contraste/definição de anatomia zonal, definição lesão versus fundo, definição do contorno prostático, distorção da imagem e artefatos. Foram estabelecidos 14 critérios para cada sequência (7 critérios para DWI e 7 para ADC, para ambas as sequências monoexponencial e biexponencial). Esses critérios foram julgados de acordo com a seguinte escala: 1: muito ruim; 2: ruim; 3: moderada; 4: boa; e 5: muito boa.(17)

Componente quantitativo

Foram realizadas medidas para avaliar quantitativamente a presença e o grau de distorção e a relação sinal-ruído das imagens. Para avaliar o grau de distorção foram medidos os maiores diâmetros anteroposteriores e laterolaterais da próstata nas sequências T2 axial (Figura 2), difusão monoexponencial e difusão biexponencial IVIM. As imagens ponderadas em T2 serviram como referência para as medidas dos diâmetros anteroposteriores e laterolaterais por serem menos suscetíveis a distorções quando comparadas às imagens ponderadas em difusão, estas últimas eco-planares, muito suscetíveis a distorções.

Figura 2 Diâmetros anteroposteriores (AP) e laterolaterais (LL) e exemplo do posicionamento do ROI para obter a relação sinal-ruído 

A relação sinal-ruído da RM é tradicionalmente obtida pela comparação do sinal de determinado tecido com o sinal do ar (zero, em teoria).(18) Porém, isso não é possível na maioria dos exames de próstata, incluindo ambas as sequências de difusão, já que o campo de visão (FOV) limitado não inclui ar, não sendo possível estabelecer tal relação. A alternativa adotada foi utilizar a relação sinal-ruído estimada (RSNe), que é uma relação entre a média e o desvio padrão da intensidade de sinal dos voxels de cada sequência.(19,20) Para esse proposito, os ROI's (region of interest) foram posicionados na zona periférica (com área padrão de 15,3mm² e média de 14,3mm², variando entre 5,5 e 15,3mm²), respeitando-se a seguinte metodologia: posicionamento a partir das imagens em T2 axial em regiões relativamente pouco alteradas (Figura 2), sempre evitando lesões focais, replicados de maneira idêntica (mesma área e local) para as difusões padrão e monoexponencial, e seus respectivos mapas de ADC. Essa área do ROI foi estabelecida arbitrariamente para que todos os critérios de posicionamento mencionados fossem atendidos. A RSNe foi calculada com os valores obtidos dos mapas de ADC.

Análise estatística

Seguindo a metodologia utilizada, a análise estatística também foi divida em dois grupos, a fim de avaliar separadamente os componentes qualitativo e quantitativo. Primeiro avaliamos a concordância interobservador utilizando o coeficiente de Gwet. Uma vez estabelecida concordância satisfatória entre os dois leitores, os dados de um deles foi analisado pelo teste de Stuart-Maxwell para homogeneidade marginal (ou teste generalizado de McNemar).(21,22)

As análises quantitativas, baseadas nas comparações entre as sequências biexponencial e monoexponencial para as variáveis quantitativas (RSNe e variação dos diâmetros), foram feitas pelo teste de Wilcoxon para amostras pareadas, considerando-se nível de significância de p<0,05.

RESULTADOS

Dos 70 pacientes incluídos, 2 foram excluídos devido a artefatos relacionados à aquisição das imagens (artefatos de suscetibilidade magnética que degradaram igualmente ambas as sequências de difusão) e 2 por questões técnicas relacionadas ao fluxo de pós-processamento (falhas do software e/ou da estação de trabalho dedicada ao cálculo da RSNe). A amostra final foi composta por 66 pacientes.

Concordância interobservador

A concordância interobservador em nossa amostra foi boa ou excelente em todas as análises, variando entre 0,62 e 0,95, com exceção de um único item (“relação sinal-ruído do ADC”, que apresentou concordância razoável entre os observadores, 0,32).

Componente qualitativo

Para todos os critérios avaliados, com exceção de um (definição dos contornos prostáticos), as classificações “boa” ou “excelente” foram sempre maiores para a sequência monoexponencial.

Porém, evidências de diferenças estatisticamente significativas foram observadas em apenas três categorias: qualidade geral da DWI, relação sinal-ruído da DWI e relação sinal-ruído do ADC (Tabela 1).

Tabela 1 Comparações entre as sequências biexponencial e monoexponencial com relação às variáveis qualitativas 

Critérios de avaliação qualitativa Biexponencial Monoexponencial Valor de p
Leitor 1, DWI
Qualidade geral 0,046
Ruim/muito ruim 0 (0,0) 0 (0)
Moderada 8 (12,1) 4 (6,1)
Boa/excelente 58 (87,9) 62 (93,9)
Relação sinal-ruído 0,013
Ruim/muito ruim 0 (0) 0 (0)
Moderada 15 (22,7) 6 (9,1)
Boa/excelente 51(77,3) 60 (90,9)
Resolução do contraste/definição anatômica zonal 0,059
Ruim/muito ruim 0 (0) 0 (0)
Moderada 10 (15,2) 5 (7,6)
Boa/excelente 56 (84,8) 61(92,4)
Definição lesão versus fundo --
Não aplicável 52 (78,8) 51 (77,3)
Ruim/muito ruim 1 (1,5) 0 (0)
Moderada 8 (12,1) 3 (4,5)
Boa/excelente 5 (7,6) 12 (18,2)
Definição do contorno prostático 0,414
Ruim/muito ruim 0 (0) 0 (0)
Moderada 6 (9,1) 8 (12,1)
Boa/excelente 60 (90,9) 58 (87,9)
Distorção de imagem --
Ruim/muito ruim 2 (3,0) 0 (0)
Moderada 9 (13,6) 10 (15,2)
Boa/excelente 55 (83,3) 56 (84,8)
Artefatos 0,317
Ruim/muito ruim 1 (1,5) 1 (1,5)
Moderada 10 (15,2) 9 (13,6)
Boa/excelente 55 (83,3) 56 (84,8)
Leitor 2, ADC
Qualidade geral --
Ruim/muito ruim 2 (3,0) 0 (0)
Moderada 17 (25,8) 6 (9,1)
Boa/excelente 47 (71,2) 60 (90,9)
Relação sinal-ruído <0,001
Ruim/muito ruim 7 (10,6) 1 (1,5)
Moderada 33 (50,0) 3 (4,5)
Boa/excelente 26 (39,4) 62 (93,9)
Resolução do contraste/definição anatômica zonal 0,292
Ruim/muito ruim 2 (3,0) 1 (1,5)
Moderada 19 (28,8) 13 (19,7)
Boa/excelente 45 (68,2) 52 (78,8)
Lesão versus definição do fundo --
Não aplicável 52 (78,8) 50 (75,8)
Ruim/muito ruim 1 (1,5) 0 (0)
Moderada 4 (6,1) 4 (6,1)
Boa/excelente 9 (13,6) 12 (18,2)
Definição do contorno prostático 0,102
Ruim/muito ruim 1 (1,5) 1 (1,5)
Moderada 9 (13,6) 5 (7,6)
Boa/excelente 56 (84,8) 60 (90,9)
Distorção da imagem 0,050
Ruim/muito ruim 2 (3,0) 1 (1,5)
Moderada 12 (18,2) 8 (12,1)
Boa/excelente 52 (78,8) 57 (86,4)
Artefatos 0,223
Ruim/muito ruim 2 (3,0) 1 (1,5)
Moderada 8 (12,1) 7 (10,6)
Boa/excelente 56 (84,8) 58 (87,9)
Total 66 (100) 66 (100)

Resultados expressos por n (%). DWI: imagem ponderada em difusão; ADC: apparent diffusion coefficient.

Para quatro dos critérios (definição lesão versus fundo da DWI, distorção da imagem da DWI, qualidade geral do ADC e definição da lesão versus fundo do ADC), não foi possível testar a hipótese, pois havia disparidade/não pareamento de categorias − condição fundamental para a análise pelo método empregado, em que as categorias precisavam ser pareadas. Isso ocorreu porque apenas a sequência biexponencial foi avaliada como ruim/muito ruim, gerando essa disparidade com a sequência monoexponencial, que sempre foi avaliada como moderada ou boa/excelente nessas questões.

Componente quantitativo: diâmetros anteroposteriores e laterolaterais

Diâmetros anteroposteriores: a sequência monoexponencial apresentou menor variação comparativamente às medidas realizadas na sequência T2 (variando entre −0,8 e +0,4), demonstrando menor distorção das imagens no eixo anteroposterior em comparação às medidas obtidas a partir da sequência biexponencial, com significância estatística (p=0,009).

Já com relação aos diâmetros laterolaterais, a sequência biexponencial apresentou menor variação em relação às medidas obtidas a partir da sequência em T2 (variando entre −0,2 e +0,4), demonstrando menor distorção da imagem no eixo laterolateral, em comparação às medidas obtidas a partir da sequência monoexponencial, mas sem significância estatística (p=0,075) (Tabela 2).

Tabela 2 Comparação entre as sequências biexponencial e monoexponencial com relação à variação dos diâmetros anteroposteriores e laterolaterais 

Diâmetro Diferenças em T2 Valor de p
biexponencial-T2 monoexponencial-T2
Anteroposterior 0,009
Mediana (1º quartil-3º quartil) 0,00 (-0,20-0,10) -0,10 (-0,20-0,00)
Mínimo-máximo -1,00; 0,50 -0,80; 0,40
Laterolateral 0,075
Mediana (1º quartil-3º quartil) 0,10 (0,00-0,20) 0,10 (0,00-0,20)
Mínimo-máximo -0,20-0,40 -0,50-0,50

Componente quantitativo: relação sinal-ruído estimada

A sequência monoexponencial apresentou menor espalhamento da intensidade do sinal dos voxels, mostrando maior homogeneidade do sinal e melhor RSNe, com significância estatística (p<0,001) (Tabela 3).

Tabela 3 Comparação das sequências biexponencial e monoexponencial em termos de relação sinal-ruído estimada 

RSNe Biexponencial Monoexponencial Valor de p
Desvio padrão <0,001
Mediana (1º quartil-3º quartil) 113,0 (78,6-182,5) 79,8 (48,8-111,8)
Mínimo; máximo 36,0-771,2 19,9-381,9

RSNe: relação sinal-ruído estimada.

DISCUSSÃO

Em geral, nossos dados mostraram critérios de análise subjetiva/qualitativa superiores para a sequência padrão monoexponencial em comparação à sequência biexponencial. Essa melhor avaliação também é reforçada pelos quatro critérios, para os quais não foi possível fazer o teste de hipótese, pois apenas a sequência biexponencial IVIM foi avaliada como ruim/muito ruim (a sequência monoexponencial não recebeu tal classificação em nenhum item). Contudo, já que se tratou de análise subjetiva, um fato que pode ter influenciado nos resultados é a familiaridade dos leitores com a sequência padrão e sua estranheza com a sequência teste.

Analisando o critério qualidade geral (talvez o quesito mais importante), vemos um aspecto interessante. Especificamente na qualidade geral das DWI, observamos uma distribuição muito similar das avaliações, com apenas quatro casos divergentes, e prevalência de bom/excelente para ambas as sequências, o que mostra que a sequência teste não está tão longe da sequência padrão. Porém, quando olhamos especificamente para a qualidade geral do ADC, notamos novamente a superioridade da sequência padrão, com mais casos avaliados como bom/excelente para a sequência monoexponencial, e apenas a sequência biexponencial recebendo avaliações ruim/muito ruim. Isso pode ser explicado pelos diferentes valores de b obtidos no protocolo biexponencial. Considerando-se que os mapas de ADC são obtidos a partir das imagens de DWI, e que é necessário obter diversos valores de b em momentos diferentes para o modelo biexponencial, as imagens são mais suscetíveis a artefatos de movimentação devido à presença/passagem de gás pelo reto.

Esse primeiro componente dos nossos resultados se assemelha em parte àqueles obtidos recentemente por Merisaari et al.,(16) que também tiveram como problema conceitual a falta de consenso com relação a um protocolo ideal para o uso do modelo biexponencial IVIM. Eles testaram quatro modelos de ajuste para o IVIM e, além disso, quatro modelos de ajuste matemáticos para DWI, também sempre obtendo resultados superiores para o modelo monoexponencial.

Com relação aos parâmetros quantitativos, o modelo monoexponencial novamente apresentou resultados superiores em comparação ao biexponencial IVIM, com menor distorção das imagens no eixo anteroposterior e melhor RSNe. Esses resultados talvez possam, pelo menos em parte, ser explicados pela particularidade dos diferentes valores de b adquiridos no protocolo de IVIM, fazendo-o mais suscetível a movimentos, e levando a mais distorção da imagem e maior heterogeneidade de sinal nas imagens adquiridas. Esse aspecto poderia ser minimizado apenas com um ajuste dos parâmetros do pós-processamento. Os softwares de difusão de RM têm como padrão a utilização de todos os valores de b adquiridos para gerar o mapa de ADC, mas isso pode ser customizado, indicando-se quantos e quais valores de b devem ser usados. Isso potencialmente minimizaria os artefatos nos mapas de ADC da sequência biexponencial, aproximando-os em termos de qualidade dos mapas de ADC da sequência padrão monoexponencial. Essa possibilidade deve ser investigada no futuro.

Um aspecto positivo da sequência biexponencial em nossos resultados que deve ser enfatizado é que, apesar da superioridade do protocolo de difusão monoexponecial, a disparidade entre os números obtidos não foi tão grande; considerando-se que esta foi uma primeira tentativa de ajustar a sequência biexponencial, novos esforços e aperfeiçoamentos podem trazer melhoras. Recentemente, Valerio et al.,(23) mostraram especificidade e sensibilidade elevadas na detecção de canceres na zona periférica utilizando o modelo biexponencial IVIM − resultado este que encoraja o desenvolvimento contínuo dessa sequência, para que possa ser incorporada à RMmp.

Considerando-se o enorme potencial do modelo de difusão biexponencial em tornar-se uma sequência one-stop-shop, ou seja, capaz de em uma única aquisição − avaliar o componente de restrição verdadeiro e o componente de perfusão tecidual, potencialmente tornando desnecessário o uso de contraste paramagnético, facilitando e tornando mais acessível o exame de RMmp. Portanto, acreditamos que devem ser mantidos esforços para que essa sequência seja melhorada em novos estudos.

Nosso estudo apresentou algumas limitações. Apesar de termos uma coleta prospectiva com análise transversal feita por dois observadores independentes, eles tinham conhecimento da natureza das sequências. Não foi possível o mascaramento (estudo duplo-cego) devido à peculiaridade intrínseca dos diferentes valores de b de cada aquisição (a sequência monoexponencial é adquirida com três valores de b e a biexponencial com dez), aspecto esse que é facilmente percebido pelos examinadores. Além disso, muitos dos resultados vieram de análise subjetiva, ou seja, dependente da experiência dos leitores. Ademais, o padrão da nova sequência pode ter causado certa estranheza nos leitores, pois, como a sequência monoexponencial é parte do protocolo institucional há algum tempo e os leitores já estão acostumados com as imagens geradas por ela, não é possível descartar um possível viés de familiaridade. Porém, para minimizar e normatizar o aspecto subjetivo, critérios quantitativos objetivos também foram avaliados e mostraram-se concordantes com os critérios subjetivos.

Em estudo adicional, queremos explorar métricas adicionais que o modelo de difusão biexponencial é capaz de fornecer, especialmente o componente de pseudodifusão, e seu impacto na classificação de lesões, que constitui grande vantagem do modelo biexponencial potencialmente podendo agregar informações diagnósticas para a avaliação da RMmp.

CONCLUSÃO

A qualidade das imagens da sequência de difusão padrão monoexponencial mostrou-se superior, em termos qualitativos e quantitativos, comparadas às imagens da sequência teste de difusão biexponencial.

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