Glomerulonefrite crescêntica pauci-imune ANCA-negativa e doença mista do tecido conjuntivo: relato de um caso

Glomerulonefrite crescêntica pauci-imune ANCA-negativa e doença mista do tecido conjuntivo: relato de um caso

Autores:

Sara Fernandes,
Catarina Teixeira,
Luis Pedro Falcão,
Ana Cortesão Costa,
Mário Raimundo,
Sónia Silva,
João Cardoso,
Edgar De Almeida

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol., ahead of print Epub 18-Mar-2019

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2019-0003

INTRODUÇÃO

A glomerulonefrite crescêntica (GNC) pauci-imune é a causa mais comum de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) em adultos.1,2

Na maioria dos casos, a GNC é atribuída a vasculites sistêmicas de pequenos vasos, como granulomatose com poliangiíte, poliangiíte microscópica e granulomatose eosinofílica com poliangiíte, mas pode também estar ligada a vasculite limitada ao rim num pequeno número de casos. GNC e GNRP compartilham uma característica sorológica comum, definida pela presença de anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) e, por essa razão, são conhecidas como vasculites associadas ao ANCA. Contudo, cerca de 10% dos pacientes com GNC pauci-imune não apresentam positividade para ANCA.1,3 Poucos casos de GNC pauci-imune ANCA-negativa foram publicados, portanto os dados disponíveis sobre este subgrupo de pacientes são parcos.1 A maioria dos casos é idiopática e não está associada a doenças do tecido conjuntivo.3 A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) é definida como uma síndrome que compartilha características de esclerose sistêmica, polimiosite e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Uma característica laboratorial dessa síndrome é o elevado título de anticorpos anti-ribonucleoproteínas (anti-RNP) e a positividade para Anticorpo Anti-Nuclear(ANA) com título elevado e padrão pontilhado. Anticorpos anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA) anti-Sm, anti-Ro e anti-La também podem estar presentes, embora não sejam dominantes ou persistentes. O envolvimento renal na DMTC é menos comum do que no LES típico. Normalmente ocorre como nefropatia membranosa e menos frequentemente como glomerulonefrite mesangioproliferativa ou vasculopatia renal na esclerodermia.4 A GNC pauci-imune é uma forma rara e pouco descrita de envolvimento renal na DMTC. O presente artigo descreve um caso de GNC pauci-imune ANCA-negativa associada a DMTC.

RELATO DE CASO

Um homem negro de 58 anos de idade com histórico de hipertensão, doença pulmonar intersticial de etiologia incerta e derrame pleural recorrente à direita foi internado em nossa instituição. A doença respiratória foi atribuída a exposição ocupacional a alcatrão e concreto, mas o diagnóstico definitivo não foi estabelecido. Suas medicações ambulatoriais eram esomeprazol, valsartan + hidroclorotiazida, fluticasona e salmeterol.

O paciente chegou ao serviço de urgência com anorexia, astenia e dor torácica pleurítica à direita com duração de duas semanas. Não havia histórico de inclusão de novos medicamentos. Ele citou um episódio de poliartralgia e edema de extremidades inferiores ocorrido um ano antes, com resolução espontânea. À admissão: o paciente encontrava-se apirético e com pressão arterial de 170/91 mmHg. Ele apresentava sons pulmonares reduzidos nos lobos inferiores e puffy hands. O restante de seu exame físico era normal.

A investigação inicial revelou anemia normocítica e normocrômica (hemoglobina 11 g/dL), proteína C reativa de 0,84 mg/dL, velocidade de sedimentação de 89 mm/h, ureia sérica de 114 mg/dL e creatinina sérica de 3,5 mg/dL. A urinálise revelou hematúria e proteinúria e sedimento urinário com elevada contagem de hemácias (10-30 por campo de grande aumento) e baixa contagem de leucócitos (<5 por campo de grande aumento). A radiografia do tórax mostrou derrame pleural bilateral. Ecogenicidade parenquimatosa ligeiramente aumentada foi encontrada na ultrassonografia renal sem dilatação do sistema urinário. A análise laboratorial de dois anos antes apresentava anemia normocítica e normocrômica (Hb 11g/dL), creatinina sérica normal de 0,98mg/dL e urinálise normal. Sob suspeita de GNRP, a extensa investigação subsequente revelou proteinúria de 24 horas de 5,9g; hipoalbuminemia de 2,8g/dL; hipercolesterolemia (colesterol total em 228mg/dL e LDL em 153mg/dL); e hipertrigliceridemia (298mg/dL). Foram observados ANAs fortemente positivo (1/1280) com padrão pontilhado e positividade para anticorpos anti-RNP positivos, mas os demais estudos imunológicos foram negativos, incluindo ANCA, anticorpos antimembrana basal glomerular, anti-dsDNA, anti-La, anti-Ro e anti-Sm. Os níveis de complemento (C3 e C4) estavam dentro da faixa normal e a eletroforese de proteínas séricas excluiu gamopatias monoclonais. As hemoculturas periféricas estavam estéreis. Os testes para vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite C e vírus da hepatite B foram negativos.

A biópsia renal (Figura 1) revelou 10 de 11 glomérulos com crescentes celulares, alguns com necrose fibrinoide e ruptura da cápsula de Bowman. Havia fibro-edema periglomerular, acometendo também 30% do córtex. Infiltrado inflamatório grave, principalmente mononuclear, estava presente no interstício. Havia pontos de necrose tubular aguda, mas a maioria dos túbulos estava preservada. A imunofluorescência foi negativa. Não foi realizada microscopia eletrônica. As alterações eram compatíveis com GNC pauci-imune. Corticoterapia foi iniciada com resposta favorável, mas dada a gravidade dos achados da biópsia, foi adicionada ciclofosfamida ao tratamento. O paciente desenvolveu uma pneumonia bacteriana como complicação da terapia imunossupressora, posteriormente tratada com sucesso. Para melhor caracterizar a gravidade da doença respiratória, uma tomografia computadorizada de tórax (TC) mostrou cavidades pulmonares com destruição do parênquima pulmonar em ambos os lobos inferiores e derrame pleural à direita (Figura 2). Uma TC pulmonar realizada dois anos antes já mostrava essas cavidades, que eram de tamanho estável. Exame por broncofibroscopia mostrou lesões ulcerativas no brônquio lobar superior sugestivas de vasculite, sinais inflamatórios difusos e secreções abundantes. O lavado broncoalveolar foi negativo para Mycobacterium tuberculosis e outros agentes. Neste ponto, doença sistêmica com envolvimento renal e respiratório anteriormente presente e não diagnosticada foi considerada. O exame por capilaroscopia revelou fenômeno de Raynaud secundário e padrão de esclerodermia tardia. A ecocardiografia excluiu hipertensão pulmonar. Os resultados da espirometria revelaram capacidade vital forçada normal (4,43 L, 99% do previsto), volumes pulmonares estáticos normais (capacidade pulmonar total de 6,61 L, 93% do previsto), resistência das vias aéreas normal e capacidade de difusão do monóxido de carbono reduzida (DLCO 4,03 mmol/min/kPa, 40,7% do previsto). Os resultados foram compatíveis com diagnóstico de DMTC. Após terapia de indução com ciclofosfamida, foi iniciado tratamento com azatioprina (2 mg/Kg/dia). O paciente apresentou melhora significativa, com a creatinina sérica descendo para 1,2 mg/dL. Três meses após o episódio inicial, o paciente estava assintomático. Ele apresentou melhora contínua evidente da função renal (creatinina sérica de 0,97 mg/dL, proteinúria de 335 mg/24 horas, sedimento urinário normal), bem como melhora dos sintomas respiratórios e dos testes de função pulmonar.

Figura 1 Coloração ácido periódico de Schiff exibindo crescente celular, com reação inflamatória celular, principalmente mononuclear. A maioria dos túbulos tem estrutura preservada (100x). Imagem ampliada mostrando glomérulo com crescente celular (200x). 

Figura 2 Tomografia computadorizada (TC) de tórax mostrando cavidades pulmonares com destruição do parênquima pulmonar nos lobos inferiores de ambos os lados e derrame pleural à direita. 

DISCUSSÃO

A DMTC é uma síndrome rara caracterizada pela sobreposição de distúrbios reumáticos - tais como LES, esclerose sistêmica e polimiosite - com títulos elevados de marcador sorológico para anticorpos anti-RNP. Os critérios diagnósticos de Alarcon-Segovia e Kahn são os algoritmos mais utilizados para estabelecer o diagnóstico de DMTC.5 Ambas as classificações incluem critérios sorológicos (títulos elevados de anticorpos anti-RNP) e clínicos (inchaço das mãos, sinovite, miosite e fenômeno de Raynaud).6 Nosso paciente apresentava níveis elevados de anticorpos anti-RNP, Puffy hands, sinovite e fenômeno de Raynaud, satisfazendo assim os critérios diagnósticos para DMTC. Embora quase todos os órgãos possam estar envolvidos na DMTC, envolvimento renal grave é incomum e há a hipótese de que títulos elevados de anticorpos anti-RNP possam conferir proteção contra o desenvolvimento de glomerulonefrite proliferativa difusa.7-11 As apresentações mais comuns de doença renal na DMTC são nefropatia membranosa e glomerulonefrite mesangioproliferativa. Nefropatia intersticial e vasculopatia renal são menos frequentes e podem levar a hipertensão maligna, como observado na crise renal esclerodérmica.9-11 Dados publicados relatam apenas alguns casos de GNC associada a doença do tecido conjuntivo, especialmente DMTC. Considerando-se apenas o subgrupo de pacientes com GNC pauci-imune ANCA-negativa, o número de casos relatados é ainda menor.4,12,13 Identificamos apenas três casos de GNC pauci-imune ANCA-negativa associada a DMTC.14-16 Em função da raridade dessa associação, decidimos relatar o caso de um paciente com GNC necrosante pauci-imune comprovada por biópsia sem positividade para ANCA que apresentava simultaneamente marcadores clínicos e sorológicos de DMTC. Protocolos terapêuticos específicos para pacientes com GNC e DMTC não estão disponíveis devido à raridade dessa associação. O tratamento para DMTC deve ser individualizado, dependendo de quais órgãos foram acometidos e de sua gravidade.6,17,18 No presente relato de caso, a abordagem terapêutica foi baseada na estratégia mais comumente aceita para GNC pauci-imune em função da ordem de grandeza do acometimento renal, que portanto incluiu ciclofosfamida em combinação com corticoterapia em altas doses, seguidas de azatioprina.19 O uso bem-sucedido de azatioprina em terapia de manutenção foi relatado em um caso de GNC pauci-imune associada a DMTC.15 A azatioprina também tem sido usada no tratamento da DMTC com bons resultados, particularmente na presença de comprometimento pulmonar, articular ou neurológico.6,17,20 Como esperado, os desfechos renais teriam sido melhores se o tratamento tivesse sido iniciado nos estágios iniciais da doença.5,14 Foi observado desfecho clínico favorável, com recuperação da função renal, normalização do sedimento urinário, redução significativa da proteinúria e melhora substancial nos testes de função pulmonar. A melhora observada em vários órgãos após imunossupressão consolidou a hipótese da origem imunológica comum das disfunções renais e pulmonares.

CONCLUSÃO

O presente relato de caso descreve uma forma extremamente rara de envolvimento renal na DMTC: um caso de GNC pauci-imune ANCA-negativa. O artigo também destaca o papel crucial do exame clínico detalhado, dos marcadores sorológicos e da presença de um nível elevado de suspeição para se chegar a um diagnóstico incomum que, por vezes, é desconsiderado. Não há protocolo de tratamento para essa patologia, mas a avaliação cuidadosa do acometimento dos órgãos e de sua gravidade devem guiar a melhor estratégia terapêutica. No presente relato de caso, o controle bem-sucedido da doença foi obtido com ciclofosfamida e corticoterapia em altas doses, seguidos de tratamento com azatioprina.

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