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Hipoparatireoidismo: qual é a melhor forma de ingestão de suplemento de carbonato de cálcio?

Hipoparatireoidismo: qual é a melhor forma de ingestão de suplemento de carbonato de cálcio?

Autores:

Loraine Gollino,
Maria Fernanda Giovanetti Biagioni,
Nathalia Regina Sabatini,
José Vicente Tagliarini,
José Eduardo Corrente,
Sérgio Alberto Rupp de Paiva,
Gláucia Maria Ferreira da Silva Mazeto

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.85 no.1 São Paulo jan./fev. 2019

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2017.10.010

Introdução

O hipoparatireoidismo (HipoPT) decorre da disfunção de produção e/ou secreção de paratormônio (PTH) ativo pelas glândulas paratireoides.1 O HipoPT tem muitas causas e as mais frequentes são as cirurgias de paratireoidectomia e tireoidectomia.2 Após a tireoidectomia total, a incidência de HipoPT pós-operatória varia de 0,5% a 6,6%.2 Entretanto, prevalências de até 20% já foram relatadas, 3-6 depende da extensão e complexidade da cirurgia, que são maiores nas neoplasias malignas, como o câncer de tireoide, principal indicação para tireoidectomia total. 7-9 Nesses casos, o esvaziamento do compartimento central cervical é um fator de risco para hipoparatireoidismo definitivo.10

HipoPT definitivo após tireoidectomia total é caracterizado por hipocalcemia persistente e níveis baixos ou inadequados de PTH por mais de seis meses após a cirurgia.11 O tratamento inclui o protocolo de suplementação de cálcio e vitamina D1 para controlar as manifestações clínicas da hipocalcemia, para manter os níveis adequados de cálcio (Ca), fósforo (P) e o produto Ca-P.12 Para esse tratamento e em muitas outras situações em que a substituição do Ca é indicada, o carbonato de cálcio (CaCO3) é o sal de Ca mais frequentemente prescrito devido à sua maior porcentagem de Ca elementar13 e melhor absorção no pH normal ou ácido do estômago. 2,14,15 Indivíduos saudáveis devem ingerir CaCO3 com as refeições ou um alimento específico para aumentar a biodisponibilidade do mineral.16 Ainda assim, para o HipoPT, no qual o suplemento de Ca está associado à manutenção da qualidade de vida e à sobrevivência do paciente, nenhum estudo avaliou a influência do protocolo de ingestão de CaCO3 sobre certos parâmetros, como calcemia e fosfatemia. Além disso, em indivíduos normais, a calcemia é rigorosamente controlada por um sistema de retroalimentação (feedback) que envolve muitos fatores, especialmente o PTH. 1,17,18 Esse sistema mantém os níveis de Ca séricos constantes, mesmo quando ocorre uma sobrecarga de Ca, o que prejudica a avaliação do efeito temporal da ingestão de CaCO3. Nesse sentido, os pacientes com HipoPT podem ser um bom modelo para avaliar o impacto real dos protocolos de ingestão de CaCO3 na calcemia e fosfatemia.

Assim, o presente estudo investigou como os níveis séricos de Ca, P e produto Ca-P variam ao longo do tempo após três protocolos de ingestão de CaCO3 por mulheres com HipoPT definitivo secundário a tireoidectomia total.

Método

Pacientes e método

Estudo cruzado que avaliou três protocolos de formas de ingestão, com um intervalo de uma semana entre as avaliações. Todos os pacientes foram submetidos aos três protocolos.

Pacientes

O tamanho da amostra foi calculado de acordo com o desenho cruzado do estudo, considerando uma diferença de 10% entre as formas de tratamento e um coeficiente de variação de 10%.19 De acordo com essa análise, a amostra deveria conter pelo menos 12 indivíduos. Os dados foram coletados de pacientes submetidos à tireoidectomia total secundária a carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) entre 1994 e 2010 no Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Botucatu (Unesp). Doze mulheres entre 18 e 50 anos foram selecionadas. Essas pacientes, que não tinham outras comorbidades, foram diagnosticadas com HipoPT definitivo, hipocalcemia persistente e níveis baixos ou inadequadamente normais de PTH sérico durante pelo menos um ano após a tireoidectomia total.4 Elas foram acompanhadas regularmente em regime ambulatorial.

Ética, consentimento e permissões

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição, sob protocolo nº 4332-2012, de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975, com aprovação do Registro de Ensaio Clínico (Número: 4332-2012) e todas as participantes assinaram um termo de consentimento livre e informado antes de serem incluídas no estudo.

Coleta de dados

Testes foram feitos para avaliar os níveis séricos de Ca, P e do produto Ca-P ao longo do tempo após três protocolos diferentes de suplementação com CaCO3: após um jejum durante a noite, tomado com 200 mL de água; após um jejum durante a noite, tomado com 200 mL de suco de laranja SuFresh® (Wow Indústria Comércio, Caçapava, Brasil); e tomado com 200 mL de água logo após o café da manhã (pãozinho com margarina e café adoçado). A dose de CaCO3 foi de 1282 mg (Oscal®, Sanofi Aventis, Suzano, Brasil), equivalente a 500 mg de Ca elementar, que é a dose habitualmente prescrita para pacientes com HipoPT, que tomam 1-3 g de Ca elementar por dia,2 com média de 1,5 g/dia dividido em duas ou três doses. A ordem dos protocolos foi variada por sorteio para minimizar a possibilidade de um deles influenciar o outro.

Os níveis séricos basais de Ca, P, magnésio (Mg), fosfatase alcalina (ALP), proteínas e frações totais, PTH e 25-Hidroxivitamina D antes da administração de CaCO3 foram mensurados independentemente de cada protocolo. Após a administração de CaCO3, os níveis séricos de Ca e P foram medidos a cada 30 minutos durante cinco horas (11 amostras por participante).

Análise estatística

Os níveis séricos de Ca e P foram expressos como média e desvio-padrão. As amostras independentes foram analisadas por análise de variância (Anova), seguida do teste de comparação múltipla de Tukey para distribuição simétrica, ajustaram-se os modelos lineares gerais com distribuição gama, seguido pelo teste de comparações múltiplas de Wald para dados assimétricos. A correlação de Pearson foi feita entre a área sob a curva (AUC) de Ca e os níveis séricos de 25-Hidroxivitamina D e entre a AUC de Ca e a idade das mulheres. Todas as análises foram feitas com os aplicativos estatísticos SAS para Windows® versão 9.3 e SigmaStat 3.5. O nível de significância foi estabelecido em 5%.

Resultados

Descrição da coorte

As mulheres tinham uma média de 43 anos e a maioria era branca. O tempo médio entre a tireoidectomia e os testes foi de 8,6 anos. Todas as pacientes foram tratadas com CaCO3, com uma ingestão média de Ca elementar de 856 mg, e a maioria também tomou calcitriol (tabela 1).

Tabela 1 Características gerais e tratamento efetivo da hipocalcemia crônica dos 12 pacientes com hipoparatireoidismo definitivo devido a tireoidectomia total para carcinoma diferenciado de tireoide 

Características gerais n = 12
Idade (anos)a 43,3 ± 7,3
Brancob 11 (91,7%)
Nível de escolaridade: segundo ano do ensino médiob 4 (33,2%)
Várias profissõesb 7 (58,3%)
Tempo após a tireoidectomia (anos)a 8,60 ± 5,4
Uso de suplementação com CaCO3 b 12 (100%)
Dose de suplementação com CaCO3 (mg/dia)a 2.141 ± 1193
Ingestão de cálcio elementar (mg/dia)a 856 ± 477
Uso de suplemento de calcitriolb 10 (83,3%)
Dose do suplemento de calcitriol (µg/dia)a 0,38 ± 0,18

aValores expressos como média ± DP.

bn (%); n, número de pacientes; CaCO3, carbonato de cálcio.

Variação temporal dos níveis séricos de cálcio, fósforo e produto Ca-P

Os níveis basais médios hormonais e bioquímicos não diferiram significantemente (p > 0,05) entre os três protocolos de ingestão de CaCO3 (tabela 2). Calcemia e fosfatemia apresentaram curvas semelhantes, independentemente do protocolo de ingestão de CaCO3. Os níveis médios de Ca estavam abaixo do limite inferior de normalidade e os níveis médios de P estavam no intervalo de referência (Figs. 1 e 2). O produto Ca-P permaneceu abaixo de 55 mg2/dL2 em todos os momentos e sua variação temporal foi similar nos três protocolos (fig. 3).

Tabela 2 Níveis séricos basais bioquímicos e hormonais 

Séricos Suplementação com CaCO3 p-valor
Água Suco Café da manhã
Cálcio (mg/dL) 8,54 ± 3,32 8,54 ± 3,32 8,73 ± 3,32 0,809
Fósforo (mg/dL) 3,8 ± 0,69 3,74 ± 0,72 4 ± 0,65 0,640
Magnésio (mg/dL) 1,93 ± 0,17 1,88 ± 0,13 1,92 ± 0,17 0,693
Proteína total (g/dL) 6,84 ± 0,58 6,89 ± 0,55 7,05 ± 0,76 0,716
Albumina (g/dL) 3,93 ± 0,38 3,98 ± 0,24 3,98 ± 0,38 0,939
Globulina (g/dL) 2,91 ± 0,34 3,25 ± 1,00 3,08 ± 0,48 0,482
Fosfatase alcalina (U/L) 72,58 ± 12,2 74 ± 15,8 71,33 ± 12,7 0,840
25-Hidroxivitamina D (ng/mL) 32,19 ± 10,2 33,36 ± 11,6 32,87 ± 9,56 0,964
PTH (pg/mL) 12,36 ± 8,66 14,01 ± 9,63 12,46 ± 8,04 0,876
TSH (µLU/mL)a 1,21 ± 2,88 0,92 ± 2,01 0,9 ± 2,36 0,896
FT4 (ng/mL) 1,34 ± 0,28 1,35 ± 0,31 1,33 ± 0,38 0,990

Valores expressos como média ± DP. Testes estatísticos: Anova seguido por teste de Tukey.

aAjuste na faixa de distribuição (dados assimétricos); significância, p < 0,05.CaCO3, carbonato de cálcio; FT4, tiroxina livre; PTH, paratormônio; TSH, hormônio tireotrófico.Valores de referência: cálcio 8,4-10,2 mg/dL; fósforo 2,5-4,5 mg/dL; magnésio 1,6-2,3 mg/dL; proteína total 6,3-8,2 g/dL; albumina 3,5-5 g/dL; globulina 1,4-3,2 g/dL; fosfatase alcalina 35-104 U/L; 25- Hidroxivitamina D 30-60 ng/mL; PTH 11-65 pg/mL; TSH 0,4-4 µLU/mL; FT4 0,8-1,8 ng/mL.

Figura 1 Evolução do cálcio sérico após suplementação com carbonato de cálcio de acordo com as diferentes formas de ingestão. A, médias e erros-padrão; B, C e D, gráficos de dispersão de cálcio sérico em jejum com água, com suco de laranja e após o café da manhã, respectivamente. 

Figura 2 Evolução do fósforo sérico após suplementação com carbonato de cálcio de acordo com as diferentes formas de ingestão. A, médias e erros-padrão; B, C e D, gráficos de dispersão de fósforo sérico em jejum com água, com suco de laranja e após o café da manhã, respectivamente. 

Figura 3 Evolução dos valores do produto cálcio-fósforo (Ca-P) expresso como erro-padrão médio, após suplementação com carbonato de cálcio de acordo com as diferentes formas de ingestão. 

As médias do pico, tempo para o pico e AUC para os níveis séricos de Ca, P e produto Ca-P não diferiram de acordo com o protocolo de ingestão de CaCO3 (tabela 3) , mesmo após o ajuste das doses de CaCO3, Ca elementar e calcitriol (dados não mostrados).

Tabela 3 Pico máximo, tempo para o pico e área sob a curva de cálcio e fósforo séricos e área sob a curva do produto cálcio-fósforo 

Sérico Suplementação com CaCO3 p-valor
Água Suco de laranja Café da manhã
Cálcio Pico máximo (mg/dL) 8,63 ± 0,87 8,77 ± 0,55 8,95 ± 0,38 0,477
Tempo para o pico (min) 202,5 ± 85,9 182,5 ± 57,8 152,5 ± 94,5 0,326
AUC (mg/dL.min) 2433 ± 239 2577 ± 214 2506 ± 121 0,226
Pico máximo (mg/dL) 4,04 ± 0,76 4,03 ± 0,69 4,12 ± 0,66 0,945
Fósforo Tempo para o pico (min) 142 ± 92,1 135 ± 99,0 167 ± 107 0,706
AUC (mg/dL.min) 1203 ± 173 1052 ± 119 1128 ± 320 0,981
Produto Ca-P Pico máximo (mg2/dL2) 34,3 ± 6,55 35,8 ± 7,34 34,5 ± 6,41 0,827
Tempo para o pico (min) 180 ± 85,9 187 ± 85,9 192 ± 100 0,944
AUC (mg2/dL.min2) 9038 ± 1645 8846 ± 1365 9094 ± 1095 0,900

Valores expressos como média ± DP.Testes estatísticos: Anova seguido por teste de Tukey; significância: p < 0,05.AUC, área sob a curva; CaCO3, carbonato de cálcio; produto Ca-P, produto cálcio-fósforo.

A idade [r = 0,063 (água), r = -0,14 (suco), r = 0,08 (café da manhã)] e as concentrações séricas de 25-Hidroxivitamina D [r = 0,18 (água), r = 0,28 (suco), r = 0,20 (café da manhã)] não se correlacionaram (p > 0,05) com a AUC de Ca.

Discussão

O HipoPT pode ser uma consequência da tireoidectomia total, 3,20 que é o tratamento mais frequente para CDT,21 uma neoplasia cuja incidência aumentou consideravelmente nos últimos anos. 22,23 Pacientes com HipoPT definitivo exigem tratamento por toda a vida com sais de Ca para controlar a calcemia, a fosfatemia e o produto Ca-P 2,12,24 O CaCO3 é o sal mais comumente usado com esse propósito devido à sua maior porcentagem de Ca elementar13 com boa absorção.14 Não foram encontrados estudos que avaliaram a calcemia, fosfatemia e o produto Ca-P em diferentes protocolos de ingestão de CaCO3, em pacientes com HipoPT após tireoidectomia,.

Esse estudo comparou três protocolos de suplementação com CaCO3, equivalente a 500 mg de cálcio elementar. O Ca sérico ao longo do tempo não diferiu em relação ao protocolo. Os níveis médios de Ca sérico permaneceram no limite inferior da normalidade, como recomendado para pacientes com HipoPT.12 A calcemia de mulheres saudáveis não variou ao longo do tempo após a suplementação com CaCO325 Por outro lado, o Ca sérico de mulheres com síndrome do ovário policístico aumentou significantemente.26 No entanto, a comparação dos resultados do estudo com indivíduos com secreção normal de PTH é inadequada. Além disso, embora os objetivos terapêuticos pareçam ter sido alcançados, a análise individual dos três protocolos de ingestão mostrou que aproximadamente 41% dos valores séricos de Ca estavam abaixo do limite inferior da normalidade. A hipocalcemia pode ter efeitos desconhecidos na saúde.

Os picos de calcemia variaram de 8,6 a 8,9 mg/dL e os tempos para o pico variaram de 152 a 202 minutos, com um AUC de 2.433 a 2.577 mg/dL.min independentemente do protocolo de ingestão de CaCO3. Os picos permaneceram na metade inferior da normalidade, o que é desejável em pacientes com HipoPT porque o Ca sérico nesses pacientes deve permanecer baixo, apesar dos efeitos adversos da hipocalcemia.12 Esses valores são diferentes dos relatados por Tondapu et al.,27 que estudaram a suplementação de CaCO3 em pacientes submetidos à cirurgia de derivação gástrica em Y de Roux e encontraram um pico de 9,2 mg /dL, tempo para o pico de 126 min e AUC de 3.240 mg/dL.min. Os diferentes resultados são justificados pelo fato de que tanto a calcemia quanto a AUC dependem da ação do PTH, que era normal na amostra estudada.27 O PTH controla a calcemia rigorosamente, conforme demonstrado por um estudo cruzado de mulheres saudáveis que comparou a ingestão de CaCO3 e placebo e não encontrou diferenças no pico de Ca e AUC.25 Eventualmente, a idade e a suficiência de vitamina D das pacientes pode ter influenciado os resultados obtidos. No entanto, não foram encontradas associações significantes entre esses parâmetros e a AUC do Ca.

O tempo para o pico do estudo foi mais alto do que o relatado em outras pesquisas,27 o que também pode ser o resultado de PTH baixo. Ainda assim, Wang et al.28 avaliaram mulheres saudáveis na pré-menopausa e encontraram um tempo para o pico de Ca de 240 min, mais alto do que o tempo para o pico do estudo. Por outro lado, Heller et al.29 avaliaram mulheres saudáveis na pós-menopausa e encontraram um tempo para o pico de 174 minutos, semelhante ao tempo do estudo.

A fosfatemia de indivíduos normais tem um ritmo circadiano, com um nadir em torno de 10 da manhã e um pico em torno de duas da tarde, geralmente varia de 2,4 a 3,6 mg/dL.30 A fosfatemia é afetada pela ingestão de alimentos. Valderas et al.31 avaliaram a fosfatemia durante três horas após uma refeição-padrão e encontraram valores médios de fosfatemia que variaram de 3,1 a 3,5 mg/dL. Às oito horas, o horário da primeira coleta de sangue, a fosfatemia dos participantes variou de 2,7 a 5,7 mg/dL. As últimas amostras de sangue foram coletadas às 13h, quando os indivíduos normais apresentaram elevação discreta de fósforo sérico.30 O pico de fosfatemia, o tempo para o pico e a AUC foram semelhantes nos três protocolos de ingestão de CaCO3, independentemente da ingestão de alimentos. Os valores máximos de pico variaram de 4,03 a 4,12 mg/dL, tempo para o pico variou de 135 a 167 min e a AUC variou de 1.052 a 1.203 mg/dL.min. Embora a fosfatemia média estivesse dentro do intervalo de referência, cerca de 10% dos participantes apresentavam níveis de P além dos limites recomendados, especialmente acima, o que pode afetar negativamente seu controle metabólico. No HipoPT, a hiperfosfatemia é quase tão prejudicial quanto a hipocalcemia. A hiperfosfatemia está associada a menor reabsorção óssea32 e calcificação dos gânglios basais33 e artérias coronárias. 34,35 Em indivíduos normais, a hiperfosfatemia diminui a calcemia, o que estimula a secreção de PTH e, consequentemente, aumenta a calcemia. Assim, em pacientes com HipoPT, a hiperfosfatemia piora a hipocalcemia ainda mais, devido à deficiência de PTH.36 A fosfatemia deve ser rigorosamente monitorada para evitar flutuações significantes, uma vez que a hipofosfatemia também pode ter efeitos negativos, pois está associada, por exemplo, a maior mortalidade infantil.37 Curiosamente, por causa da hipocalcemia, o CaCO3 também pode ser usado para controlar a hiperfosfatemia.38

No HipoPT, o produto Ca-P deve ficar abaixo de 55 mg2/dL2, 39 para evitar a precipitação de complexos do produto Ca-P em tecidos moles, como gânglios basais, cristalino e rins,11 e calcificação vascular, 33,40,41 especialmente nas artérias coronárias.35 Além dos processos orgânicos, distúrbios neuropsicológicos têm sido associados a alterações no produto Ca-P.42 No HipoPT não tratado, a calcemia diminui e a fosfatemia aumenta, de modo que o produto Ca-P não deveria mostrar alteração. Na verdade, esse produto não se alterou em ratos submetidos à paratireoidectomia.32 No entanto, quando esses pacientes recebem suplementos de Ca para corrigir a hipocalcemia, o produto Ca-P pode aumentar. No presente estudo, todos os valores do produto Ca-P estavam abaixo do limite superior recomendado e os valores médios do produto Ca-P foram semelhantes nos três protocolos de ingestão de CaCO3.

Este estudo tem algumas limitações, como o pequeno tamanho da amostra. No entanto, o tamanho da amostra foi calculado estatisticamente com base no desenho do estudo. Outra limitação é a dose relativamente baixa de Ca usada (500 mg de Ca elementar), o que pode ter contribuído para as variações temporais similares dos parâmetros do estudo nos três protocolos de ingestão de CaCO3. Ainda assim, outros estudos que usaram a mesma dose observaram mudanças significantes, com aumento da calcemia. 26,29,43 Além disso, a dose de estudo seria a dose recomendada para pacientes com HipoPT, uma vez que a dose recomendada de 1-3 g de Ca elementar por dia é dividida em duas ou três doses.2 De fato, uma vez que a solubilidade intestinal máxima do CaCO3 é atingida, doses mais elevadas não serão absorvidas.44 Outra limitação seria a avaliação do Ca sérico total em vez do Ca ionizado, que é efetivamente ativo no sangue. No entanto, a medida do Ca total é mais disponível na prática clínica e, como não houve diferenças entre os níveis séricos de albumina nas três situações avaliadas, considerou-se que essa medida poderia ser usada.2 Apesar das limitações, o presente estudo é o primeiro a avaliar a variação temporal da calcemia e da fosfatemia após a suplementação com CaCO3 em pacientes com HipoPT. Além disso, esse distúrbio endócrino pode ser um modelo para a avaliação do CaCO3 em si, sem a influência do PTH nas variações temporais de calcemia e fosfatemia. Uma vez que nossos achados sugerem que uma melhor absorção de Ca nos pacientes com HipoPT não requerem a ingestão do sal após as refeições, talvez essa conclusão possa ser extrapolada para outras condições que requerem suplementação de Ca.

Conclusão

As variações temporais de calcemia, fosfatemia e do produto Ca-P em mulheres com hipoparatireoidismo definitivo secundário à tireoidectomia total são semelhantes independentemente do protocolo de suplementação de CaCO3 (água, suco ou café da manhã). Portanto, considerando apenas a calcemia e a fosfatemia, essas pacientes podem ingerir CaCO3 com água ou suco de laranja, ou após o café da manhã, após um jejum durante a noite.

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