Introdução

A fibrilação atrial é uma arritmia supraventricular associada a inúmeras complicações como o tromboembolismo sistêmico, responsável pela morbidade e mortalidade de pacientes com essa arritmia. Seu tratamento inclui, portanto, o uso de anticoagulantes.^1-3

O etexilato de dabigatrana, pró-fármaco, é rapidamente convertido em dabigatrana, anticoagulante que inibe direta e reversivelmente a trombina impedindo a conversão do fibrinogênio em fibrina.^4-6 Para a prevenção de acidente vascular encefálico em pacientes com fibrilação atrial, o etexilato de dabigatrana nas doses de 110 mg e 150 mg foi aprovado, em 2010, pelo Food and Drug Administration (FDA) e, em 2011 pela EMA e pela ANVISA.^7,8

O desenvolvimento de novos medicamentos envolve a síntese de moléculas com potencial terapêutico que são submetidas a testes pré-clínicos em animais e, na sequência, a estudos clínicos em humanos.^9-11 Estes são divididos em quatro fases, das quais a última engloba a vigilância pós-comercialização, visando mapear os efeitos adversos, raros ou só observados em longo prazo, a adesão ao tratamento e as interações medicamentosas.¹² No Brasil, o etexilato de dabigatrana não é fornecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS) nem padronizado em muitos hospitais, o que dificulta o acompanhamento de sua utilização Desse modo, o objetivo do presente trabalho abrange a avaliação da segurança, efetividade e adesão ao dabigatrana prescrito para pacientes com fibrilação atrial não valvar em um hospital público brasileiro especializado em Cardiologia, caracterizando o perfil de eventos adversos.

Métodos

Este estudo de Farmacovigilância foi do tipo observacional, analítico, longitudinal e prospectivo para avaliação da efetividade e da segurança, bem como para a caracterização de eventos adversos, associados ao uso, por 12 meses, do dabigatrana nas doses de 110 e 150 mg em pacientes ambulatoriais portadores de fibrilação atrial não valvar. O medicamento foi obtido com recursos próprios do hospital, onde o estudo foi desenvolvido, mediante processo licitatório e após sua inserção na lista de medicamentos padronizados pela Comissão de Farmácia e Terapêutica da Instituição.

O estudo foi iniciado com 139 pacientes, destes, 33 receberam 110 mg. Foram critérios de exclusão: gravidez, idade inferior a 18 anos e presença de próteses de válvulas cardíacas. A coleta de dados foi realizada entre janeiro de 2013 e dezembro de 2014 (CAAE 03455512.5.0000.5272). Todos os sujeitos da pesquisa, ou seus representantes legais, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Foram realizadas entrevistas mensais sendo os dados analisados por trimestre: idade e gênero do paciente, escores de risco para eventos hemorrágicos (HASBLED) e tromboembólicos (CHA₂DS₂-VASc), associações terapêuticas e reações adversas observadas após o início da nova farmacoterapia anticoagulante.

A estimativa da adesão dos pacientes em uso de dabigatrana foi realizada por meio do método do registro de retirada de medicamentos descritos por Obreli-Neto et al.,¹³ sendo considerados aderentes os pacientes com grau de concordância de 80 a 115%.

O estudo apresentou algumas limitações, a saber:

Resultados

A Tabela 1 compara o perfil dos pacientes que entraram no estudo com os que ali permaneceram até pelo menos um ano de tratamento com dabigatrana. A maioria dos pacientes tinha menos de 75 anos, e, no caso da maior dose, a maioria deles era do sexo masculino. Quanto aos escores de risco, tanto a maior quanto a menor dose do dabigatrana foram prescritas principalmente para pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos, o que foi avaliado pela pontuação CHA₂DS₂-VASc. Ao se analisar o HASBLED, é possível apontar que a dose de 150 mg foi prescrita especialmente para os pacientes com baixo risco de sangramento. Já a frequência de prescrição da dose de 110 mg foi semelhante entre pacientes com alto e baixo risco de sangramento. Comparando o perfil dos pacientes do início e do final do estudo, observa-se que não houve variação das proporções. Nota-se, entretanto, redução de cerca de 30% do número de sujeitos em uso do anticoagulante na dose de 150 mg e de apenas 10% para a dose de 110 mg.

A análise dos dados de frequência de prescrição das doses de 110 mg e 150 mg para pacientes com idade superior a 75 anos (Tabela 1) ao final do estudo aponta que a menor dose foi priorizada para sujeitos de maior faixa etária (Variação relativa = 0,31; IC = 0,11 - 0,91).

Os eventos adversos mais relatados durante as dispensações mensais do dabigatrana são mostrados na Tabela 2. É importante notar que, de modo geral, a dispepsia foi o mais observado, com frequência média superior a 10%, seguido de sangramento menor. Adicionalmente, observa-se que houve redução do relato de eventos adversos bem como do número de pacientes que permaneceram no estudo a cada trimestre. Entretanto, especificamente no terceiro trimestre, o número de indivíduos em uso da dose de 110 mg aumentou, enquanto os em uso da maior dose diminuiu. No quarto trimestre, o número de pacientes em uso da dose de 110 mg se manteve, enquanto o de sujeitos em uso da maior dose foi novamente reduzido.

A Tabela 3 apresenta o perfil dos pacientes que relataram dispepsia. Em geral, a maioria dos indivíduos tinha menos de 75 anos e apresentava alto risco para eventos tromboembólicos, bem como baixo risco para eventos hemorrágicos. Não houve diferença entre os gêneros.

Houve uma correlação positiva entre o uso de beta bloqueador e a incidência de dispepsia, além de uma relação inversamente proporcional entre a ocorrência desse evento adverso e a associação do dabigatrana aos inibidores da bomba de prótons, antagonistas de receptores H2 para histamina, hipoglicemiantes orais e antiplaquetários (Tabela 4). As demais combinações terapêuticas relatadas não influenciaram a incidência deste evento adverso (dados não mostrados).

Ao longo dos quatro trimestres, a maior parte dos pacientes foi aderente ao tratamento (Tabela 5). A incidência de dispepsia e sangramento menor não foi diferente entre os aderentes e não-aderentes. O percentual de sujeitos aderentes ao tratamento foi maior dentre os homens e pacientes com menos de 75 anos de idade. Nos nove primeiros meses, o percentual daqueles que aderiram ao tratamento foi maior dentre os usuários de dabigatrana 110 mg, enquanto no quarto trimestre o percentual de aderentes foi maior dentre os usuários da dose de 150 mg.

Ao longo do estudo, não houve nenhum caso de sangramento maior nem de evento tromboembólico registrado.

Discussão

Embora o perfil dos pacientes ao final do tratamento seja semelhante ao do inicial, constata-se uma redução no número total de indivíduos em uso do medicamento devido à suspensão ou abandono do tratamento, bem como a óbitos. Tal redução se deu principalmente no que tange a maior dose, inclusive porque foi, em alguns casos, recomendada a diminuição da dose para 110 mg.

Ao final do estudo, a proporção de pacientes com idade superior a 75 anos e dose de 110 mg foi maior, comparada à de indivíduos de mesma faixa etária em uso da dose maior. Alguns estudos discutem que o fluxo sanguíneo, a função e a massa renal encontram-se diminuídos no paciente idoso, sendo observada a redução da depuração da creatinina.^14,15 Esta, por sua vez, reflete a depuração de fármacos eliminados pela urina, como o dabigatrana.^4,16 Em cerca de 2/3 dos indivíduos idosos, o declínio da função renal relativo à idade foi associado à coexistência de doenças cardiovasculares, entre outros fatores de risco.¹⁷ Nos idosos, uma grande variabilidade disposicional de fármacos é particularmente proeminente; a complexidade das interações entre comorbidade, polifarmácia e mudanças relacionadas à idade na farmacocinética e farmacodinâmica de fármacos justifica o conhecido aforismo: "começar de baixo, ir devagar".¹⁷ Além disso, a idade é considerada para cálculo do escore de risco de sangramento.¹⁸

Os dados apontam que a prescrição e a determinação da dose do medicamento decorreu, respectivamente, do risco de eventos tromboembólicos e da susceptibilidade a sangramentos.¹⁴ Quando os riscos tanto de acidente vascular encefálico quanto de hemorragia são elevados, dabigatrana parece ter um benefício clínico superior a varfarina.¹⁹ Entretanto, de acordo com o estudo RE-LY,¹⁴ a dose de 150 mg de dabigatrana determina eventos hemorrágicos em proporção semelhante, o que pode justificar a inferência feita. É importante notar que foi prescrito dabigatrana para alguns pacientes com CHA₂DS₂-VASc inferior a 2. De acordo com Senoo et al.,¹⁹ a administração de antitrombóticos só deve ser realizada nessa circunstância, se os pacientes forem do sexo masculino com escore de risco igual a 1.

As reações adversas a medicamentos são um tipo de evento adverso considerado não evitável e sempre associado a dano ao paciente.²⁰ Segundo Costa et al.,²¹ os eventos adversos são, geralmente, os responsáveis pela não-adesão e/ou a consequente modificação da terapia, estando relacionados ao abandono do tratamento e à suspensão médica, conforme relatos. Os sangramentos menores são eventos adversos previsíveis em qualquer terapia anticoagulante;²² porém, no presente estudo, sua incidência diminuiu consideravelmente ao longo dos trimestres. No que tange à dispepsia, sua ocorrência também se encontra descrita na literatura mediante o uso do dabigatrana, sendo associada à formulação farmacêutica desse medicamento.¹⁹ O pH gástrico afeta a solubilidade de alguns fármacos e, por consequência, sua absorção quando administrados por via oral.²³ No presente caso, o medicamento consiste de cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose contendo em seu interior grânulos de ácido tartárico revestidos por etexilato de dabigatrana. O medicamento foi projetado para promover um microambiente ácido, favorecendo a dissolução e a absorção do anticoagulante independentemente de variações do pH gástrico.²⁴

A incidência de dispepsia, entretanto, foi menor entre os indivíduos com idade superior a 75 anos, o que pode salientar um mecanismo de proteção à mucosa gástrica decorrente de sua atrofia no idoso, com consequente elevação do pH local.²⁵

Os inibidores da bomba de prótons como o omeprazol são altamente prescritos para condições relacionadas ao aumento da acidez gástrica.²⁶ Há estudos que mostram a associação entre dabigatrana e agentes "gastroprotetores", não só inibidores da bomba de prótons como antagonistas de receptores H2 para histamina.^27,28 Essas associações terapêuticas também foram observadas no presente trabalho e podem explicar a redução da incidência de dispepsia.^27,28 Entretanto, mudanças no pH gástrico podem alterar a solubilidade do fármaco, e inibidores da bomba de prótons têm se mostrado capazes de diminuir as concentrações séricas de dabigatrana, apesar da interação não ser considerada clinicamente significativa.²⁴ Aparentemente, tais associações não comprometeram a efetividade do anticoagulante no presente estudo, pois não foi registrado nenhum evento tromboembólico.

A síndrome dispéptica é esperada mediante o uso de antidiabéticos²⁹ e antiplaquetários, especialmente aqueles que diminuem a biossíntese de prostaglandinas.^30,31 Talvez, em função disso, os pacientes em uso de tais medicamentos não tenham associado dispepsia ao uso de dabigatrana, assim como descrito por Sherid et al.³²

Tominaga et al.,³³ relataram a associação entre a alteração da atividade autonômica e sintomas de dispepsia concluindo que o Tofisopam, um inibidor de fosfodiesterase que eleva os níveis intracelulares de nucleotídeos cíclicos,³⁴ pode ser útil para pacientes com dispepsia funcional. Como betabloqueadores impedem a ativação de receptores adrenérgicos por agonistas endógenos, diminuindo os níveis citossólicos de nucleotídeos cíclicos,³⁵ podemos relacionar este mecanismo à maior prevalência de dispepsia observada em usuários desta classe de fármacos.

No presente estudo, a ocorrência de eventos adversos não parece ter influenciado a adesão à terapia anticoagulante. A literatura descreve que problemas emocionais como depressão podem estar associados à falta de adesão ao tratamento medicamentoso, e que os indivíduos do gênero masculino são menos propensos ao estresse e menos susceptíveis a alterações na saúde mental,³⁶ o que pode justificar o maior percentual de sujeitos aderentes ao tratamento quando comparado aos não aderentes dentre os homens. A literatura ainda reúne dados que indicam que, de modo geral, os pacientes mais velhos são menos aderentes ao tratamento medicamentoso.^37,38 De fato, a proporção de pacientes aderentes foi superior à de não aderentes dentre os indivíduos com idade inferior a 75 anos. Mesmo sem elucidar como, a literatura ainda descreve que a dose do fármaco pode, também, impactar na adesão ao tratamento.³⁷ Neste estudo, nos nove primeiros meses de acompanhamento, o percentual daqueles que aderiram ao tratamento foi maior dentre os usuários de dabigatrana 110 mg. Entretanto, no quarto trimestre, o percentual de aderentes foi maior dentre os usuários da dose de 150 mg.

Como não houve nenhuma ocorrência de sangramento maior nem relatos de eventos tromboembólicos, o medicamento pode ser associado, respectivamente, à segurança e à efetividade.¹⁹

Conclusões

A dispepsia foi observada em uma frequência maior do que a esperada. A associação do dabigatrana com medicamentos contendo fármacos protetores da mucosa gástrica parece explicar a redução da frequência deste evento adverso, enquanto o uso de betabloqueadores parece aumentá-la. Neste estudo, o dabigatrana se mostrou seguro e efetivo.