Introdução

O hipoparatireoidismo (HipoPT) decorre da disfunção de produção e/ou secreção de paratormônio (PTH) ativo pelas glândulas paratireoides.¹ O HipoPT tem muitas causas e as mais frequentes são as cirurgias de paratireoidectomia e tireoidectomia.² Após a tireoidectomia total, a incidência de HipoPT pós-operatória varia de 0,5% a 6,6%.² Entretanto, prevalências de até 20% já foram relatadas, ^3-6 depende da extensão e complexidade da cirurgia, que são maiores nas neoplasias malignas, como o câncer de tireoide, principal indicação para tireoidectomia total. ^7-9 Nesses casos, o esvaziamento do compartimento central cervical é um fator de risco para hipoparatireoidismo definitivo.¹⁰

HipoPT definitivo após tireoidectomia total é caracterizado por hipocalcemia persistente e níveis baixos ou inadequados de PTH por mais de seis meses após a cirurgia.¹¹ O tratamento inclui o protocolo de suplementação de cálcio e vitamina D¹ para controlar as manifestações clínicas da hipocalcemia, para manter os níveis adequados de cálcio (Ca), fósforo (P) e o produto Ca-P.¹² Para esse tratamento e em muitas outras situações em que a substituição do Ca é indicada, o carbonato de cálcio (CaCO₃) é o sal de Ca mais frequentemente prescrito devido à sua maior porcentagem de Ca elementar¹³ e melhor absorção no pH normal ou ácido do estômago. ^2,14,15 Indivíduos saudáveis devem ingerir CaCO₃ com as refeições ou um alimento específico para aumentar a biodisponibilidade do mineral.¹⁶ Ainda assim, para o HipoPT, no qual o suplemento de Ca está associado à manutenção da qualidade de vida e à sobrevivência do paciente, nenhum estudo avaliou a influência do protocolo de ingestão de CaCO₃ sobre certos parâmetros, como calcemia e fosfatemia. Além disso, em indivíduos normais, a calcemia é rigorosamente controlada por um sistema de retroalimentação (feedback) que envolve muitos fatores, especialmente o PTH. ^1,17,18 Esse sistema mantém os níveis de Ca séricos constantes, mesmo quando ocorre uma sobrecarga de Ca, o que prejudica a avaliação do efeito temporal da ingestão de CaCO₃. Nesse sentido, os pacientes com HipoPT podem ser um bom modelo para avaliar o impacto real dos protocolos de ingestão de CaCO₃ na calcemia e fosfatemia.

Assim, o presente estudo investigou como os níveis séricos de Ca, P e produto Ca-P variam ao longo do tempo após três protocolos de ingestão de CaCO₃ por mulheres com HipoPT definitivo secundário a tireoidectomia total.

Método

Resultados

Variação temporal dos níveis séricos de cálcio, fósforo e produto Ca-P

Os níveis basais médios hormonais e bioquímicos não diferiram significantemente (p > 0,05) entre os três protocolos de ingestão de CaCO₃ (tabela 2). Calcemia e fosfatemia apresentaram curvas semelhantes, independentemente do protocolo de ingestão de CaCO₃. Os níveis médios de Ca estavam abaixo do limite inferior de normalidade e os níveis médios de P estavam no intervalo de referência (Figs. 1 e 2). O produto Ca-P permaneceu abaixo de 55 mg²/dL² em todos os momentos e sua variação temporal foi similar nos três protocolos (fig. 3).

Tabela 2 Níveis séricos basais bioquímicos e hormonais 

Séricos	Suplementação com CaCO3			p-valor
	Água	Suco	Café da manhã
Cálcio (mg/dL)	8,54 ± 3,32	8,54 ± 3,32	8,73 ± 3,32	0,809
Fósforo (mg/dL)	3,8 ± 0,69	3,74 ± 0,72	4 ± 0,65	0,640
Magnésio (mg/dL)	1,93 ± 0,17	1,88 ± 0,13	1,92 ± 0,17	0,693
Proteína total (g/dL)	6,84 ± 0,58	6,89 ± 0,55	7,05 ± 0,76	0,716
Albumina (g/dL)	3,93 ± 0,38	3,98 ± 0,24	3,98 ± 0,38	0,939
Globulina (g/dL)	2,91 ± 0,34	3,25 ± 1,00	3,08 ± 0,48	0,482
Fosfatase alcalina (U/L)	72,58 ± 12,2	74 ± 15,8	71,33 ± 12,7	0,840
25-Hidroxivitamina D (ng/mL)	32,19 ± 10,2	33,36 ± 11,6	32,87 ± 9,56	0,964
PTH (pg/mL)	12,36 ± 8,66	14,01 ± 9,63	12,46 ± 8,04	0,876
TSH (µLU/mL)a	1,21 ± 2,88	0,92 ± 2,01	0,9 ± 2,36	0,896
FT4 (ng/mL)	1,34 ± 0,28	1,35 ± 0,31	1,33 ± 0,38	0,990

Valores expressos como média ± DP. Testes estatísticos: Anova seguido por teste de Tukey.

^aAjuste na faixa de distribuição (dados assimétricos); significância, p < 0,05.CaCO₃, carbonato de cálcio; FT4, tiroxina livre; PTH, paratormônio; TSH, hormônio tireotrófico.Valores de referência: cálcio 8,4-10,2 mg/dL; fósforo 2,5-4,5 mg/dL; magnésio 1,6-2,3 mg/dL; proteína total 6,3-8,2 g/dL; albumina 3,5-5 g/dL; globulina 1,4-3,2 g/dL; fosfatase alcalina 35-104 U/L; 25- Hidroxivitamina D 30-60 ng/mL; PTH 11-65 pg/mL; TSH 0,4-4 µLU/mL; FT4 0,8-1,8 ng/mL.

Figura 1 Evolução do cálcio sérico após suplementação com carbonato de cálcio de acordo com as diferentes formas de ingestão. A, médias e erros-padrão; B, C e D, gráficos de dispersão de cálcio sérico em jejum com água, com suco de laranja e após o café da manhã, respectivamente. 

Figura 2 Evolução do fósforo sérico após suplementação com carbonato de cálcio de acordo com as diferentes formas de ingestão. A, médias e erros-padrão; B, C e D, gráficos de dispersão de fósforo sérico em jejum com água, com suco de laranja e após o café da manhã, respectivamente. 

Figura 3 Evolução dos valores do produto cálcio-fósforo (Ca-P) expresso como erro-padrão médio, após suplementação com carbonato de cálcio de acordo com as diferentes formas de ingestão. 

As médias do pico, tempo para o pico e AUC para os níveis séricos de Ca, P e produto Ca-P não diferiram de acordo com o protocolo de ingestão de CaCO₃ (tabela 3) , mesmo após o ajuste das doses de CaCO₃, Ca elementar e calcitriol (dados não mostrados).

Tabela 3 Pico máximo, tempo para o pico e área sob a curva de cálcio e fósforo séricos e área sob a curva do produto cálcio-fósforo 

Sérico		Suplementação com CaCO3			p-valor
		Água	Suco de laranja	Café da manhã
Cálcio	Pico máximo (mg/dL)	8,63 ± 0,87	8,77 ± 0,55	8,95 ± 0,38	0,477
	Tempo para o pico (min)	202,5 ± 85,9	182,5 ± 57,8	152,5 ± 94,5	0,326
	AUC (mg/dL.min)	2433 ± 239	2577 ± 214	2506 ± 121	0,226
	Pico máximo (mg/dL)	4,04 ± 0,76	4,03 ± 0,69	4,12 ± 0,66	0,945
Fósforo	Tempo para o pico (min)	142 ± 92,1	135 ± 99,0	167 ± 107	0,706
	AUC (mg/dL.min)	1203 ± 173	1052 ± 119	1128 ± 320	0,981
Produto Ca-P	Pico máximo (mg2/dL2)	34,3 ± 6,55	35,8 ± 7,34	34,5 ± 6,41	0,827
	Tempo para o pico (min)	180 ± 85,9	187 ± 85,9	192 ± 100	0,944
	AUC (mg2/dL.min2)	9038 ± 1645	8846 ± 1365	9094 ± 1095	0,900

Valores expressos como média ± DP.Testes estatísticos: Anova seguido por teste de Tukey; significância: p < 0,05.AUC, área sob a curva; CaCO₃, carbonato de cálcio; produto Ca-P, produto cálcio-fósforo.

A idade [r = 0,063 (água), r = -0,14 (suco), r = 0,08 (café da manhã)] e as concentrações séricas de 25-Hidroxivitamina D [r = 0,18 (água), r = 0,28 (suco), r = 0,20 (café da manhã)] não se correlacionaram (p > 0,05) com a AUC de Ca.

Discussão

O HipoPT pode ser uma consequência da tireoidectomia total, ^3,20 que é o tratamento mais frequente para CDT,²¹ uma neoplasia cuja incidência aumentou consideravelmente nos últimos anos. ^22,23 Pacientes com HipoPT definitivo exigem tratamento por toda a vida com sais de Ca para controlar a calcemia, a fosfatemia e o produto Ca-P ^2,12,24 O CaCO₃ é o sal mais comumente usado com esse propósito devido à sua maior porcentagem de Ca elementar¹³ com boa absorção.¹⁴ Não foram encontrados estudos que avaliaram a calcemia, fosfatemia e o produto Ca-P em diferentes protocolos de ingestão de CaCO₃, em pacientes com HipoPT após tireoidectomia,.

Esse estudo comparou três protocolos de suplementação com CaCO₃, equivalente a 500 mg de cálcio elementar. O Ca sérico ao longo do tempo não diferiu em relação ao protocolo. Os níveis médios de Ca sérico permaneceram no limite inferior da normalidade, como recomendado para pacientes com HipoPT.¹² A calcemia de mulheres saudáveis não variou ao longo do tempo após a suplementação com CaCO₃²⁵ Por outro lado, o Ca sérico de mulheres com síndrome do ovário policístico aumentou significantemente.²⁶ No entanto, a comparação dos resultados do estudo com indivíduos com secreção normal de PTH é inadequada. Além disso, embora os objetivos terapêuticos pareçam ter sido alcançados, a análise individual dos três protocolos de ingestão mostrou que aproximadamente 41% dos valores séricos de Ca estavam abaixo do limite inferior da normalidade. A hipocalcemia pode ter efeitos desconhecidos na saúde.

Os picos de calcemia variaram de 8,6 a 8,9 mg/dL e os tempos para o pico variaram de 152 a 202 minutos, com um AUC de 2.433 a 2.577 mg/dL.min independentemente do protocolo de ingestão de CaCO₃. Os picos permaneceram na metade inferior da normalidade, o que é desejável em pacientes com HipoPT porque o Ca sérico nesses pacientes deve permanecer baixo, apesar dos efeitos adversos da hipocalcemia.¹² Esses valores são diferentes dos relatados por Tondapu et al.,²⁷ que estudaram a suplementação de CaCO₃ em pacientes submetidos à cirurgia de derivação gástrica em Y de Roux e encontraram um pico de 9,2 mg /dL, tempo para o pico de 126 min e AUC de 3.240 mg/dL.min. Os diferentes resultados são justificados pelo fato de que tanto a calcemia quanto a AUC dependem da ação do PTH, que era normal na amostra estudada.²⁷ O PTH controla a calcemia rigorosamente, conforme demonstrado por um estudo cruzado de mulheres saudáveis que comparou a ingestão de CaCO₃ e placebo e não encontrou diferenças no pico de Ca e AUC.²⁵ Eventualmente, a idade e a suficiência de vitamina D das pacientes pode ter influenciado os resultados obtidos. No entanto, não foram encontradas associações significantes entre esses parâmetros e a AUC do Ca.

O tempo para o pico do estudo foi mais alto do que o relatado em outras pesquisas,²⁷ o que também pode ser o resultado de PTH baixo. Ainda assim, Wang et al.²⁸ avaliaram mulheres saudáveis na pré-menopausa e encontraram um tempo para o pico de Ca de 240 min, mais alto do que o tempo para o pico do estudo. Por outro lado, Heller et al.²⁹ avaliaram mulheres saudáveis na pós-menopausa e encontraram um tempo para o pico de 174 minutos, semelhante ao tempo do estudo.

A fosfatemia de indivíduos normais tem um ritmo circadiano, com um nadir em torno de 10 da manhã e um pico em torno de duas da tarde, geralmente varia de 2,4 a 3,6 mg/dL.³⁰ A fosfatemia é afetada pela ingestão de alimentos. Valderas et al.³¹ avaliaram a fosfatemia durante três horas após uma refeição-padrão e encontraram valores médios de fosfatemia que variaram de 3,1 a 3,5 mg/dL. Às oito horas, o horário da primeira coleta de sangue, a fosfatemia dos participantes variou de 2,7 a 5,7 mg/dL. As últimas amostras de sangue foram coletadas às 13h, quando os indivíduos normais apresentaram elevação discreta de fósforo sérico.³⁰ O pico de fosfatemia, o tempo para o pico e a AUC foram semelhantes nos três protocolos de ingestão de CaCO₃, independentemente da ingestão de alimentos. Os valores máximos de pico variaram de 4,03 a 4,12 mg/dL, tempo para o pico variou de 135 a 167 min e a AUC variou de 1.052 a 1.203 mg/dL.min. Embora a fosfatemia média estivesse dentro do intervalo de referência, cerca de 10% dos participantes apresentavam níveis de P além dos limites recomendados, especialmente acima, o que pode afetar negativamente seu controle metabólico. No HipoPT, a hiperfosfatemia é quase tão prejudicial quanto a hipocalcemia. A hiperfosfatemia está associada a menor reabsorção óssea³² e calcificação dos gânglios basais³³ e artérias coronárias. ^34,35 Em indivíduos normais, a hiperfosfatemia diminui a calcemia, o que estimula a secreção de PTH e, consequentemente, aumenta a calcemia. Assim, em pacientes com HipoPT, a hiperfosfatemia piora a hipocalcemia ainda mais, devido à deficiência de PTH.³⁶ A fosfatemia deve ser rigorosamente monitorada para evitar flutuações significantes, uma vez que a hipofosfatemia também pode ter efeitos negativos, pois está associada, por exemplo, a maior mortalidade infantil.³⁷ Curiosamente, por causa da hipocalcemia, o CaCO₃ também pode ser usado para controlar a hiperfosfatemia.³⁸

No HipoPT, o produto Ca-P deve ficar abaixo de 55 mg²/dL², ³⁹ para evitar a precipitação de complexos do produto Ca-P em tecidos moles, como gânglios basais, cristalino e rins,¹¹ e calcificação vascular, ^33,40,41 especialmente nas artérias coronárias.³⁵ Além dos processos orgânicos, distúrbios neuropsicológicos têm sido associados a alterações no produto Ca-P.⁴² No HipoPT não tratado, a calcemia diminui e a fosfatemia aumenta, de modo que o produto Ca-P não deveria mostrar alteração. Na verdade, esse produto não se alterou em ratos submetidos à paratireoidectomia.³² No entanto, quando esses pacientes recebem suplementos de Ca para corrigir a hipocalcemia, o produto Ca-P pode aumentar. No presente estudo, todos os valores do produto Ca-P estavam abaixo do limite superior recomendado e os valores médios do produto Ca-P foram semelhantes nos três protocolos de ingestão de CaCO₃.

Este estudo tem algumas limitações, como o pequeno tamanho da amostra. No entanto, o tamanho da amostra foi calculado estatisticamente com base no desenho do estudo. Outra limitação é a dose relativamente baixa de Ca usada (500 mg de Ca elementar), o que pode ter contribuído para as variações temporais similares dos parâmetros do estudo nos três protocolos de ingestão de CaCO₃. Ainda assim, outros estudos que usaram a mesma dose observaram mudanças significantes, com aumento da calcemia. ^26,29,43 Além disso, a dose de estudo seria a dose recomendada para pacientes com HipoPT, uma vez que a dose recomendada de 1-3 g de Ca elementar por dia é dividida em duas ou três doses.² De fato, uma vez que a solubilidade intestinal máxima do CaCO₃ é atingida, doses mais elevadas não serão absorvidas.⁴⁴ Outra limitação seria a avaliação do Ca sérico total em vez do Ca ionizado, que é efetivamente ativo no sangue. No entanto, a medida do Ca total é mais disponível na prática clínica e, como não houve diferenças entre os níveis séricos de albumina nas três situações avaliadas, considerou-se que essa medida poderia ser usada.² Apesar das limitações, o presente estudo é o primeiro a avaliar a variação temporal da calcemia e da fosfatemia após a suplementação com CaCO₃ em pacientes com HipoPT. Além disso, esse distúrbio endócrino pode ser um modelo para a avaliação do CaCO₃ em si, sem a influência do PTH nas variações temporais de calcemia e fosfatemia. Uma vez que nossos achados sugerem que uma melhor absorção de Ca nos pacientes com HipoPT não requerem a ingestão do sal após as refeições, talvez essa conclusão possa ser extrapolada para outras condições que requerem suplementação de Ca.

Conclusão

As variações temporais de calcemia, fosfatemia e do produto Ca-P em mulheres com hipoparatireoidismo definitivo secundário à tireoidectomia total são semelhantes independentemente do protocolo de suplementação de CaCO₃ (água, suco ou café da manhã). Portanto, considerando apenas a calcemia e a fosfatemia, essas pacientes podem ingerir CaCO₃ com água ou suco de laranja, ou após o café da manhã, após um jejum durante a noite.