II Consenso Brasileiro sobre o uso de imunoglobulina humana em pacientes com imunodeficiências primárias

II Consenso Brasileiro sobre o uso de imunoglobulina humana em pacientes com imunodeficiências primárias

Autores:

Ekaterini Simões Goudouris,
Almerinda Maria do Rego Silva,
Aluce Loureiro Ouricuri,
Anete Sevciovic Grumach,
Antonio Condino Neto,
Beatriz Tavares Costa-Carvalho,
Carolina Cardoso de Mello Prando,
Cristina Maria Kokron,
Dewton de Moraes Vasconcelos,
Fabíola Scancetti Tavares,
Gesmar Rodrigues Silva Segundo,
Irma Cecília Douglas Paes Barreto,
Mayra de Barros Dorna,
Myrthes Anna Maragna Toledo Barros,
Wilma Carvalho Neves Forte

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.15 no.1 São Paulo jan./mar. 2017

http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082017ae3844

APRESENTAÇÃO

Este documento é resultado de um trabalho colaborativo dos membros do Grupo de Assessoria em Imunodeficiências da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia tendo por base uma revisão narrativa da literatura e sua experiência profissional, para orientar o médico brasileiro no uso da imunoglobulina (Ig) humana para o tratamento das imunodeficiências primárias.1

INTRODUÇÃO

As imunodeficiências primárias (IDP) compõem um grupo bastante heterogêneo, atualmente composto por mais de 300 doenças causadas por mutações genéticas, que ocasionam alterações no desenvolvimento e na função do sistema imunológico, além de se caracterizarem por infecções recorrentes, graves e/ou por agentes incomuns ou de baixa patogenicidade, manifestações autoimunes ou inflamatórias, e maior predisposição à neoplasias.2-6 Nos últimos anos, novas doenças e novos defeitos genéticos têm sido descritos.

Diversos registros ao redor do mundo, inclusive o latino-americano, demonstram que pelo menos 50% das IDP acometem predominantemente a produção de anticorpos, a qual encontra-se prejudicada também em outros tipos de defeitos do sistema imune.3,7-13

O uso de soro animal ou de humanos convalescentes para o tratamento e a prevenção de doenças infecciosas iniciou-se ao fim do século 19. A purificação da Ig da G (IgG) foi possível na década de 1940 com o método de fracionamento de Cohn-Oncley,14 utilizado para produzir albumina para feridos da Segunda Guerra Mundial.15,16

O tratamento de reposição de Ig humana foi realizado pela primeira vez em 1952, por Bruton, no primeiro paciente descrito com agamaglobulinemia, utilizando a via subcutânea.17 Nos anos que se seguiram, a via intramuscular passou a ser a mais usada para a reposição de Ig. Entretanto, esta aplicação é dolorosa, atinge concentrações séricas em cerca de 24 horas e possui baixa biodisponibilidade, com menos de 50% de aproveitamento.18 Com o uso de doses mais elevadas, os efeitos colaterais, como calafrios, febre ou até mesmo anafilaxia, ocorrem com mais frequência.15

Desde a década de 1960, diferentes preparados para uso intravenoso foram desenvolvidos e passaram a ser utilizados, mas apenas ao fim da década de 1970 e início da década de 1980, esta via passou a ser considerada a de eleição para a reposição de Ig em pacientes com IDP.16,18,19

Na década de 1980, houve avanços no processo de produção e na composição deste imunobiológico para infusão intravenosa, permitindo o uso de doses mais elevadas de Ig com melhor controle das infecções, porém ainda com muitos efeitos adversos.18,20 Assim, a aplicação por via subcutânea passou a ser relatada por vários serviços,21-27 e seu uso tem sido incrementado nos últimos 10 a 15 anos, com bons resultados clínicos, poucos efeitos adversos e outras vantagens em relação ao uso intravenoso, relatados mais adiante.28-42 Produtos para uso subcutâneo estão disponíveis para uso no Brasil desde 2015.

Em um cenário de grandes avanços no conhecimento das IDP e na produção de Ig humana, com a disponibilização comercial de novos produtos, faz-se necessária uma atualização do primeiro consenso de seu uso em nosso país, publicado em 2010.

OBJETIVO

Atualizar o I Consenso Brasileiro para o Uso de Imunoglobulina Humana em Pacientes com Imunodeficiências Primárias, publicado em 2010. O texto apresenta avanços no conhecimento em relação a indicações e eficácia da reposição de Ig nas imunodeficiências primárias, além de aspectos relevantes sobre produção, forma de utilização (vias de administração, farmacocinética, doses e intervalos), eventos adversos (principais efeitos, prevenção, tratamento e notificação), monitorização do paciente, apresentações disponíveis e forma de obtenção deste recurso terapêutico em nosso meio. A utilização de Ig humana em imunodeficiências secundárias ou como agente imunomodulador em doenças autoimunes e inflamatórias não é abordada neste documento.

MÉTODOS

Um texto base foi elaborado pela coordenação do grupo de assessoria, a partir de publicações científicas sobre o uso de Ig em imunodeficiências primárias dos últimos 10 anos, pesquisadas no PubMed e no Google Acadêmico, além de livros-texto e diretrizes de interesse, em uma revisão narrativa da literatura.

O texto foi enviado por correio eletrônico aos demais 14 membros do grupo, para que fosse ampliado e modificado, de maneira a refletir o conhecimento técnico e baseado na literatura, além da experiência clínica de todos.

Uma revisão final do texto foi realizada por dois profissionais da especialidade, não pertencentes ao grupo.

INDICAÇÕES E EFICÁCIA DA IMUNOGLOBULINA HUMANA NAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS

O tratamento com Ig é, atualmente, o principal recurso terapêutico em praticamente 75% das IDP, naquelas em que há comprometimento na produção de anticorpos,5,43 promovendo a reposição de Ig da classe IgG. Os objetivos são manter concentrações estáveis e adequadas desta Ig no soro e um bom controle clínico dos pacientes.44-48

A concentração alvo de IgG sérica fora estabelecida em 500mg/dL em amostras de sangue coletadas imediatamente antes da infusão,44,49-52 mas o seguimento clínico dos pacientes tem demonstrado que valores mais elevados, em torno de 700 a 1.000mg/dL, são mais eficientes no controle de infecções, particularmente pneumonias.8,49,53-60 Concentrações alvo de IgG mais elevadas são especialmente importantes em pacientes com doença pulmonar crônica e bronquiectasias, promovendo melhora da função pulmonar.55,61-64

É importante salientar que as concentrações de IgG necessárias para a prevenção de quadros infecciosos varia de um indivíduo para outro, e o tratamento deve ser individualizado, procurando atingir doses e concentrações séricas de IgG que permitam atingir uma boa resposta clínica de cada paciente (trata-se do biological IgG level).8,38,45,55,56,58,60,65-67 Entende-se por “bom controle clínico” a redução do número e da gravidade dos quadros infecciosos e inflamatórios, a redução das hospitalizações e do uso de antibióticos, prevenindo algumas complicações, e melhorando o estado de saúde em geral e a qualidade de vida.59,67-71 Em pacientes com concentrações normais de IgG antes do início do tratamento (deficiência de anticorpos específicos, por exemplo), apenas a resposta clínica é utilizada na adequação do tratamento com Ig.67

As recomendações da Sociedade Europeia de Imunodeficiência Primária (ESID - European Society for Primary Immunodeficiencies) a respeito da reposição com Ig humana são as seguintes:72,73 com concentrações séricas de IgG<200mg/dL, sempre indicar, exceto para pacientes com hipogamaglobulinemia transitória da infância sem infecções graves; com concentrações séricas de IgG entre 200 e 500mg/dL, indicar quando se detecta deficiência na produção de anticorpos ou infecções recorrentes e/ou graves; com concentrações séricas de IgG>500mg/dL, indicar reposição de Ig apenas quando houver defeito comprovado na produção de anticorpos específicos e infecções recorrentes e graves.

Seguindo estas recomendações, está indicada a aplicação de Ig humana em qualquer IDP em que haja evidente prejuízo da produção de anticorpos da classe IgG.47,74

Entretanto, há indicações baseadas em evidências em algumas IDP: os defeitos na produção de anticorpos relacionados a defeitos de células B (agamaglobulinemia ligada ao X, imunodeficiência comum variável, deficiência na produção de anticorpos específicos, defeitos de subclasses de IgG com alteração na produção de anticorpos), exceto a deficiência seletiva de IgA, assim como imunodeficiências combinadas, com ou sem quadros sindrômicos associados (imunodeficiências combinadas graves, síndrome de hiper-IgM ligada ao X, síndrome linfoproliferativa ligada ao X, síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiência de NEMO, síndrome de Warts, hipogamaglobulinemia e imunodeficiência − WHIM) e após transplante de células tronco hematopoiéticas em pacientes com IDP.47,74-79 Há alguma evidência de benefícios em síndrome de hiper-IgE, ataxia-telangiectasia, síndrome de DiGeorge e doenças mediadas por autoanticorpos anticitocinas (Quadro 1).78,79 A Ig pode ainda ser utilizada como imunomodulador, em doses mais elevadas, no tratamento de manifestações autoimunes associadas a algumas IDP, como trombocitopenia ou anemia hemolítica.74,80,81

Quadro 1 Imunodeficiências primárias em que há indicação de reposição de imunoglobulina 

Nível de indicação de Ig Imunodeficiências primárias
Precisa e de início imediato Agamaglobulinemia ligada ao X e autossômicas recessivas
Imunodeficiência comum variável
Imunodeficiências combinadas graves
Hiper-IgM ligada ao X e autossômicas recessivas
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Deficiência de NEMO e IKKB
Síndrome WHIM
Disgenesia reticular
Depende da confirmação diagnóstica e gravidade do quadro clínico Deficiências de subclasses de IgG
Deficiência de anticorpos específicos
Síndrome linfoproliferativa ligada ao X
Possível Hipogamaglobulinemia transitória da infância*
Ataxia-telangiectasia
Síndrome de DiGeorge
Síndrome de Hiper-IgE
Deficiência de IgA + IgG2 e/ou IgG4*

Fonte: Abolhassani H, Asgardoon MH, Rezaei N, Hammarstrom L, Aghamohammadi A. Different brands of intravenous immunoglobulin for primary immunodeficiencies: how to choose the best option for the patient? Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(11):1229-43. Review;(5) Albin S, Cunningham-Rundles C. An update on the use of immunoglobulin for the treatment of immunode ciency disorders. Immunotherapy. 2014;6(10):1113-26. Review;(78) Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, Hsu JT, Keller M, Kobrynski LJ, Komarow HD, Mazer B, Nelson RP Jr, Orange JS, Routes JM, Shearer WT, Sorensen RU, Verbsky JW, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Lang D, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller D, Spector SL, Tilles S, Wallace D; Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; the American College of Allergy, Asthma & Immunology; and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e1-78. Review.(79)

* Diante de processos infecciosos importantes.

WHIM: warts, hypogammaglobulinemia and immunodeficiency syndrome; IgE: immunoglobulin E; IgA: immunoglobulin A; IgG: immunoglobulin G.

O uso da Ig em pacientes com hipogamaglobulinemia secundária (Quadro 2),53,82-84 apesar de ter aumentado nos últimos anos, deve ser mais bem estudado e está indicado em concentrações séricas mais baixas de IgG sérica e/ou comprovado comprometimento na produção de anticorpos para antígenos específicos e/ou presença de quadros infecciosos relevantes.43,74,85 Uma condição que vem se apresentando mais frequentemente nos últimos anos é a hipogamaglobulinemia decorrente do uso de rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, indicado em algumas doenças autoimunes, síndromes linfoproliferativas ou síndrome nefrótica refratária. Esta hipogamaglobulinemia acontece em até 50% dos pacientes, principalmente se houver uso regular do rituximabe; é sintomática em menos de 10% dos casos; e pode persistir por longo período,86-89 sendo necessária a reposição de Ig, que pode ser feita tanto por via intravenosa quanto subcutânea.90 Pode ocorrer hipogamaglobulinemia persistente em um pequeno grupo de indivíduos geneticamente predispostos que recebam rituximabe.91,92

Quadro 2 Causas de hipogamaglobulinemia secundária 

Relacionadas a doenças
Doenças de células B Mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma Hodgkin e não Hodgkin
Doenças com perda de proteína Síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteínas e grandes queimados
Doenças relacionadas com alteração de circulação linfática Linfangiectasia intestinal, quilotórax e síndrome de Proteus
Doenças infecciosas HIV (na criança), infecções congênitas por rubéola, citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr e toxoplasmose
Doenças relacionadas ao aumento do catabolismo de imunoglobulinas Distrofia miotônica e hiperesplenismo

Secundária ao uso de medicamentos

Imunossupressores Corticoide, ciclofosfamida, acetilmicofenolato e ciclosporina
Anticonvulsivantes Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina e valproato de sódio
Imunobiológicos Rituximabe, belimumabe, imatinib, dasatinibe e atacicept
Outros medicamentos Fenclofenaco, cloroquina, captopril, sulfassalazina, sais de ouro, clorpromazina e D-penicilamina

Fonte: Rose ME, Lang DM. Evaluating and managing hypogammaglobulinemia. Cleve Clin J Med. 2006;73(2):133-7, 140, 143-4. Review;(53) Grimbacher B, Schäffer AA, Peter HH. The genetics of hypogammaglobulinemia. Curr Allergy Asthma Rep. 2004;4(5):349-58. Review;(82) Garcia-Lloret M, McGhee S, Chatila TA. Immunoglobulin replacement therapy in children. Immunol Allergy Clin North Am. 2008;28(4):833-49, ix. Review;(83) Dhalla F, Misbah SA. Secondary antibody deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15(6):505-13. Review.(84)

São muitos os estudos que comprovam a redução dos quadros infecciosos e da mortalidade, e a melhora geral do estado de saúde e da qualidade de vida promovidos pela reposição de Ig intravenosa em pacientes com IDP.9,44,46-48,93-97

Também encontramos na literatura uma série de estudos que apontam resultados semelhantes ou ainda melhores com o uso da Ig subcutânea, especialmente com melhora na qualidade de vida.20,29,31,34,35,41,42,56,59,68,72,98-104 Esta via tem se mostrado eficaz e segura também em crianças,31,37,105-109 idosos (mesmo em uso de anticoagulantes e antiagregantes plaquetários),30,69,110 gestantes69,111 e obesos,112,113 utilizando-se a mesma dose preconizada para o uso intravenoso.

Desta maneira, o uso de Ig humana como terapia de reposição, apesar de comprovadamente eficaz em um determinado grupo de IDP, também deve ser considerado em outras IDP, sempre que exista confirmação de comprometimento da produção de anticorpos e de infecções recorrentes e/ou graves. É uma terapêutica eficiente e segura, tanto para administração intravenosa quanto subcutânea.

PRODUÇÃO

Desde o método inicial de fracionamento de proteínas plasmáticas por meio do etanol realizado por Cohn-Oncley na década de 1940,14 foram muitos os aperfeiçoamentos implementados na produção da Ig, melhorando sua segurança e sua tolerabilidade.114 Este processo permitiu a aplicação de doses maiores por via intravenosa, com melhor controle clínico dos pacientes.

A Ig é purificada de plasma humano obtido de milhares de doadores, garantindo-se um amplo espectro de anticorpos protetores. Por outro lado, isto poderia aumentar o risco teórico de transmissão de agentes patogênicos pelo sangue, mas este risco é eliminado por meio de quarentena das coletas de sangue dos doadores e das múltiplas etapas de purificação. Diferentes fabricantes utilizam-se de várias combinações de precipitação, filtração e cromatografia para obter produtos mais puros, (atingindo mais de 95% de IgG em sua concentração).115,116 Os diferentes preparados também contêm uma pequena quantidade de IgA e traços de IgM.

Os produtos disponíveis diferem em suas características físico-químicas (apresentação, concentração, osmolaridade e pH) e excipientes (preservativos e inibidores da agregação de IgG).5,116,117 Os produtos mais modernos são seguros, do ponto de vista de transmissão de infecções; são estabilizados por meio de aminoácidos e não por meio de açúcares; apresentam menores concentrações de sódio e têm conteúdo de IgA menor que 50mg/mL.5,16,48,114

As Ig não são produtos genéricos. As características de cada uma delas devem ser consideradas no momento de sua prescrição aos pacientes, como apresentado mais adiante, e sua substituição deve ser evitada, exceto quando indicada pelo médico.70,116,118

FORMA DE UTILIZAÇÃO (VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, DOSES E INTERVALOS)

A Ig humana pode ser aplicada pelas vias intramuscular, intravenosa e subcutânea. Considerando-se a ocorrência de efeitos adversos e a limitação do volume a ser aplicado, a via intramuscular não tem sido utilizada.

A dose inicial padrão da Ig intravenosa é de 400 a 600mg/kg/dose, inicialmente a cada 21 dias.5,47,119 A relação entre doses de Ig intravenosa, concentrações de IgG sérica e controle clínico foi demonstrada em vários estudos,59 mas devemos considerar que o metabolismo da IgG administrada varia de indivíduo para indivíduo.39,49,50,80,120 Levando em conta a importância da individualização do tratamento, as doses e o intervalo de infusão devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica e as concentrações de IgG obtidas em cada paciente.80,116,121 Doses mais elevadas, entre 600 e 800mg/kg/dose (ou até 1.200mg/kg), podem ser necessárias e estão particularmente indicadas em caso de doença pulmonar e/ou sinusal crônica.16,55,56,61,65,94,96,116 Ademais, há maior metabolização da Ig durante processos infecciosos e doenças autoimunes/inflamatórias, assim como aumento de perdas por comorbidades ou complicações da IDP, ou ainda em pacientes com polimorfismos do gene do receptor Fc neonatal.38,39,41 Assim, doses maiores de Ig podem ser necessárias, ainda que temporariamente, em caso de quadros infecciosos agudos (aumento do catabolismo de IgG), de diarreia grave e/ou persistente (perda gastrintestinal) ou hiperesplenismo (sequestro).16,80

A elevação de concentrações séricas com o uso da via intravenosa acontece em poucas horas e é da ordem de 100 a 200mg/dL para cada 100mg/kg de Ig aplicada, decrescendo rapidamente pela redistribuição tissular nos primeiros dias, com meia vida em torno de 21 a 28 dias (Figura 1).51,56,120,122 À medida que se atingem um bom controle clínico e concentrações estáveis de IgG sérica, as aplicações de Ig intravenosa podem ser feitas a cada 28 dias.42,97,123 Valores estáveis de IgG, em geral, são obtidos após 3 (ou até 6) meses de infusão.47,51

Fonte: modificado de Wasserman RL, Melamed I, Nelson RP Jr, Knutsen AP, Fasano MB, Stein MR, et al. Pharmacokinetics of subcutaneous IgPro20 in patients with primary immunodeficiency. Clin Pharmacokinet. 201150(6):405-14.(124)

IgG: imunoglobulina G; IgIV: imunoglobulina intravenosa; IgSC: imunoglobulina subcutânea.

Figura 1 Concentração de imunoglobulina G sérica após infusão em pacientes em uso regular de imunoglobulina humana. Comparação entre imunoglobulina intravenosa e subcutânea 

Os pacientes com concentrações muito baixas de IgG (<200mg/dL) são tratados inicialmente com Ig intravenosa, muitas vezes com doses iniciais de 800 a 1.000mg/kg, de maneira a elevar mais rapidamente suas concentrações séricas.116

A Ig subcutânea é utilizada na mesma dose da Ig intravenosa − em torno de 400 a 600mg/kg/mês, ou seja, aproximadamente 100 a 150mg/kg por semana.42,56,59 Estimou-se elevação nas concentrações séricas de IgG em 84,4mg/dL para cada aumento de 100mg/kg/mês na dose de Ig subcutânea.59 As concentrações de IgG no sangue elevam-se mais lentamente do que na infusão intravenosa,123 com pico em 2 a 4 dias.51,125 Ao iniciar o tratamento pela via subcutânea, recomenda-se que sejam aplicadas doses com intervalos menores, a saber: 100mg/kg em 5 dias seguidos na primeira semana126,127 ou duas vezes por semana nas primeiras 2 semanas.128,129 As concentrações séricas de IgG são mais estáveis com a Ig subcutânea130 e obtidos entre 6 e 10 semanas de uso (Figura 1).124,125 O intervalo entre as doses pode ser desde quinzenal até diário, aplicando-se por meio de bombas de infusão ou por push.67,109 Recentemente, evidenciou-se que doses mais elevadas por via subcutânea, assim como está estabelecido para a Ig intravenosa, estão relacionadas ao melhor controle clínico dos pacientes.42,59

Em pacientes nos quais desejamos realizar a troca da infusão por via intravenosa para a subcutânea, devemos aplicar um quarto da dose mensal que estava sendo usada, iniciando a aplicação subcutânea entre uma a duas semanas após a última infusão intravenosa.29,59,67,100,104,127,131

A aplicação por via subcutânea deve ser feita preferencialmente em abdômen, mas também pode ser feita nos braços ou coxas,132 não sendo necessário o rodízio de sítios.32 A higiene local da pele deve ser feita com álcool ou clorexidina. Anestésicos locais ou gelo podem ser aplicados para reduzir a sensação de dor, caso necessário.132 Não há necessidade de uso de luvas, mas a correta lavagem das mãos é fundamental.132 A aplicação pode ser realizada em dois a quatro sítios, simultânea ou sequencialmente, semanalmente ou a cada 2 semanas.132,133 Em caso de utilização de bombas de infusão, a velocidade de aplicação deve ser de 0,1 a 0,25mL/kg/hora/sítio, atingindo-se até 15mL/hora/sítio inicialmente, podendo-se alcançar um máximo de 25mL/hora/sítio a seguir.67 No caso da aplicação mais frequente, por push, as doses podem ser diárias, duas a três vezes por semana ou até semanais, com segurança e tempo de administração mais curto do que por meio de bombas.67,134,135 Utilizam-se seringas de 1 a 10mL, com escalpe 25 a 23, com agulhas de 4 a 6mm em crianças e 9 a 15mm em adultos,108,132,136 ou ainda agulhas especiais perpendiculares,26,137 a uma velocidade de 1mL/minuto.35 O volume total de aplicação por sítio depende em grande parte da tolerância individual do paciente e também varia de acordo com o produto, a dose e o tempo de aplicação.67,135,136 Em crianças, dependendo do peso e da faixa etária geralmente é possível aplicar até 10 a 20mL por sítio, enquanto que, em adultos, 30 a 40mL/sítio ou até 80mL, em alguns casos.27,48,67,132,134,135 Levantamento realizado recentemente na Europa demonstrou que a maioria dos pacientes aplica com boa tolerância em torno de 20mL por sítio.134,138

Está disponível em outros países, mas não ainda em nosso meio, um produto para uso subcutâneo, em que se aplica sequencialmente, utilizando a mesma via, primeiro hialuronidase e, logo a seguir (10 minutos), a solução de Ig, de modo a permitir um maior volume de infusão por sítio.139,140 Com isto, é possível realizar a aplicação de Ig subcutânea a cada 21 a 28 dias, como é feito com a via intramuscular, com segurança e bons resultados clínicos.19 Há necessidade de aumento gradual das doses ao longo de 7 semanas, o que limita seu uso em casos de valores iniciais muito baixos de IgG (<200mg/dL). Nos países em que este produto está disponível, ainda não foi liberado para uso em gestantes e em menores de 18 anos de idade.67

Estudos indicam que a terapia com Ig é segura na gestação, tanto por via intravenosa quanto por subcutânea.111,141 As doses devem ser aumentadas de acordo com o controle clínico e as concentrações séricas de IgG obtidas. Considerando que a IgG recebida pela gestante cruza a placenta, protegendo passivamente o feto, sugere-se aumentar a dose (em 20 a 30%) no último trimestre da gravidez, de modo a garantir níveis adequados de anticorpos para o recém-nascido.111,119,142

O tratamento deve ser mantido por toda a vida do paciente, exceto naqueles submetidos ao transplante de células tronco hematopoéticas e nos pacientes com hipogamaglobulinemia não especificada, que podem recuperar a capacidade de produzir Ig.74,79,119 Nestes casos, a infusão pode ser feita a intervalos cada vez maiores, monitorando de perto o paciente e os valores séricos de IgG, até que ela possa ser suspensa.143 Entretanto, não há consenso na literatura sobre como proceder nesta situação.

EFEITOS ADVERSOS, PREVENÇÃO, TRATAMENTO E NOTIFICAÇÃO

O tratamento com Ig é bastante seguro, mas efeitos adversos são descritos em 1 a 81% dos pacientes ou infusões; em 30 a 40% dos pacientes; e em 5 a 15% das infusões.144 Eles podem ser leves, moderados ou graves,145,146 imediatos (durante ou logo após a infusão) ou tardios (horas a dias após a infusão).147 São considerados leves aqueles que não alteram sinais vitais e cedem com sintomáticos, sem necessidade de interrupção da infusão. Caso haja progressão e/ou persistência dos sinais e sintomas, com necessidade de interromper a administração da medicação, os efeitos são considerados moderados. Os efeitos graves requerem interrupção imediata da administração, com estabelecimento de medidas terapêuticas de urgência.145,146

A maioria dos eventos adversos é leve e imediata, ocorrendo nas primeiras infusões, relacionada à velocidade de infusão, sendo rapidamente reversível.115,145-152

Cefaleia, febre, mal-estar geral, sintomas gripais, náuseas, calafrios, fadiga, mialgia, lombalgia, taquicardia, alterações da pressão arterial e eritrodermia são os eventos mais comuns.115,144,146,147,149,152

Reações graves acontecem em menos de 1% das aplicações e costumeiramente com o uso de doses mais elevadas, indicadas em doenças autoimunes e inflamatórias.75,144,152,153

A exata fisiopatologia dos efeitos adversos não é conhecida. Algumas possibilidades foram aventadas ao longo do tempo, como formação de agregados de IgG, interação da IgG infundida com antígenos microbianos circulantes no paciente com formação de imunocomplexos, reação a componentes vasoativos do plasma, contaminantes, ou a outros ingredientes do processamento.115,116,144,147,149

Reações do tipo anafilaxia em geral não envolvem IgE. Costumam evoluir com hipertensão arterial, ao invés de hipotensão, e ser de gravidade menor em infusões subsequentes.116,144,151 Anafilaxia mediada por IgE acontece muito raramente em pacientes com ausência de IgA e capacidade preservada de produzir IgE.144 Nestes casos, está indicado o uso de preparados intravenosos com baixos teores de IgA ou a infusão de Ig subcutânea.16,116,154 Entretanto, não há necessidade de avaliar a presença de anticorpos anti-IgA antes de iniciar o tratamento com Ig.144,154

Ainda que sejam eventos raros, há descrição de alterações neurológicas, respiratórias, cardiovasculares, gastrintestinais, renais, cutâneas e hematológicas, que incluem enxaqueca, meningite asséptica, dispneia, broncoespasmo, doença pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI - transfusion-related acute lung injury), hipotensão ou hipertensão arterial, arritmias, náuseas, vômitos, diarreia, insuficiência renal, urticária, exantema, pruridermia, anemia hemolítica e fenômenos tromboembólicos (Quadro 3).16,75,115,144,147,149,151,153,155

Quadro 3 Tipos e frequência dos efeitos adversos relacionados com a administração de imunoglobulina intravenosa 

Sintomas e sinais Frequência
Relacionados à velocidade de infusão
Calafrios Comum
Cefaleia Comum
Dispneia Comum
Dor ou aperto torácico Comum
Dor nas costas Comum
Fadiga e mal-estar Comum
Febre Comum
Hipotensão ou hipertensão Comum
Mialgia Comum
Náusea e vômitos Comum
Prurido Comum
Rash cutâneo e urticária Comum
Sintomas gripais Comum
Taquicardia Comum
Sistema nervoso central
Cefaleia grave Raro
Meningite asséptica Raro
Renal
Azotemia Raro
Falência renal aguda (necrose tubular aguda) Raro (associada geralmente a sacarose como estabilizante)
Eventos tromboembólicos
Trombose e infarto cerebral Raro
Infarto do miocárdio Raro
Tromboembolismo pulmonar Raro
Síndrome de leucoencefalopatia posterior Raro
Outros
Anafilaxia por anticorpos IgE anti-IgA Muito raro
Anormalidades de ritmo cardíaco Relatos isolados (raríssimo)
Coagulopatia Relatos isolados (raríssimo)
Hemólise – aloanticorpos antitipo sanguíneo A/B Relatos isolados (raríssimo)
Crioglobulinemia Relatos isolados (raríssimo)
Neutropenia Relatos isolados (raríssimo)
Alopécia Relatos isolados (raríssimo)
Uveíte Relatos isolados (raríssimo)
Hepatite não infecciosa Relatos isolados (raríssimo)

Fonte: Ballow MC. Immunoglobulin therapy: replacement and immunomodulation. In: Rich RR, editor. Clinical immunology: principles and practice. 4th. USA: Elsevier; 2013. p. 1041-63;(60) Späth PJ, Granata G, La Marra F, Kuijpers TW, Quinti I. On the dark side of therapies with immunoglobulin concentrates: the adverse events. Front Immunol. 2015;6:11. Review.(115)

IgE: imunoglobulina E; IgA: imunoglobulina A.

Alguns fatores estão relacionados à maior chance de efeitos adversos e estão listados no quadro 4.1,41,47,59,116,144,146,148,151-153,155,156 É relevante citar que a presença de eventos adversos varia de um produto para outro, ou mesmo dentre diferentes lotes de um mesmo produto. Há pacientes que apresentam efeitos adversos com um ou mais produtos de Ig, mas não com todos.144

Quadro 4 Fatores associados a maior ocorrência de efeitos adversos com a administração de imunoglobulina intravenosa 

Presença de infecções
Febre sem foco aparente
Desidratação
Obesidade
Idade superior a 65 anos
Hipertensão arterial, cardiopatias ou doença renal
Uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos
Estados de hipercoagulabilidade
Primeiras infusões
Grande intervalo entre as infusões
Troca de produto
Produtos com concentração mais elevada (e alta osmolaridade)
Produtos com alto teor de sódio e/ou açúcar
Alta velocidade de infusão
Doses mais elevadas

Considerando os fatores predisponentes apresentados, alguns cuidados são importantes como medidas preventivas de efeitos adversos decorrentes da infusão de Ig por via intravenosa (Quadro 5).1,47,116,146,148,151,157

Quadro 5 Medidas preventivas de efeitos adversos com a administração de imunoglobulina intravenosa 

Controle de fatores predisponentes: tratar processos infecciosos e retardar infusão em caso de infecção mais importante, evitar trocas de produto, evitar longos períodos sem infusão
Pré-hidratação (30 minutos antes) com soro fisiológico 0,9%, com volume de 10 a 20mL/kg em crianças, e 500mL em adultos
Deixar o produto atingir a temperatura ambiente
Reconstituição adequada de produtos liofilizados
Monitorar sinais vitais a cada 20 a 30 minutos
Velocidade de infusão lenta, principalmente nas primeiras aplicações do paciente e utilizando bombas de infusão, sempre que possível. Iniciando-se com 0,01mL/kg/minuto (0,5 a 1mg/kg/minuto), aumentando gradativamente (cada 15 a 30 minuto) para 0,02mL/kg/minuto, 0,04mL/kg/min, 0,06mL/kg/min até 0,08mL/kg/min (4 a 8mg/kg/minuto, respectivamente para produtos a 5 e 10%), em 3 a 6 horas
Esquema escalonado pode ser feito a intervalos menores ou mesmo passar para infusão contínua, de acordo com a tolerância do paciente, em infusões subsequentes
Observar por 30 a 60 minutos após o término, antes de liberar o paciente

A maioria dos efeitos adversos é resolvida com redução da velocidade de infusão ou breve interrupção desta, e com o uso de analgésicos e/ou anti-histamínicos.5,146,147,151 Alguns pacientes podem necessitar da prescrição de corticoides.146,149,158

Em pacientes que apresentem efeitos adversos durante a administração intravenosa, algumas medidas devem ser tomadas nas infusões seguintes (Quadro 6).146,147,151,157

Quadro 6 Medidas de prevenção secundária de reações adversas com imunoglobulina intravenosa 

Velocidade de infusão mais lenta em pacientes que apresentaram reação anteriormente
Pré-medicação com analgésicos e/ou anti-inflamatórios não esteroides, anti-histamínicos H1 (e anti- H2) e corticosteroides
Pré-hidratação com soro fisiológico 0,9%
Troca do produto ou considerar Ig subcutânea em reações mais importantes que não responderam às medicações sintomáticas

Atenção especial é necessária em pacientes com comorbidades, como cardiopatias, nefropatias, hepatopatias, distúrbios da coagulação (trombofilia) e diabetes mellitus. Nestas situações, características de produtos como presença de açúcares, osmolalidade, sódio, entre outras, devem ser avaliadas. No quadro 7 há a descrição dos fatores mais relevantes, de acordo com a morbidade associada, e, no quadro 8 foram incluídos os produtos para facilitar esta escolha.5,117,147

Quadro 7 Características das imunoglobulinas que devem ser avaliadas antes da prescrição de produtos comerciais de imunoglobulina intravenosa, considerando-se comorbidades e as faixas etárias 

Comorbidades e faixas etárias Características dos produtos de Ig

Volume Osmolaridade Sódio Açúcar Outro estabilizante pH IgA
Insuficiência cardíaca x x x - x Glicina x -
Insuficiência renal x x x x Sacarose-glicose - - -
Anticorpos anti-IgA - - - - - - x
Risco tromboembólico x x x - - - -
Diabetes mellitus - - - x Glicose-maltose - - -
Hiperprolinemia - - - - x L-prolina - -
Intolerância hereditária à frutose - - - x Sorbitol - - -
Alergia a milho - - - x Maltose - - -
Idosos x x x x Glicose - - -
Recém-nascidos/crianças x x x - - x -

Fonte: modificado de Abolhassani H, Asgardoon MH, Rezaei N, Hammarstrom L, Aghamohammadi A. Different brands of intravenous immunoglobulin for primary immunodeficiencies: how to choose the best option for the patient? Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(11):1229-43. Review.(5)

IgA: imunoglobulina A.

Quadro 8 Imunoglobulina humana, produtos comerciais disponíveis no Brasil 

Nome comercial Fabricante/distribuidor Açúcar Sódio Osmolaridade pH Concentração de IgA
Uso intravenoso
Endobulin Kiovig solução a 10% Baxter Hospitalar Não contém Não contém 240-300mOsmoI/kg 4,6-5,1 Máximo: 0,14mg/mL
Flebogamma DIF solução a 5% Grifols D-Sorbitol <3,2mmol/L 32±4,5mOsmoI/kg 5,6±0,1 <0,003mg/mL
Flebogamma DIF solução a 10% Grifols D-Sorbitol <3,2mmol/L 342±7,2mOsmoI/kg 5,5±0,1 <0,003mg/mL
Imunoglobulina Blau* Blausiegel Maltose - - - -
OCTAGAM® solução 5% Octapharma Maltose ≤0,015mmol/mL 310-380mOsmoI/kg 5,1-6,0 <0,2mg/mL
OCTAGAM® solução 10% Octapharma Maltose ≤0,03mmol/mL ≥240mOsmoI/kg 4,5-5,0 <0,4mg/mL
Privigen CSL Behring Não contém Não contém 320mOsmol/kg 4,8 ≤0.025g/L
TEGELINE® pó liofilizado a 5% LFB Sacarose 2mg/mL de NaCL 340-480mOsmol/kg 4,0-7,4 Máximo: 17mg/g
TEGELINE® NEWY solução 5% LFB Manitol Não contém 270-330mOsmol/kg 4,0-7,4 Máximo: 0,022mg/mL
Vigam®* Meizler Sacarose <160mmol/L >240mOsmol/kg - <100mcg/mL
Uso subcutâneo
Endobulin Kiovig Solução 10% Baxter Hospitalar Não contém Não contém 240-300mOsmol/kg 4,6-5,1 Máximo: 0,14mg/mL
Hizentra®‡ CSL™ Behring Não contém Não contém 380mOsmol/kg 4,8 Conteúdo máximo: 50mcg/L

Fonte: dados obtidos com os fabricantes.

* Dados obtidos das bulas dos produtos; Produto antes aprovado apenas para uso intravenoso, recentemente liberado também para uso por via subcutânea (resolução 1.789 de 19 de junho de 2015, publicada no Diário Oficial da União de 22 de Junho de 2015); Produto para uso exclusivo por via subcutânea recentemente aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (resolução 2.617 de 18 de setembro de 2015, publicada no Diário Oficial da União de 21 de setembro de 2015).

A administração por via subcutânea está raramente relacionada a efeitos adversos sistêmicos, que ocorrem em menos de 1% das infusões.42,72,144 Aproximadamente 75% dos pacientes apresentam algum grau de edema e hiperemia no local da aplicação que, no entanto, costumam ceder em 24 a 48 horas, tendem a desaparecer em infusões posteriores e não impedem a continuação do tratamento por esta via.29,32,69,99,144,146,151,159,160 Desta maneira, não há necessidade de pré-medicações ou supervisão médica durante as infusões após um período de treinamento de pacientes/cuidadores.16,144

É importante que seja realizada a notificação de efeitos adversos observados com a aplicação da Ig, tanto por médicos como por pacientes ou seus responsáveis, no site Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (NOTIVISA; http://www.anvisa.gov.br/hotsite/ notivisa/index.htm). As empresas fabricantes, segundo decreto 6.523, de 31 de julho de 2008, da Casa Civil, devem manter serviço de atendimento ao consumidor (SAC), cujos telefones devem estar facilmente disponíveis. Portanto, também por meio destes SAC, médicos e pacientes podem notificar o aparecimento de sinais e sintomas decorrentes do uso das diferentes apresentações de Ig humana disponíveis comercialmente.

ESCOLHA ENTRE AS VIAS INTRAVENOSA E SUBCUTÂNEA

O tratamento do paciente com IDP, bem como o de outros pacientes, particularmente aqueles com doenças crônicas, deve ser sempre individualizado, procurando um bom controle da doença e suas manifestações, além de boa qualidade de vida, adequando-se, dentro do possível, a suas características e preferências.27,41,70,116,123

Cada uma das vias, intravenosa e subcutânea, possui características interessantes (Quadro 9), na dependência de fatores ligados à doença, ao indivíduo e à sua família, assim como ao nível socioeconômico. O que pode ser descrito como desvantajoso em um indivíduo pode ser muito benéfico em outras situações. Por exemplo, a aplicação mensal intravenosa, em regime intra-hospitalar, é interessante em pacientes com doenças mais graves, cuja família não adere ao tratamento, nos quais o monitoramento clínico estreito é fundamental.

Quadro 9 Comparação entre a imunoglobulina para uso intravenoso e subcutânea 

Itens para comparação Ig intravenosa Ig subcutânea*
Frequência de infusão A cada 3 a 4 semanas Desde diária até a cada 2 semanas
Volume de infusão Grande Pequeno
Tempo de infusão 2 a 6 horas 30 a 90 minuto (bomba) 5 a 20 minuto (push)
Uso de doses altas Possível Limitado pelo volume/sítios e números de sítios
Controle dos níveis de IgG sérica Antes de cada infusão A qualquer momento
Farmacocinética Elevação rápida dos níveis de IgG após infusão, com níveis flutuantes a seguir, e com efeito wear-off Elevação mais lenta dos níveis de IgG, com níveis estáveis a seguir, e sem efeito wear-off
Infusão Requer acesso venoso, por pessoal qualificado, em unidade de saúde Sem necessidade de acesso venoso, pode ser aplicado pelo paciente, responsável ou profissional de saúde treinados, pode ser aplicado no domicílio
Eficácia Eficaz no controle de infecções Eficaz no controle de infecções
Reações no local de infusão Raras Comuns, mas geralmente leves e que melhoram com o tempo
Reações sistêmicas Raras, mais prevalentes nas primeiras infusões e na dependência da presença de comorbidades Muito raras
Grau de satisfação dos pacientes Em geral preferida por pacientes e responsáveis que não desejam realizar autoadministração ou desejam aplicações menos frequentes Em geral, melhora na qualidade de vida de pacientes que desejam autonomia e menos idas às unidades de saúde, ou que apresentam efeitos adversos com a Ig intravenosa
Características dos pacientes Preferível em pacientes de baixo nível socioeconômico e intelectual, que necessitem de acompanhamento clínico mais estreito, que não tenham boa adesão ao tratamento, com lesões cutâneas extensas ou graves distúrbios da coagulação e que resistam à autoaplicação Preferível na presença de algumas comorbidades, acesso venoso difícil, mau controle clínico ou importantes efeitos adversos com a infusão intravenosa, dificuldade de acesso à unidade de saúde; indicado em pacientes com boa adesão ao tratamento, com boas condições de higiene em suas moradias e treinados e motivados para realizar a administração
Custo Maior (produto, unidade de saúde, material de infusão, equipe de saúde) Menor (produto, material de infusão e bomba)

Fonte: Wasserman RL. Progress in gammaglobulin therapy for immunodeficiency: from subcutaneous to intravenous infusions and back again. J Clin Immunol. 2012;32(6):1153-64. Review;(18) Kobrynski L. Subcutaneous immunoglobulin therapy: a new option for patients with primary immunodeficiency diseases. Biologics. 2012;6:277-87;(35) Shapiro R. Subcutaneous immunoglobulin. Immunol Allergy Clin North Am. 2012. In press;(36) Torgerson TR, Bonagura VR, Shapiro RS. Clinical ambiguities--ongoing questions. J Clin Immunol. 2013;33(Suppl 2):S99-103;(41) Shabaninejad H, Asgharzadeh A, Rezaei N, Rezapoor A. A Comparative Study of Intravenous Immunoglobulin and Subcutaneous Immunoglobulin in Adult Patients with Primary Immunodeficiency Diseases: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12(5):595-602. Review;(42) Peter JG, Chapel H. Immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiencies. Immunotherapy. 2014;6(7):853-69. Review;(48) Albin S, Cunningham-Rundles C. An update on the use of immunoglobulin for the treatment of immunode ciency disorders. Immunotherapy. 2014;6(10):1113-26. Review;(78) Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2015;35(4):713-30. Review;(116) Berger M. Choices in IgG replacement therapy for primary immune deficiency diseases: subcutaneous IgG vs. intravenous IgG and selecting an optimal dose. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011;11(6):532-8. Review;(130) Abolhassani H, Sadaghiani MS, Aghamohammadi A, Ochs HD, Rezaei N. Home-based subcutaneous immunoglobulin versus hospital-based intravenous immunoglobulin in treatment of primary antibody deficiencies: systematic review and meta analysis. J Clin Immunol. 2012;32(6):1180-92. Review;(161) Shapiro R. Why I use subcutaneous immunoglobulin (SCIG). J Clin Immunol. 2013;33 Suppl 2:S95-8. Review.(173)

* Considerando a possibilidade de infusão domiciliar, ainda não liberada no Brasil.

Ig: imunoglobulina; IgG: imunoglobulina G.

A via intravenosa permite que se alcancem concentrações mais elevadas de IgG mais rapidamente, é reconhecidamente eficaz e permite intervalos maiores de aplicação. Além disto, com esta infusão em ambiente hospitalar, é possível manter o paciente sob maior supervisão da equipe de saúde. Entretanto, é necessário que se obtenha acesso venoso, o que pode ser problemático em muitos pacientes, e preferencialmente deve ser realizada em ambiente hospitalar, requerendo visitas mensais. Há também efeitos adversos sistêmicos, ainda que não frequentes. As concentrações de IgG sérica obtidas são pouco estáveis, com sensível redução após 15 a 20 dias da aplicação, por vezes associados a sintomas como fadiga e mal-estar geral (efeitos wear-off).48,130

Com o uso da via subcutânea, as concentrações de IgG séricas são mais estáveis, permitindo uma aplicação mais fácil, dispensando o acesso venoso e, em alguns países, dispensando a ida a unidades de saúde, e permitindo maior autonomia dos pacientes e/ou cuidadores.48,161 A experiência com a via subcutânea é grande em outros países, com eficácia e segurança comprovadas,31,35,104,160,162 inclusive com menos efeitos adversos sistêmicos.31,32,130,163 Ademais, são muitos os estudos que demonstram melhora da qualidade de vida com a reposição de Ig pela via subcutânea.35,59,68,102,164 As concentrações de IgG sérica elevam-se mais lentamente, o que pode ser considerado uma desvantagem nos casos de valores iniciais muito baixos de IgG, mas representa uma vantagem nos pacientes com hiperesplenismo ou elevada perda renal/gastrintestinal.165 Há necessidade de treinamento e envolvimento dos pacientes e/ou seus cuidadores, o que, em geral, é possível em 4 a 6 semanas, sendo fundamental que se mantenha posteriormente um estreito acompanhamento da técnica de infusão.27,104,137,162 Há vários estudos,31,166-171 inclusive nacional,172 que apontam para uma considerável redução de custos associada à aplicação pela via subcutânea, particularmente se realizada no domicílio.

A Ig intravenosa é eficaz, segura, produz elevação rápida das concentrações de IgG e pode ser obtida via Sistema Único de Saúde (SUS) e Sistema de Saúde Suplementar. A Ig subcutânea tem sido obtida apenas pelo Sistema de Saúde Suplementar. As indicações clássicas para o uso da Ig subcutânea são problemas com a infusão por via intravenosa: concentrações inadequadas de IgG, mau controle clínico, wear-off, efeitos adversos sistêmicos, dificuldade para obter acesso venoso ou para comparecer à unidade de saúde.42,116,173 Aspectos individuais, que possam melhorar a qualidade de vida do paciente, devem também ser considerados no momento desta escolha, assim como a redução de custos do tratamento.18,27,41,57,71,116,173

MONITORIZAÇÃO

A monitorização dos pacientes deve ser sempre clínica e laboratorial, com a finalidade de garantir o bom controle da doença, além de observar o aparecimento de complicações e possíveis efeitos colaterais decorrentes do tratamento. É fundamental que sejam anotados a cada infusão a marca do produto, o número do lote e a data de validade.52,60

Avaliação clínica periódica deve ser realizada com intervalos de duração variáveis, na dependência da gravidade da IDP, assim como de características pessoais, familiares e sociais. É importante observar número, tipo e gravidade de processos infecciosos, uso de antibióticos, necessidade de internações, frequência às atividades cotidianas (escola ou trabalho), novas queixas e sintomas, presença de comorbidades, além de realizar exame físico completo.5,27,59

São exames preconizados antes do início das infusões: dosagem das Ig (A, M, G e E), avaliação da resposta vacinal e contagem de linfócitos (T, B e NK), hemograma completo, teste de Coombs direto, provas de função renal e hepática e PCR para agentes infecciosos (como estes pacientes não produzem anticorpos adequadamente, a pesquisa de agentes infecciosos por sorologias não é adequada).47,57,116,144,157

Controle laboratorial deve ser realizado a cada 3 a 6 meses no primeiro ano e depois a cada 6 a 12 meses, na dependência do quadro clínico. É composto de:5,72,116,119 dosagem de IgG sérica, e também de IgA e IgM, particularmente em pacientes de baixa faixa etária, de modo a detectar possível recuperação em pacientes com hipogamaglobulinemia não especificada; hemograma completo; velocidade de hemossedimentação; proteína C-reativa; teste de Coombs direto; e provas de função renal e hepática.

APRESENTAÇÕES COMERCIAIS

As apresentações comerciais disponíveis no Brasil estão apresentadas no quadro 8.

O uso de Ig humana por via intravenosa para imunodeficiências de anticorpos foi regulamentado por meio de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado como portaria SAS/MS 495, de 11 de setembro de 2007, http://bvsms.saude.gov.br/bvs/ saudelegis/sas/2007/prt0495_11_09_2007.html. Foi realizada uma consulta pública n.º 22, de 10 de maio de 2010, (http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/ 2010/cop0022_10_05_2010.html) pelo Secretário de Atenção à Saúde (MS), com proposta de atualização deste PCDT, porém esta ainda não foi publicada. As IDP para as quais há indicação de utilização de Ig, de acordo com esta proposta de atualização do PCDT, estão listadas no quadro 10.

Quadro 10 Imunodeficiências primárias e Classificação Internacional de Doenças (CID-10) com indicação para reposição de imunoglobulina, segundo proposta de 2010 para atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de imunodeficiências primárias com defeitos de anticorpos 

D80.0 - Hipoagamaglobulinemia hereditária
D80.1 - Hipogamaglobulinemia não familiar
D80.3 - Deficiência seletiva de subclasses de IgG
D80.5 - Imunodeficiência com aumento de IgM
D80.6 - Deficiência de anticorpos com imunoglobulinas próximas do normal ou com hipergamaglobulinemia
D80.7 - Hipogamaglobulinemia transitória da infância
D80.8 - Outras imunodeficiências com predominância de defeitos de anticorpos
D81.0 - Imunodeficiência combinada grave (SCID - severe combined immunodeficiency) com disgenesia reticular
D81.1 - Imunodeficiência combinada grave (SCID - severe combined immunodeficiency) com números baixos de células T e B
D81.2 - Imunodeficiência combinada grave (SCID - severe combined immunodeficiency) com números baixos ou normais de células B
D81.3 - Deficiência de adenosina deaminase
D81.4 - Síndrome de Nezelof
D81.5 - Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase
D81.6 - Deficiência major de classe I do complexo de histocompatibilidade
D81.7 - Deficiência major de classe II do complexo de histocompatibilidade
D81.8 - Outras deficiências imunitárias combinadas
D82.0 - Síndrome de Wiskott-Aldrich
D82.1 - Síndrome de DiGeorge
D83.0 - Imunodeficiência comum variável com predominância de anormalidades do número e da função de células B
D83.2 - Imunodeficiência comum variável com autoanticorpos às células B ou T
D83.8 - Outras imunodeficiências comuns variáveis

Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2010/cop0022_10_05_2010.html

OBTENÇÃO DA IMUNOGLOBULINA HUMANA PARA USO TERAPÊUTICO NO BRASIL

O tratamento com Ig humana pode ser obtido via Sistema de Saúde Suplementar (regulamentado pela Agência Nacional de Saúde Suplementar − ANVISA) ou via SUS.

Para a obtenção via Sistema de Saúde Suplementar, o médico assistente deve elaborar um laudo contendo justificativa para uso, quadro clínico, resultados de exames complementares e diagnóstico, com o código da Classificação Internacional de Doenças (CID-10) e prescrição do produto com esquema posológico proposto, além de indicar o local para realizar as infusões. As aplicações dos produtos para uso intravenoso ou subcutâneo podem ser feitas em centros de terapia infusional, em ambiente hospitalar, em regime de hospital-dia ou domiciliar, nos pacientes que recebem cuidados em esquema de home care.

A solicitação da Ig humana via SUS deve ser feita junto às Secretarias de Saúde Estaduais. O paciente ou seus cuidadores devem ser encaminhados ao endereço informado no site de cada uma destas secretarias, com documentos originais e cópias do Cartão Nacional de Saúde, documento de identidade, CPF e comprovante de residência; Laudo de Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (LME); laudo médico contendo justificativa para o uso, quadro clínico e diagnóstico; resultados de exames complementares e prescrição médica em duas vias; Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todas as informações encontram-se disponibilizadas nos sites das secretarias de saúde dos diferentes Estados brasileiros.

O uso de Ig por via subcutânea ou intravenosa em regime domiciliar ainda não está regulamentado em nosso meio, apesar de ser prática comum em outros países,27,29,37-39,41,161 e comprovadamente eficaz e segura.25,99,107,145,162,174 Recentemente, um levantamento realizado pelo International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI) em 20 países mostrou que, dentre 300 pacientes, 53% recebiam Ig intravenosa e 45%, Ig subcutânea, e que 14% dos pacientes em Ig intravenosa e 94% dos pacientes em Ig subcutânea faziam as infusões em suas residências.138

CONCLUSÃO

Desde o I Consenso Brasileiro para o Uso de Imunoglobulina Humana em Pacientes com Imunodeficiências Primárias publicado em 2010, diversas novas imunodeficiências primárias foram descritas. Desde então, novos produtos de imunoglobulina humana estão disponíveis em nosso meio, e apresentam composição e vias de administração diferentes. Uma atualização das recomendações para uso de imunoglobulina em nosso meio tornou-se necessária.

Foram apresentados novos conhecimentos dos produtos disponíveis, suas indicações, sua forma de utilização e informações sobre seu monitoramento.

A indicação de cada produto depende de características clínicas e laboratoriais dos pacientes, sendo imprescindíveis a individualização do tratamento e a monitorização do paciente, independentemente de marca ou via de administração do produto.

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