Câncer

O câncer recentemente tem sido associado à FA, porém existem poucos estudos que estabeleçam tal ligação. Guzzetti e cols.⁶, um dos primeiros grupos a abordar esta associação, verificaram que a FA estava presente em 3,6% dos doentes com diagnóstico de câncer colorretal (CCR) ou câncer de mama e apenas em 1,6% dos controles. Desta forma, verificou-se uma probabilidade pelo menos duas vezes maior de ocorrer FA nos pacientes portadores de câncer (p < 0,01)⁶.

Posteriormente, um estudo coorte⁷identificou 24 125 doentes com o diagnóstico recente de neoplasia e determinou a prevalência de FA no momento do diagnóstico (2,4%), bem como a porcentagem de doentes que desenvolveu FA depois do diagnóstico de câncer (1,8%)⁷. Erichsen e cols.⁸, em estudo caso-controle, verificaram que entre os doentes com o diagnóstico de FA, 0,59% tiveram o diagnóstico de CCR dentro de um período de 90 dias antes do diagnóstico de FA, comparando com apenas 0,05% dos controles (OR ajustado 11,8, IC 95% 9,3–14,9).

A forma de FA associada ao câncer mais frequente e mais estudada é a FA pós-operatória. A cirurgia torácica, especialmente a ressecção pulmonar no câncer de pulmão (CP), está associada a um risco significativo de FA, com incidências variáveis (Tabela S-1). Recorrendo à base de dados da The Society of Thoracic Surgeons, verificou-se que em um grupo de 13 906 doentes submetidos à cirurgia por CP, 12,6% dos doentes desenvolveram FA após a cirurgia⁹. Por outro lado, foi relatada uma prevalência de 4,4% de FA pós-operatória após cirurgia eletiva para CCR¹⁰.

A FA pode ainda complicar o curso da neoplasia como um efeito adverso da medicação, por diversos mecanismos incluindo cardiotoxicidade (MS).

A FA no câncer pode ser considerada uma comorbidade, uma vez que ambos partilham diversos fatores predisponentes como a idade avançada, distúrbios eletrolíticos, hipóxia e distúrbios metabólicos. Alterações do sistema nervoso autonômico por aumento do estímulo simpático causado pela dor ou outras formas de estresse físico ou emocional podem predispor à FA¹¹. Além disso, o câncer está geralmente associado a um estado de hipercoagulabilidade com risco tromboembólico aumentado, podendo levar a microembolismo pulmonar e consequentemente à FA⁶. A FA pode ainda resultar da produção anormal de peptídeos hormone-like e de condições paraneoplásicas, incluindo hipertireoidismo e reações imunes contra estruturas atriais¹¹.

A inflamação tem um papel importante na carcinogênese¹² e a FA pode representar uma complicação inflamatória do câncer (MS)¹³.

A FA pode ainda ser uma manifestação direta de uma neoplasia primária, metástases cardíacas, bem como de tumores de tecidos adjacentes, como pulmão e esôfago, que invadem o coração¹¹.

A FA tem um impacto negativo no prognóstico. Em pacientes que desenvolveram FA após cirurgia por CP, verificou-se um aumento da mortalidade pós-operatória em comparação a pacientes sem FA (6,7% versus 1,0%, p = 0,024) durante a internação e nas admissões na unidade de terapia intensiva (UTI). A FA foi ainda associada a uma mortalidade em longo prazo quase quatro vezes maior nos pacientes vivos cinco anos após a cirurgia (HR 3,75, IC 95% 1,44-9,08, p = 0,007)¹⁴. Nos doentes submetidos à cirurgia por CCR, a FA parece também condicionar uma pior sobrevivência¹⁵.

A FA está também associada a um risco duas vezes maior de tromboembolismo e seis vezes maior de insuficiência cardíaca, mesmo após o ajuste para fatores de risco conhecidos (HR ajustado 1,98, IC 95% 1,6-2,46, p < 0,001 e 6,3, IC 95% 4,83-8,17, p < 0,001, respectivamente)⁷.

Estes achados sugerem que o tratamento e a prevenção de FA podem ser importantes nos doentes com câncer. Contudo, o tratamento da FA nesses pacientes constitui um desafio, especialmente na escolha da terapia antitrombótica. O câncer por si só cria um estado pró-trombótico, aumentando ainda mais o risco de eventos tromboembólicos em pacientes com FA. Por outro lado, certas neoplasias estão associadas a um risco hemorrágico aumentado. Ainda, a terapia com varfarina pode ser problemática em doentes com câncer devido à medicação concomitante e aos distúrbios metabólicos secundários ao câncer, levando a uma resposta anticoagulante imprevisível¹¹.

Por fim, não existem atualmente recomendações específicas para o tratamento de FA nos doentes com neoplasias¹⁶. Os scores preditores de risco tromboembólico, CHADS₂ou CHA₂DS₂VAS_C, além de não incluírem a neoplasia como variável, podem não ser adequados nesses pacientes. Um estudo epidemiológico concluiu que, apesar de o score CHADS₂ ser preditivo do risco tromboembólico nos pacientes com FA no momento do diagnóstico do câncer, não o foi nos pacientes que desenvolveram FA após o diagnóstico⁷.

As Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM) parecem ter um potencial antineoplásico, influenciando favoravelmente a sobrevivência dos doentes com neoplasias e, desta forma, podem ser alternativas mais adequadas que os cumarínicos¹⁷. A dalteparina foi associada a uma melhor sobrevivência em doentes com tumores sólidos sem doença metastática e eventos tromboembólicos venosos em comparação aos anticumarínicos¹⁸. Em concordância com essas evidências, o uso de HBPM no lugar da varfarina é recomendado pela American College of Chest Physicians nos doentes com câncer e doença tromboembólica nos primeiros 3-6 meses de terapia antitrombótica¹⁹. Porém, o efeito da anticoagulação com HBPM nos doentes com câncer em longo prazo continua sem evidências¹¹.

Vários estudos identificaram preditores de FA após cirurgia torácica para CP (Tabela 2). Neste contexto, o peptídeo natriurético do tipo B (BNP) tem sido investigado como um marcador preditivo de FA pós-operatória. Tanto valores pré-operatórios como pós-operatórios elevados são fortes preditores independentes de FA (RR 27,9, IC 95% 13,2-58,9, p < 0,001 e 20,1, IC 95% 5,8-69,4, p < 0,001, respetivamente)²⁰. Salvatici e cols.²¹identificaram o valor de corte de 182 ng/L para BNP como um marcador preditivo de FA pós-operatória. Para a predição de FA após cirurgia torácica por CP, no entanto, um valor de 30 pg/mL tem uma especificidade de 93%²². Índices ecocardiográficos também poderão ser úteis, particularmente os que sugerem disfunção diastólica do ventrículo esquerdo²³.

Alguns fármacos foram estudados na prevenção e tratamento da FA pós-cirurgia (MS).

Sepse

A FA de início recente é uma complicação comum nas UTIs, atraindo cada vez mais atenção devido a sua frequência e impacto no prognóstico do doente (Tabela S-2). Nas UTIs, a FA é particularmente frequente nos pacientes com sepse, condição identificada como um preditor independente de FA em uma UTI de pacientes não cardíacos (OR 6,5, IC 95% 2,0-21,1, p = 0,002)²⁴, ou de pacientes cirúrgicos²⁵. Em uma revisão sistemática, a incidência, em média ponderada, de FA de início recente foi de 8% (0-14%), 10% (4-23%) e 23% (6-46%) nos pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico, respetivamente²⁶.

A sepse é caracterizada por uma liberação sistêmica de citocinas pró-inflamatórias, níveis elevados de catecolaminas circulantes, distúrbios eletrolíticos, disfunção autonômica, e pode ser complicada por disfunção orgânica²⁷. Variações do volume intravascular e comprometimento cardiovascular levam frequentemente à hipotensão e níveis de lactato elevados^24,28. Por outro lado, os fatores de risco para a FA presentes na população geral, tais como idade avançada, sexo masculino, raça caucasiana, insuficiência cardíaca e obesidade, também foram associados com o desenvolvimento de FA na sepse²⁶. Todas essas características da sepse podem potencialmente desencadear FA, havendo contudo evidência crescente de que a resposta inflamatória sistêmica por si só seja o fator desencadeante predominante, verificando-se um aumento significativo dos níveis de proteína C reativa (PCR) antes do desenvolvimento de FA²⁴.

A FA de início recente nos pacientes com sepse esteve associada a um aumento do tempo de internação na UTI e a um risco aumentado de AVE isquêmico (OR ajustado 2,70, IC 95% 2,05-3,57, p < 0,001)²⁶. A maioria dos estudos constata um aumento da taxa de mortalidade, os OR ajustados estimados variam entre 1,07 (IC 95% 1,04-1,11) a 3,28 (IC 95% 1,13-9,57, p = 0,03) na fase aguda (UTI e intra-hospitalar)²⁶ e 3,28 (IC 95% 1,126-9,574, p = 0,03) na mortalidade dos primeiros 28 dias²⁹. Além disso, o desenvolvimento de FA durante a sepse pode ter implicações após a alta, uma vez que se verificou um aumento do risco de ocorrência de FA e um aumento da hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 1,25, IC 95% 1,16-1,34, p < 0,001), AVE isquêmico (HR 1,22, IC 95% 1,10-1,36, p < 0,001) e mortalidade (HR 1,04, IC 95% 1,01-1,07, p = 0,009) nos cinco anos seguintes³⁰.

O tratamento de FA em doentes em estado crítico e com sepse impõe um desafio clínico, não existindo recomendações específicas na literatura. Uma importante questão a ser discutida é se a associação de FA com AVE deve levar a uma intervenção para prevenir tal complicação, como a cardioversão, anticoagulação ou ambos. Porém, é difícil manter o ritmo sinusal após a cardioversão enquanto a sepse persistir, além de o dano poder ser também resultado da utilização indiscriminada de anticoagulantes em pacientes com sepse, devido a anomalias da coagulação e aos procedimentos invasivos a que são frequentemente submetidos³¹. Além disso, a falha em restaurar o ritmo sinusal está associada a um aumento da mortalidade na UTI (71% versus 21%, p = 0,015)³².

Assim, iniciar terapia profilática para prevenir esta complicação pode ser eficaz, desde que seja possível identificar adequadamente os doentes com maior risco de desenvolver FA durante a sepse (MS)²⁶.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

A DPOC é um fator de risco independente para arritmias, principalmente a FA, e de morbimortalidade cardiovascular^13,33(Tabela S-3). Em um estudo em grande escala, caso-controle, retrospectivo, os pacientes com DPOC apresentavam um risco 4,41 vezes maior de FA (IC 95% 4,00-4,87)³⁴, e a DPOC está presente em 10-15% dos doentes com FA³³. A função pulmonar diminuída é um fator de risco independente para FA³⁵.

Múltiplos processos patológicos, como doenças concomitantes, idade, hipóxia, hipercapnia, acidose, inflamação, distúrbios eletrólitos, disfunção autonômica e hipertensão pulmonar podem precipitar FA inicial ou recorrente³⁶. O atraso eletromecânico do átrio direito bem como a duração da despolarização atrial nos doentes com DPOC encontram-se significativamente prolongados, e a propagação da despolarização não é homogênea. Esses podem ser os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da FA nos pacientes com DPOC³⁷.

Vários agentes utilizados para melhorar a função pulmonar, em particular os agonistas β-adrenérgicos e as teofilinas, têm o potencial de causar taquiarritmias³³. Alguns fármacos usados no controle da FA, como o Sotalol, Propafenona e β-bloqueadores não-seletivos podem provocar broncospasmo³³. Os sintomas pulmonares da DPOC podem piorar com o desenvolvimento de FA, devido à frequência cardíaca elevada e irregular, e ao preenchimento diastólico reduzido dos ventrículos³⁸.

Assim, a FA e a DPOC frequentemente coexistem e interagem, de tal forma que a DPOC constitui um preditor independente da progressão de FA paroxística para persistente (OR 1,51, IC 95% 0,95–2,39, p = 0,088), e uma das cinco variáveis incluídas no score HATCH que estima essa probabilidade de progressão³⁹.

A FA nos doentes com DPOC tem um impacto negativo no prognóstico. Em um estudo retrospectivo de grande escala, verificou-se um risco 1,98 vezes maior de internação nos doentes com FA (IC 95% 1,73–2,25)³⁴. A FA foi também considerada um fator independente de mortalidade nas exacerbações de DPOC (OR 2,66, IC 95% 1,39-5,09, p = 0,003)⁴⁰.

Ao contrário das neoplasias e da sepse, as doenças pulmonares são especificamente mencionadas nas recomendações atuais (MS). Contudo, não há orientações específicas em relação à terapia antitrombótica¹⁶. O risco de eventos tromboembólicos nas exacerbações de DPOC é significativo⁴¹. A última edição da Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD guidelines)⁴²sugere que medidas tromboprofiláticas devem ser tomadas na presença de uma exacerbação, sugerindo heparina subcutânea ou HBPM⁴².

A ablação por cateter pode ser realizada de forma segura e eficaz nos doentes com DPOC, embora possa estar associada a uma taxa maior de recorrência após ablação (OR 1,9, IC 95% 1,07–3,557, p = 0,029)⁴³.

Síndrome da apneia obstrutiva do sono

A SAOS é um distúrbio respiratório do sono comum, que afeta cerca de 10% da população⁴⁴ e está associado à morbimortalidade cardiovascular (Tabela S-4). The Sleep Heart Health Study reportou uma prevalência quatro vezes maior de FA nos doentes com SAOS (OR 4,02, IC 95% 1,03–15,74)⁴⁵. O risco de FA aumenta com a gravidade da SAOS⁴⁶. Além disso, a SAOS é mais prevalente entre os doentes com FA do que na população geral. Um estudo prospectivo revelou uma forte associação entre estas duas condições (OR ajustado 2,19, IC 95% 1,40-3,42, p = 0,0006)⁴⁷.

A FA e a SAOS partilham muitos fatores de risco e comorbidades, incluindo idade avançada, obesidade, hipertensão, insuficiência cardíaca e doença coronária. A SAOS está igualmente associada à hipóxia intermitente, acidose, disfunção autonômica, estresse oxidativo e disfunção endotelial que podem estar envolvidos na fisiopatologia da FA. A SAOS aumenta os níveis dos marcadores inflamatórios, incluindo PCR, interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), originado um estado pró-inflamatório. Os eventos obstrutivos da SAOS geram pressões intratorácicas negativas altas que podem contribuir para o aumento da câmara atrial, fibrose atrial e remodelação das veias pulmonares, fatores de risco estabelecidos para FA⁴⁶.

Poucos estudos abordam o impacto da FA no prognóstico da SAOS. A SAOS está associada a um risco aumentado de AVE⁴⁸. Contudo, ainda não é claro se a FA aumenta de fato o risco de AVE nos doentes com SAOS (MS).

Yaranov e cols.⁴⁹, em um estudo retrospectivo com 5138 indivíduos, investigaram o impacto da SAOS nas taxas de AVE nos doentes com FA, e concluíram que AVE isquêmico era mais frequente nos doentes com SAOS (25,4% versus 8,2%, p = 0,006). Mesmo após controlar idade, sexo masculino e doença coronária, a associação permaneceu significativa, identificando a SAOS como um fator de risco independente para AVE em doentes com FA (OR ajustado 3,65, IC 95% 1,252 – 10,623)⁴⁹. Por isso, torna-se relevante verificar se a SAOS acrescenta valor preditivo ao score CHA₂DS₂VAS_C. Entre os doentes com score de 0, o risco de AVE nos pacientes com SAOS foi 1,62 maior (IC 95% 1,155-2,259) em comparação a pacientes sem SAOS. Contudo, a presença de SAOS nos pacientes com scores mais elevados não aumentou as taxas de AVE. Estudos prospectivos em grande escala são necessários para determinar o papel da SAOS nas ferramentas de risco tromboembólico em doentes com FA⁴⁹.

Em relação ao tratamento, a presença de SAOS diminui significativamente a eficácia de várias terapias farmacológicas e não farmacológicas da FA⁴⁶. As recomendações atuais sugerem que um estudo do sono poderá ser útil se houver suspeita de SAOS em doentes com FA¹⁶. Além disso, existe uma forte possibilidade de que tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) possa ter efeitos benéficos na prevenção do desenvolvimento de FA, uma vez que reduz ou elimina muitos dos mecanismos que supostamente ligam a SAOS à FA, destacando-se a hipoxemia, inflamação, hiperatividade simpática e hipertensão. Além disso, a terapia com CPAP está associada a um menor risco de recorrência de FA após cardioversão e ablação⁴⁶.

Doença Renal Crônica

Doentes com DRC têm uma maior probabilidade de manifestar FA (Tabela S-5). No Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, em uma coorte de 10,328 pessoas com DRC seguidas por um período médio de 10,1 anos, a incidência de FA foi de 7,6%. A incidência de FA aumenta com o declínio da função renal⁵⁰. Além disso, a DRC está presente em cerca de 10-15% dos doentes com FA³³, e FA esta está associada a um maior risco de desenvolvimento de DRC (HR 1,77, IC 95% 1,5-2,1, p < 0,001)⁵¹.

A DRC, independentemente da sua causa, coexiste com um estado pró-inflamatório que pode estar envolvido no desenvolvimento da FA. Os níveis plasmáticos de PCR e IL-6 estão elevados nos doentes com DRC⁵². Outro mecanismo proposto é que a ativação patológica do sistema renina-angiotensina-aldosterona possa levar à fibrose atrial e à remodelação atrial, criando um substrato para a instalação de FA⁵⁰, tal como a disfunção autonômica presente desde fases precoces da DRC⁵³. Ainda, nas sessões de hemodiálise, verifica-se que o procedimento induz um prolongamento da duração da onda p e uma redução da concentração plasmática de potássio que podem favorecer o aparecimento de FA⁵⁴.

Finalmente, a idade avançada e a raça branca são preditores independentes de FA na DRC⁵⁵, e as comorbidades cardiovasculares frequentemente associadas à DRC constituem fatores de risco para o desenvolvimento de FA (MS)⁵⁰.

A presença concomitante destas duas entidades está associada a um mau prognóstico. A presença de FA foi associada a um aumento em 67% da incidência de doença renal terminal (DRT) em doentes com DRC (HR 1,67, IC 95% 1,46-1,91)⁵⁶. Em uma meta-análise que incluiu 19 estudos, a presença de DRC entre os doentes com FA resultou em um aumento do risco tromboembólico (HR 1,46, IC 95% 1,20-1,76, p = 0,0001), particularmente na DRT (HR 1,83, IC 95% 1,56-2,14, p < 0,00001)⁵⁷.

A FA também foi associada a um aumento da mortalidade, com um risco relativo de morte aumentado em 66% nos estádios 3-5 de DRC (HR ajustado 1,66, IC 95% 1,57-1,77)⁵⁶.

O tratamento da FA na DRC é um complexo desafio clínico. Apesar de existir um aumento da incidência de complicações tromboembólicas nestes doentes, existe simultaneamente um risco hemorrágico aumentado. Este risco é exacerbado ainda mais pela varfarina, aspirina ou ambos⁵⁸. No entanto, quando o benefício da anticoagulação é contraposto ao risco de hemorragia, o relação de risco-benefício clínico tende em favor da anticoagulação⁵⁹.

Em uma meta-análise, a varfarina diminuiu a incidência de eventos tromboembólicos em pacientes com DRC sem DRT (HR 0,39, IC 95% 0,18-0,86, p < 0,00001)⁵⁷. Dados recentes relacionados aos novos anticoagulantes sugeriram uma eficácia equivalente à varfarina e com um melhor perfil de segurança⁶⁰, e um papel promissor na DRC.

As recomendações atuais favorecem a anticoagulação oral com varfarina (índice internacional normalizado, INR 2-3) em doentes com FA não-valvular com CHA₂DS₂VAS_C ≥ 2 e com DRT ou em hemodiálise, reconhecendo, porém, que a anticoagulação traz um risco hemorrágico significativo nesta população (MS)¹⁶.

Discussão

A FA frequentemente surge associada a outras doenças não cardiovasculares que afetam um grande número de doentes, tais como o câncer, sepse, DPOC, SAOS e DRC. Uma vez que a FA está associada a um prognóstico adverso, é fundamental compreender como essas condições interagem e quais as modalidades de tratamento mais adequadas.

Todas as doenças referidas compartilham com a FA fatores de risco estabelecidos, incluindo comorbidades cardiovasculares e idade avançada. Além disso, todas estão associadas a disfunção autonômica, distúrbios eletrolíticos e inflamatórios (Figura 1 e Figura S-1).

Figura 1 Mecanismos comuns no desenvolvimento de fibrilação atrial. DPOC: Doença pulmonar obstrutiva crônica, SAOS: Síndrome da apneia obstrutiva do sono, DRC: Doença renal crônica. 

A inflamação é um denominador comum a todas as condições podendo ser um dos mais importantes. Inicialmente, em um estudo de caso-controle, foi descrita uma elevação significativa da PCR nos pacientes com FA, constatada tanto nos doentes com cardiopatia estrutural como nos pacientes com FA isolada⁶¹. Mais tarde, um estudo de base populacional com 5 806 sujeitos seguidos por um período médio de 7,8 anos, revelou que valores elevados de PCR estavam associados a uma maior prevalência de FA pré-existente (OR 1,8, IC 95% 1,2-2,5, p = 0,002) e maior risco de desenvolvimento futuro de FA (OR 1,31, IC 95% 1,08-1,58, p = 0,005)⁶². Estes estudos sugerem que os estados inflamatórios sistêmicos, dos quais a PCR é um marcador, podem induzir remodelação estrutural ou elétrica dos átrios e assim promover e manter a FA^61,62. Além da PCR, o aumento de outros marcadores inflamatórios como o TNF-α, IL 2, IL 6 e IL 8 também foi associado à FA⁶³.

A combinação da FA com essas condições constituiu um desafio terapêutico. Tradicionalmente, a decisão de iniciar terapêutica anticoagulante em doentes com FA não-valvular baseia-se na estratificação do risco tromboembólico pelos scores CHADS₂ e CHA₂DS₂VASc e do risco hemorrágico pelo score HAS-BLED. Porém, ambos os scores apresentam limitações. A SAOS e a DRC são fatores de risco independentes de AVE nos pacientes com FA, e não são considerados nos scores tromboembólicos. Além disso, o câncer, por si só, está associado a um risco tromboembólico superior. Apenas a função renal anormal é incluída no score hemorrágico, porém esse risco também está aumentado e não é desprezível em alguns cânceres e na sepse. Assim, mais estudos são necessários para validar estas ou outras ferramentas de estratificação de risco nestas doenças. Da mesma forma, não existem estudos de grande escala que comparem a frequência cardíaca com o ritmo cardíaco, a ablação com cateter e a terapia antitrombótica.

A identificação de preditores para a instalação de FA nas diferentes patologias poderá permitir a adoção de medidas profiláticas. Embora em todas as doenças se tenham identificado fatores de risco independentes, bem como alguns marcadores laboratoriais e ecocardiográficos, se faz necessária a validação em amostras maiores antes que possam ser adotadas na prática clínica.