Introdução

Transplante de fígado é uma opção de tratamento aceita em crianças com doença hepática crônica, com taxas de sobrevida de até 80% aos cinco anos, e 75% aos dez anos de idade.¹ Causas precoces de falência do enxerto e mortalidade estão principalmente relacionadas a complicações vasculares, principalmente trombose da artéria hepática (TAH) e trombose da veia porta (TVP).² Existem vários fatores de risco reconhecidos para o desenvolvimento dessas complicações na população pediátrica, como discrepância entre o diâmetro da artéria e da veia porta do doador e do receptor, habilidades cirúrgicas, baixo peso do receptor³ e pequeno diâmetro da veia porta.⁴ Não há dados compatíveis com relação a esses fatores de risco na população pediátrica em nosso país.

O objetivo deste estudo foi avaliar a frequência das complicações vasculares em pacientes pediátricos submetidos a transplante hepático cadavérico (THC) no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil, e identificar os fatores associados a essas complicações e à mortalidade.

Métodos

Foram analisados retrospectivamente os gráficos dos 99 primeiros receptores de transplante de fígado com mais de 18 anos de idade que foram submetidos a THC no Hospital de Porto Alegre entre março de 1995 e novembro de 2009. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Instituição.

Durante esse período, 128 transplantes de fígado foram realizados em 121 crianças e adolescentes (entre quatro meses e 18 anos de idade). Desses, 29 foram excluídos da amostra: 13 foram submetidos a transplante de fígado de emergência devido à hepatite fulminante; seis receberam enxertos de doadores vivos; e outros três devido à solução de preservação não ter sido a solução da Universidade de Wisconsin (UW). Os critérios de exclusão foram estabelecidos a fim de evitar viés de comparação com base nos fatores imunológicos e técnicos que influenciam as complicações vasculares. Os pacientes foram divididos em dois grupos para comparação: com complicações vasculares (n = 19) e sem complicações vasculares (n = 88). Esses dados foram utilizados para as análises uni e multivariada, a fim de identificar os fatores associados.

Os receptores foram avaliados para as seguintes variáveis: idade, sexo, peso, indicação do transplante, escores PELD/MELD, tipo de enxerto alógeno, tipo de anastomose, complicações vasculares, tratamento dessas complicações e sobrevida. Como não temos dados com relação ao peso do enxerto de todos os pacientes, foi avaliada a proporção de peso do doador/receptor (DRWR).⁵

O diagnóstico das complicações vasculares foi estabelecido por um mínimo de duas modalidades de imagem e/ou confirmação cirúrgica. Todos os transplantes foram feitos pela mesma equipe cirúrgica. A técnica piggyback com preservação da veia cava foi o procedimento padrão. Anastomose vascular foi realizada com o auxílio de uma lupa de aumento 3.5X. Foi utilizado fio PDS(tm) II 7-0 (monofilamento de polidioxanona, Ethicon) em suturas arteriais e da veia porta e fio PROLENE(tm) 5-0 (monofilamento de polipropileno, Ethicon) nas veias hepáticas. Foram utilizadas suturas contínuas em vasos maiores que 3 mm de diâmetro e suturas interrompidas simples em vasos menores.

Após a cirurgia, o fluxo sanguíneo na artéria hepática, veia porta e veia cava supra-hepática foi avaliado por ultrassonografia com Doppler (USD) do abdômen, uma vez por dia, durante a primeira semana pós-operatória; em dias alternados, na segunda semana e depois disso uma vez por semana;, por um total de 30 dias. Foi realizado acompanhamento ambulatorial com USD no terceiro e sexto meses pós-operatórios, e uma vez por ano após o transplante. USD foi realizado posteriormente uma vez por ano ou quando os pacientes desenvolveram anormalidades clínicas e/ou bioquímicas que justificassem o exame. Quando o USD sugeriu uma complicação vascular, a repetição do ultrassom, angiografia, tomografia computadorizada (TC) com contraste intravenoso e/ou cirurgia foi realizada para confirmar ou descartar o diagnóstico. As complicações vasculares foram classificadas como arteriais (artéria hepática) ou venosas (afetando a veia porta ou veia cava supra-hepática). As complicações precoces foram definidas como as que ocorrem em até 30 dias do transplante, ao passo que as complicações tardias são as que ocorreram após esse período.

Resultados

A principal indicação de transplante foi atresia biliar (52,5%), seguida de hepatite de etiologia desconhecida (17,2%) e hepatite autoimune (7%).

O peso médio dos receptores foi 17 kg (faixa, 5-78 kg) e o escore médio PELD foi 9 (faixa, -8-57-,0). Foi incluído um total de 99 pacientes no estudo. Destes, 72 (72,7%) receberam fígado inteiro, e 27 (27,3%) receberam enxerto reduzido ou dividido. Ocorreram complicações vasculares em 19 (19,2%) pacientes. A idade média, peso e DRWR no grupo complicação foram 2,1 anos (faixa, 0,5-18,6 anos), 14 kg (faixa, 6-78 kg) e 1,4 (faixa, 0,44-2,88), respectivamente (tabela 1).

Dos 19 pacientes com complicações vasculares, 16 receberam transplantes de fígado inteiro e três receberam enxertos em tamanho reduzido (dois lobos esquerdos e um lobo direito e segmento).⁴ Nenhum paciente com complicações vasculares recebeu enxertos divididos. Foram encontradas malformações vasculares em cinco pacientes (26,3%) e diâmetro reduzido da veia cava (< 3 mm) em quatro (21%). Não utilizamos enxertos venosos nesses casos porque este nem sempre se encontrava disponível ou porque a avaliação intraoperatória concluiu que o fluxo sanguíneo estava bom. Dois pacientes (10,5%) necessitaram de enxertos para revascularização arterial. Em ambos os casos, foi utilizado um enxerto autólogo da aorta infrarrenal. Apenas um paciente nunca tinha sido submetido a cirurgia abdominal antes do transplante.

A complicação mais comum foi TAH (7%). Dentre os pacientes, cinco (5%) desenvolveram TVP, três (3%) apresentaram estenose da artéria hepática e dois (2%) apresentaram estenose da veia porta. Um paciente apresentou aneurisma micótico da artéria hepática e um desenvolveu estenose da anastomose da veia cava supra-hepática. As complicações vasculares precoces foram mais frequentes, ocorrendo em 11 pacientes (57,9%), com mortalidade de 81,8%. A sobrevida sem complicações vasculares é apresentada na figura 1A.

Figura 1 A, Curva de Kaplan-Meier das complicacoes vasculares apos transplante ortotopico de figado em pacientes com diâmetro da veia porta (VP) > 3 mm em comparacao a < 3 mm. B, Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida em receptores de transplante ortotopico de figado com ou sem complicacoes vasculares (CV). 

Em todos os pacientes, um diagnóstico de complicação vascular foi sugerido pelo USD. O diagnóstico definitivo foi estabelecido pela repetição do USD em três pacientes (15,8%), angiografia em oito (42,1%), TC com contraste intravenoso em quatro (21%) e reoperação em sete (36,8%).

O tratamento clínico com Liquemine^(r) (Heparina sódica, Roche) intravenoso e ácido acetilsalicílico foi administrado em seis pacientes, com uma taxa de mortalidade de 33,3%. Tratamento percutâneo foi indicado em quatro pacientes: três foram submetidos à angioplastia e dois receberam stents. O tratamento percutâneo primário foi feito com dilatação por balão, o stent foi inserido quando apenas a dilatação por balão não foi suficiente. Em um dos casos foi indicado stent devido a um acotovelamento arterial. Todas as intervenções percutâneas tiveram resultados positivos, e todos os quatro pacientes permaneceram vivos no final do acompanhamento. Sete pacientes foram submetidos à cirurgia, dos quais cinco (71,4%) foram submetidos à trombectomia com reanastomose. Todos vieram a óbito, inclusive dois que estavam aguardando transplante. Retransplante (rLT) foi o tratamento cirúrgico inicial nos dois pacientes remanescentes (28,6%); nenhum deles sobreviveu.

Os resultados acima estão listados na tabela 2. Um paciente que recebeu indicação de rLT veio a óbito antes que qualquer tratamento pudesse ser administrado. A mortalidade geral em pacientes com uma complicação vascular foi de 57,9%, com sete óbitos (36,8%) diretamente correlacionados à complicação vascular. Outras causas de óbito foram sepse, insuficiência renal, pneumonia, pneumotórax, tuberculose, hemorragia intracraniana e rejeição crônica.

Na análise univariada, o diâmetro da veia porta < 3 mm e o tempo de isquemia prolongado foram fatores de risco significativos para as complicações vasculares (p < 0,05). Um histórico prévio de cirurgia abdominal também apresentou tendência à relevância como um fator de risco p < 0,20, HR 4,88.

Os resultados da análise univariada são apresentados na tabela 1.

A estratificação por tipo de enxerto mostrou que um aumento na DRWR foi um fator de proteção contra as complicações vasculares em pacientes que receberam enxertos em tamanho reduzido. Após ajustar as variáveis de confusão com a análise multivariada de Cox, o diâmetro da veia porta < 3 mm (p = 0,026, HR 4,51, fig. 1B), a DRWR (p = 0,072, HR 0,61), o tempo isquêmico prolongado (p = 0,06, HR 1,26) e a utilização de enxertos artificiais (p = 0,025, HR 7,82) continuaram sendo fatores de risco altamente significativos para as complicações vasculares (tabela 3).

A sobrevida de receptores pediátricos de transplante de fígado que desenvolveram complicações vasculares foi significativamente menor (fig. 1B).

Discussão

O transplante de fígado na configuração pediátrica é tecnicamente desafiador, devido ao tamanho reduzido da árvore vascular e biliar. Discrepâncias no diâmetro da veia porta e artéria hepática entre o doador e o receptor são a regra.¹ A incidência de complicações vasculares relatadas na literatura varia amplamente entre os centros, porém é sempre maior em amostras de adultos.^{6 , 7}

As complicações arteriais são mais frequentes, ocorrendo após 3 a 9% de todos os transplantes,^{8 , 9} corroborando com nossos achados. TAH precoce é a complicação arterial mais comum. Na análise sistemática, Bekker et al. relataram a incidência de TAH precoce em pacientes pediátricos como 8,3%, em comparação a 2,9% em transplantados adultos (p < 0,001).¹⁰ Duffy et al. relataram taxas de TAH de 8%, em comparação a 3,9% em pacientes pediátricos e adultos, respectivamente, em uma amostra de 4.234 transplantes em 3.558 pacientes na UCLA.⁷ Uchida et al. relataram uma incidência de TAH de 6,7% após transplante hepático intervivos (THI) na população pediátrica, com uma sobrevida de dez anos de 78%.³ A utilização de técnicas microvasculares na reconstrução arterial diminui a incidência dessa complicação, principalmente em crianças.

Pacientes com TAH apresentam um risco maior de perda do enxerto alógeno (53%), morbidez e mortalidade (33%).^{10 , 12 , 13} Todos os eventos são mais severos nas complicações precoces.^{6 , 9 , 14} O fato de apenas um de nossos pacientes com TAH ter sobrevivido pode estar associado ao diagnóstico tardia e à falta de enxertos disponíveis no momento do retransplante.

Complicações venosas são menos frequentes que as arteriais, e a mais comum é TVP.¹¹ Esses achados não foram diferentes em nossos pacientes. Ao contrário das complicações arteriais, os eventos venosos ocorrem tardiamente. Ueda et al. relataram uma taxa de 9% de complicações na veia porta em uma análise de 521 pacientes pediátricos submetidos a THI. Dos 47 pacientes no grupo evento na veia porta, 38 foram diagnosticados com complicação três meses após o transplante.¹⁵ Moon et al. relataram uma incidência de 11,2% de complicações na veia porta em outra amostra de pacientes submetidos a THI (n = 96). Novamente, grande parte das complicações ocorreu três meses após o transplante.¹⁶ Kawano et al. também relataram uma incidência de 9% de estenose tardia da veia porta após THI, e todos os pacientes foram tratados com radiologia intervencionista.¹⁷ Ainda com relação à doação em vida, outro estudo relatou uma incidência de 15% de complicações na veia porta no grupo pediátrico, associando a uma discrepância no diâmetro da veia porta.^{11 , 18}

A hipoplasia da veia porta é um dos principais fatores de risco para as complicações vasculares após transplante hepático pediátrico, principalmente em crianças com atresia biliar.¹² Suzuki et al. descobriram que um diâmetro da veia porta de menos de 3,5 mm é o único fator preditivo mais sensível e específico para estenose da veia porta.⁴ Em um estudo de 71 transplantados pediátricos, Broniszczak et al. relataram uma taxa de 16,9% de trombose vascular, com TVP apenas em pacientes com hipoplasia da veia porta.¹⁹ Em nosso estudo, quatro dos 19 pacientes com complicações vasculares (21%) apresentaram hipoplasia da veia porta. Atresia biliar foi a doença hepática primária em todos os pacientes. Ao contrário de Broniszczak, descobrimos que apenas um de nossos pacientes com hipoplasia da veia porta desenvolveu TVP após o transplante. Contudo, um achado intraoperatório do diâmetro da veia porta < 3 mm foi um fator preditivo estatisticamente significativo de complicações vasculares no pós-operatório (p = 0,026), apesar de nosso número de pacientes ter limitado a precisão de nossos achados, que devem ser interpretados com cuidado. Estes precisam de confirmação em outros estudos. Não utilizamos enxertos venosos nesses casos porque havia fluxo na veia porta e o consideramos adequado após dilatação da veia porta por balão de Fogarty.

Em seu estudo sobre TAH, Stewart et al. descobriram que um tempo de isquemia de 12 horas ou mais é um fator de risco significativo para complicações vasculares (p < 0,001).²⁰ Em nossa amostra, 4/6 dos pacientes com tempo de isquemia prolongado desenvolveram TAH. Baixo peso corporal e maior proporção de peso do enxerto em relação ao receptor (GRWR) também foram apontados como fatores de risco para TAH na população pediátrica.³ Não pudemos avaliar a GRWR como um fator, pois o peso do enxerto não estava disponível na maior parte dos casos. Esses dados foram coletados rotineiramente nos últimos cinco anos. A falta de dados adequados é uma limitação de estudos retrospectivos.

A fim de tentar avaliar o impacto do tamanho do enxerto sobre as complicações vasculares, estudamos a DRWR. Oh et al. também avaliaram a DRWR e destacaram que pacientes que receberam enxertos alógenos de doadores pequenos apresentaram taxas de TAH significativamente maiores (p = 0,002).⁵ Em nosso estudo, uma DRWR elevada foi um fator preditivo após estratificação por tipo de enxerto (total em comparação à parcial). Em pacientes com enxertos com tamanho reduzido, quanto maior a DRWR, menor o potencial de complicações vasculares. Acreditamos que esse fenômeno se deve ao maior diâmetro do vaso.

A utilização de enxertos arteriais para reconstrução vascular também tem sido discutida como um fator de risco. Em nosso estudo, a análise multivariada mostrou que os pacientes que necessitaram de enxertos arteriais apresentaram maiores taxas de complicações vasculares (p = 0,025). Uma meta-análise realizada por Bekker et al. encontrou quatro estudos avaliando a utilização de enxertos arteriais como um fator de risco para complicações vasculares. Em três desses estudos, dois utilizaram análise multivariada, e constatou-se que os enxertos arteriais de fato são um fator de risco.^{5 , 10 , 21} Backes et al. relataram, em uma publicação recente, sua experiência com enxertos arteriais em 58 receptores, 38 durante transplante de fígado (LT) primário e 20 durante rLT. A incidência de TAH precoce foi de 6,8% em receptores submetidos ao primeiro LT e inexistente no rLT. Enxerto na artéria ilíaca com anastomose da aorta infrarrenal foi a técnica de escolha. Contudo, o estudo não estava apto para avaliação de fatores de risco.²²

Pelo menos três modalidades estão disponíveis para o tratamento de complicações vasculares: revascularização, rLT ou tratamento clínico. A escolha depende do momento do diagnóstico. O rLT fornece os melhores resultados e é o tratamento de escolha na maior parte dos grupos; contudo, é extremante limitado pela escassez de doadores.^{10 , 23} Nas complicações vasculares precoces, as tentativas de revascularização de emergência por meio de intervenção percutânea (angioplastia) ou reexploração cirúrgica são o primeiro passo no tratamento, principalmente na TAH.^{24 , 25} Na hipótese de lesão celular irreversível, rLT é a única opção.²⁶ As taxas de sucesso da revascularização são de aproximadamente 50%.¹⁰ A trombectomia não é indicada no início tardio da TAH, que normalmente é complicada devido à isquemia e lesão das vias biliares, sendo, então, melhor tratada com rLT.²⁷ Pacientes com início tardio de TVP e hipertensão da veia porta, porém sem comprometimento da função hepática, podem ser beneficiados pela derivação esplenorrenal. Caso as veias porta intra-hepáticas sejam permeáveis, poderá ser realizada derivação Meso-Rex. rLT é obrigatório no início precoce de TVP com disfunção do enxerto.²⁸

Em nosso estudo, encontramos altas taxas de mortalidade em pacientes submetidos à análise de anastomose com trombectomia; pacientes tratados com intervenção percutânea (angioplastia) apresentaram melhores resultados.

Poucos pacientes foram submetidos a rLT, porém vários vieram a óbito enquanto aguardavam o procedimento, conforme relatado na literatura.²⁹ Em nossa amostra, o tempo para rLT limita os resultados, pois a escassez de doares atrasou o procedimento de resgate. Os resultados são encorajadores em pacientes assintomáticos tratados com revascularização precoce após o diagnóstico incidental de complicações vasculares no USD.^{24 , 25}

As taxas de sobrevida com enxerto após revascularização são substancialmente maiores nesse grupo que em pacientes sintomáticos (81,8% em comparação a 40%).²⁴

Conclusão

Apesar do progresso técnico no transplante hepático pediátrico, as complicações vasculares ainda são um fator determinante significativo de perda do enxerto alógeno, aumento da morbidez pós-operatória e mortalidade.

As complicações arteriais são mais comuns, ocorrem precocemente no pós-operatório e estão associadas a maiores taxas de perda do enxerto e mortalidade. Por outro lado, as complicações venosas são menos frequentes, ocorrem tardiamente no pós-operatório e não possuem um efeito significativo sobre a perda do enxerto ou taxas de mortalidade.

As estratégias para identificação e redução dos fatores de risco, prevenção de complicações técnicas e protocolos para detecção precoce de complicações vasculares poderão reduzir a necessidade de rLT, produzindo, assim, um efeito positivo de longo prazo sobre o tratamento de pacientes com doença hepática em estágio terminal. O desenvolvimento dessas estratégias é um desafio a ser ainda superado.