Impacto na saúde humana de disruptores endócrinos presentes em corpos hídricos: existe associação com a obesidade?
Impacto na saúde humana de disruptores endócrinos presentes em corpos hídricos: existe associação com a obesidade?
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Ciência & Saúde Coletiva
versão impressa ISSN 1413-8123versão On-line ISSN 1678-4561
Ciênc. saúde coletiva vol.21 no.3 Rio de Janeiro mar. 2016
http://dx.doi.org/10.1590/1413-81232015213.25212015
Abstract
There is growing evidence that endocrine disruptors (ED) may adversely affect humans. Surface and underground water are the main sources for obtaining potable water, however they can be contaminated with ED, which are not completely removed by conventional water and sewage treatment processes. Some health problems are related to the exposure of humans to ED, obesity being one of them. There is currently an increase in the prevalence of obesity worldwide, a fact that is considered a concern in view of its potential impact on the health care system, since obesity is the major risk factor of the leading chronic diseases including diabetes and cardiovascular disease. By means of a review of the literature, this paper sought to gather scientific publications linking exposure to ED with obesity, in order to verify the importance of removal of ED from water bodies, thereby preserving the population’s health and aquatic biota. Most of the selected studies suggest an association between ED and obesity in humans.
Key words: Endocrine disruptors; Environment; Water; Obesity
Introdução
Os corpos hídricos superficiais e subterrâneos são os principais reservatórios de água potável, podendo facilmente ser contaminados pela infiltração de substâncias químicas através do solo, dos produtos utilizados na agricultura e pecuária, de excretas de animais, ou através dos efluentes industriais e domésticos, pois, de maneira geral, essas substâncias não são removidas pelos processos convencionais de tratamento de água e esgoto1.
O Brasil ocupa uma posição confortável em relação à disponibilidade hídrica, com 12% da quantidade mundial, porém, a água disponível se encontra distribuída de maneira desigual, ocorrendo maior abundância em locais com menores índices demográficos, ao contrário do que seria uma situação ideal2. Nas regiões com menor disponibilidade dos recursos hídricos ocorre maior probabilidade de contaminação devido à densidade demográfica mais elevada e à presença de grandes polos industriais.
Grande parte dos efluentes urbanos no Brasil chega aos corpos hídricos sem tratamento, portanto, diariamente é despejada no meio ambiente uma carga excessiva de esgotos in natura, sejam eles provenientes da captação ou descartados de maneira irregular, e que contaminam o solo e os corpos hídricos com impactos diretos na saúde da população. A média de coleta de esgoto dos municípios brasileiros é de 62,54%, sendo que destes, apenas 39% possuem tratamento antes de serem despejados nos corpos hídricos, dados bem abaixo dos 95% necessários para se obter a universalização de tratamento3. Os efluentes de Estações de Tratamento de Esgotos (ETE) contêm um grande número de contaminantes, alguns identificados, outros desconhecidos; porém, em ambos os casos nem todos estão contemplados na legislação brasileira, embora necessitem ser detectados, avaliados com relação a suas características físico-químicas, monitorados e, idealmente, removidos devido a sua capacidade de causarem efeitos adversos à biota aquática e ao homem4. Fazem parte desse grupo de contaminantes um conjunto específico de substâncias químicas capazes de simular ou alterar o sistema hormonal de seres humanos e animais, prejudicando o funcionamento normal dos sistemas imunológico, nervoso e endócrino, denominados interferentes endócrinos, disruptores endócrinos ou desreguladores endócrinos, entre outras terminologias5.
Disruptores endócrinos
O termo foi usado pela primeira vez na Conferência Wingspread, EUA, em 1991, para nomear substâncias que ao interferirem no sistema endócrino, causam efeitos adversos à saúde e à biota6. A Agência Europeia de Ambiente (EEA), em 2012, definiu DE como “substâncias exógenas que causam efeitos adversos na saúde de um organismo intacto e sua descendência, resultantes de alterações na função endócrina”7. As substâncias classificadas como DE possuem diferentes configurações químicas e são produzidas naturalmente pelo organismo, como o caso dos estrogênios ou são produzidas sinteticamente8. Os mecanismos pelos quais essas substâncias agem nos organismos vivos ainda não foram totalmente elucidados, mas fatores como dose, duração de contato e via de exposição podem interferir na sua ação9-12.
Efeitos da exposição aos DE
A preocupação com os DE foi originalmente associada à ocorrência de distúrbios em várias espécies selvagens. Dentre as observações iniciais foram relatados casos de fertilidade reduzida, anomalias no sistema reprodutivo e distúrbios comportamentais. Em mulheres que fizeram uso do Estrógeno Sintético Dietiestilbestrol (DES), utilizado para prevenir abortos espontâneos entre as décadas de 40 a 70, foram observados casos de câncer nos órgãos reprodutivos de seus descendentes. O DES serviu como um modelo para pesquisas no qual a exposição a um DE durante a fase gestacional pode afetar os descendentes na vida adulta, devido à estimulação da atividade mitótica principalmente dos tecidos do trato genital feminino, apesar de afetar outros tecidos, inclusive dos machos13,14.
Atualmente o aumento da prevalência de distúrbios como obesidade, diabetes, hipotireoidismo, déficit de atenção, autismo e distúrbios respiratórios, está sendo evidenciado em várias pesquisas que relacionam tais problemas com a exposição aos DE15-19.
DE e corpos hídricos
Os tratamentos convencionais de água e esgoto sanitário não são capazes de remover completamente tais substâncias, proporcionando a permanência das mesmas no meio aquático20-23. Mesmo estando presentes em baixas concentrações, na ordem de nanograma por litro, são capazes de apresentar atividade biológica com efeitos deletérios no homem20. Existe a necessidade de processos mais eficazes que façam a remoção ou a desativação da atividade biológica dessas substâncias.
As ETE foram projetadas para reduzir a carga de poluentes orgânicos, nutrientes e microrganismos patogênicos, não objetivando especificamente a remoção dos DE presentes no esgoto24. Atualmente, os processos oxidativos vêm ganhando atenção no tratamento de efluentes industriais e domésticos, através de tecnologias promissoras de remoção, que incluem processos oxidativos avançados (POA), ozonização associada a peróxido de hidrogênio (O3/H2O2) e fotocatálise (H2O2/UV)25. Outros tratamentos também estão sendo pesquisados em sistemas aquosos, como adsorção em carvão ativado, nanofiltração em membranas, osmose reversa, cloração e reatores com lâmpadas UV26. Do ponto de vista econômico, a correta destinação e o tratamento do esgoto reduzem os gastos relacionados aos processos de tornar a água potável e as despesas com saúde pública e, em termos de meio ambiente, contribui para a diminuição da poluição dos corpos hídricos27.
DE e obesidade
Dentre os efeitos deletérios que os DE podem causar, a relação entre a exposição e a obesidade se torna preocupante, uma vez que tem potencial para sobrecarregar sistemas de saúde em todo o mundo. Os distúrbios associados à exposição como diabetes e doenças cardiovasculares se apresentam em proporções epidêmicas, tornando-se uma ameaça crescente à saúde pública mundial28. Atualmente, existem estudos suficientes que comprovam o potencial obesogênico dos DE, em especial no que se refere à exposição durante o período intrauterino29. Obesogênicos são produtos químicos, ou xenobióticos naturais, que promovem a obesidade, aumentando o número de células adiposas, alterando o armazenamento de lipídios em células adiposas preexistentes, interferindo nos mecanismos através do qual o corpo regula o apetite e a saciedade30,31. Um dos primeiros pesquisadores a questionar a hipótese de existir uma relação entre a obesidade e o DE foi Baillie-Hamilton32, ao publicar um estudo analisando essa correlação.
Atualmente, pesquisas realizadas com testes in vitro ou com animais de laboratório e estudos epidemiológicos vinculam a exposição humana aos DE à obesidade, à síndrome metabólica e ao diabetes tipo 233. A maioria dessas pesquisas incluem os DE: DES, bisfenol A (BPA), Diclorodifeniltricloroetano (DDT) e seus metabolitos, Tributil-estanho (TBT) e ftalatos, todos relacionados à atividade obesogênica34. O mecanismo de ação dos DE relacionados à obesidade necessitam ser melhor elucidados, porém pesquisas apontam que essas substâncias podem se ligar diretamente aos receptores hormonais nucleares que agem na regulação da diferenciação e proliferação de adipócitos, ou impactar o metabolismo e transporte de hormônios endógenos35. O PPARγ (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama) é um tipo de receptor nuclear que atua no metabolismo de adipócitos sugerindo uma ação direta entre os agonistas do PPARγ e a indução da adipogênese36. Outro receptor importante na regulação da adipogênese, bem como para a homeostase energética, é o receptor de glicocorticoide (RG)37. O mecanismo de ação envolve ainda outros fatores. Verificou-se que agem em doses diminutas com efeito não linear em relação à dose, e que podem estar relacionados com a programação epigenética. Alterações epigenéticas são sensíveis a modificações ambientais que podem causar mudanças transmitidas aos descendentes, como a obesidade38-40. Segundo Tang e Ho41 a epigenética é definida como mudanças na expressão do gene que não alteram a sequência do DNA, mas que são herdáveis ao longo das gerações. Existem fatos convincentes para sugerir que a presença de produtos químicos no meio ambiente é um fator que contribui para a epidemia de obesidade, embora ainda seja desconhecido o mecanismo pelo qual eles influenciam a obesidade em seres humanos30.
Metodologia
Para o presente estudo foi definido como problema a relação entre a presença de DE no ambiente, com potencial efeito na obesidade, e a necessidade de se evitar a contaminação dos corpos hídricos por esses contaminantes. Realizou-se um levantamento bibliográfico sistematizado sobre as evidências científicas existentes relativas ao tema, conduzido por meio de um protocolo de busca de artigos publicados entre janeiro/2010 e maio/2015, nas bases de dados: PubMed, Scopus, Lilacs e Web of Science, utilizando os termos “Endocrine Disruptor”, “ Environmental”, “Obesity”, nos idiomas Português, Inglês e Espanhol.
Para a seleção dos artigos foram utilizados os critérios: a) artigo contemplando a correlação entre DE e obesidade; b) somente estudos primários; c) acesso ao artigo na íntegra. Foram excluídos os artigos de revisão, que foram utilizados somente para contextualização do tema. A inclusão dos artigos obtidos na busca foi realizada por dois pesquisadores independentes.
Resultados
A busca resultou em 343 artigos, dos quais foram retirados aqueles em duplicata, e posteriormente selecionados pelo título e resumo, resultando em 165. A aplicação do teste de relevância resultou em 46 artigos que foram analisados através da leitura na íntegra. Nessa fase, foram selecionados 37 artigos por apresentarem dados mais conclusivos, demonstrando uma relação positiva entre a exposição e a obesidade. Apesar dos 46 artigos responderem de forma afirmativa ao teste de relevância, foram excluídos aqueles cujos resultados não se mostraram claramente conclusivos, que abordaram DE cuja exposição não ocorre habitualmente ou cujas estimativas de risco da exposição não foram devidamente relatadas.
Nos Quadros 1 e 2, os artigos selecionados podem ser observados. Eles relatam estudos epidemiológicos, de experimentação animal e com testes in vitro, respectivamente. Foram selecionados estudos epidemiológicos (caso controle, coorte e transversais) que apesar de não apresentarem exposições controladas como os testes com experimentação animal e in vitro, são importantes para o entendimento da relação DE e obesidade. Os estudos foram conduzidos com adultos, crianças e filhos de mães expostas durante a gestação para a obtenção de dados sobre a obesidade possivelmente causada pela exposição aos DE.
Quadro 1 Características gerais dos estudos epidemiológicos selecionados.
Quadro 2 Características gerais dos estudos experimentais selecionados.
Como pode ser observada, a maioria dos 18 estudos observacionais realizados e aqui selecionados sugere a associação entre os vários DE e a ocorrência de obesidade.
Bisfenol
O representante mais importante da classe dos bisfenóis é o BPA, um xenoestrógeno, de caráter lipofílico, com poder de bioacumulação no tecido adiposo. Como componente principal do plástico, é encontrado em garrafas de água, nas embalagens de alimentos e produtos dentários7. Dentre os DE pesquisados, a exposição ao BPA foi a mais analisada. O BPA é um produto químico de elevado volume de produção, que foi detectado em 93% da população dos Estados Unidos42.
Estudos epidemiológicos: a exposição ao BPA, detectada pela sua concentração na urina, foi associada ao excesso de peso em crianças de 4 a 12 anos na China, mostrando uma relação dose-resposta com o aumento do seu nível na urina, associada com aumento do risco de obesidade para meninas entre 9 e 12 anos. Nesse estudo, a relação não foi positiva entre meninos43. Nos EUA, no Vale de Salinas, um estudo de coorte acompanhou crianças nascidas entre 2000 e 2002 desde a fase gestacional até os dias atuais. Os estudos inicialmente foram realizados para analisar os efeitos de pesticidas nos descendentes, porém, atualmente ocorre o biomonitoramento de vários DE. O estudo que leva o nome de C.H.A.M.A.C.O.S (Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas) iniciou com agricultoras da região, perfazendo o total de 601 mães e 536 crianças nascidas e inseridas no programa. Aos 9 anos de acompanhamento, 336 dessas crianças ainda faziam parte do programa. Em 2011, mais 300 crianças da região com a mesma idade se uniram ao grupo44. Dentre os artigos selecionados, Harley et al.45 e Volberg et al.42 utilizaram dados desse estudo para analisar se as concentrações pré-natal e pós-natal urinárias de BPA poderiam estar associadas com índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura, porcentagem de gordura corporal e obesidade em algumas dessas crianças. Para o primeiro autor, as concentrações mais elevadas de BPA na urina das crianças aos 9 anos de idade foram associadas à maior chance de obesidade e ao aumento do IMC, circunferência da cintura e percentual de gordura corporal. O segundo autor analisou a relação entre as concentrações urinárias de BPA pré-natal com taxas de hormônios relacionados à obesidade nas crianças aos 9 anos de idade. As concentrações urinárias de BPA foram medidas em duas fases da gestação, no início (12,6 ± 3,9 semanas) e no final (26,3 ± 2,5 semanas), e as conclusões obtidas foram que as concentrações elevadas no final da gestação estiveram associadas com o aumento da leptina plasmática em meninos, enquanto que no início da gravidez foram associadas com os níveis de adiponectina plasmática aumentada em meninas. Diferenças entre os sexos não foram detectadas no resultado de um estudo realizado com 587 crianças cujos pais foram expostos a BPA de maneira ocupacional. O resultado foi a constatação de que existe relação entre exposição gestacional ao BPA e baixo peso dos descendentes ao nascer46. Nos EUA, uma análise transversal foi realizada visando obter dados sobre as concentrações de BPA urinária, o IMC e a circunferência da cintura em 2.747 pessoas com idade entre 18-74 anos, usando dados obtidos do programa National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), entre 2003 e 2006. O estudo mostra a possível relação entre a exposição ao BPA e a obesidade da população adulta nos EUA47. Outro estudo transversal, realizado em 76 adultos masculinos ambientalmente expostos a BPA na Itália, observou que tanto os níveis de citocinas pró-inflamatórias, quanto de BPA foram significativamente maiores em indivíduos com adiposidade visceral55. Praticamente na mesma faixa etária, 890 pessoas entre homens e mulheres de 70 anos de idade foram analisadas para verificar a associação entre BPA e IMC, distribuição de gordura e níveis circulantes de adiponectina, leptina e grelina. Os resultados levaram à hipótese de que as taxas de BPA foram associadas positivamente com os níveis de adiponectina e leptina, mas negativamente com a grelina. De acordo com o estudo, o BPA pode interferir no controle hormonal da fome e da saciedade54. Na Índia, um estudo com crianças pesquisou a presença na urina de 26 tipos diferentes de DE, sendo encontradas 11 substâncias, incluindo BPA, porém não foram conclusivas as associações com a obesidade, apenas foi observado que as concentrações encontradas estavam acima dos níveis observados em estudos similares nos EUA e China60.
Estudos experimentais: algumas pesquisas foram realizadas expondo camundongos na idade gestacional e os resultados confirmaram a correlação entre exposição ao BPA com aumento do peso corporal em machos através de alterações nos tecidos analisados76. Quando animais de laboratório são expostos ao BPA e simultaneamente são apresentados a uma dieta rica em gorduras logo após o desmame, a alta taxa de gordura pode ser um gatilho para acelerar os efeitos adversos ocasionados pela exposição ao BPA77. Por considerar que estudos experimentais focam preferencialmente exposições de curta duração, Marmugi et al.69 investigaram o efeito de oito meses de exposição de BPA nos marcadores metabólicos hepáticos e no plasma em ratos adultos. Os testes revelaram uma hipercolesterolemia devida a um aumento na expressão de genes relacionados à biossíntese do colesterol. A pesquisa também associou a exposição a um impacto importante na glicemia e na tolerância à glicose. A exposição ao BPA na gestação também pode estar relacionada com a predisposição a ingestão de doces nos descendentes. Estudos com animais de laboratório relacionaram a exposição a níveis ambientais de BPA a um aumento à preferência a doces nos machos e, consequentemente, a maior predisposição a obesidade futura79.
Uma associação de BPA com o ftalato di-2-etil-exil ftalato (DEHP) utilizado na confecção de embalagens plásticas e o TBT utilizado como fungicida e algicida nas tintas que revestem embarcações, foi analisada para verificar a diferenciação de células-tronco mesenquimais de animais de laboratório expostos a essa mistura. Os resultados obtidos demonstraram que essa associação revelou ser mais obesogênica que o BPA isolado62. A mesma conclusão foi verificada na associação de BPA com o plastificante diciclo-orto-ftalato (DHCP) e o fungicida utilizado nas plantações de milho e soja, o tolifluanida (TF), provavelmente pelo efeito sinérgico entre as substâncias61,72.
Ftalatos
Os ftalatos são utilizados em plásticos para aumentar a flexibilidade e, portanto, são empregados na fabricação de muitos produtos, incluindo brinquedos e cosméticos. Representam essa classe o DEHP e seus metabolitos: o MEHP (Ftalato de Monoetilhexila) e o MEP (Mono Etil Ftalato). Além de apresentarem um risco potencial para a saúde reprodutiva, podem exercer efeitos sobre o metabolismo lipídico por ativação dos receptores PPARγ73.
Estudos epidemiológicos: Choi et al.48 analisando um conjunto de DE encontraram como resultado da pesquisa sobre obesidade na infância a presença 1,37 vezes maior de MEP na urina das crianças obesas em comparação com o grupo controle.
Estudos experimentais: Hao et al.66 realizaram pesquisas com a exposição perinatal de DEHP em animais de laboratório, e seus resultados sugerem que pode estar associada a um aumento da incidência de obesidade nos descendentes. Com relação à exposição ao MEHP, o efeito foi mais pronunciado nos machos que nas fêmeas. Adicionada a relação do DEHP com a obesidade, existe também a hipótese de que a fertilidade possa ser prejudicada pela exposição ambientalmente relevante desse composto73.
Estrogênios
Os estrogênios foram amplamente estudados com relação a distúrbios reprodutivos associados à exposição durante o período gestacional e, atualmente, têm demonstrado desempenhar um importante papel como obesogênicos. Nessa classe estão incluídos o estrógeno natural 17 β estradiol (E2), e os sintéticos etiniestradiol (EE2) e DES como principais representantes. Através da excreção humana e de animais atingem os corpos hídricos conferindo poder estrogênico na água capaz de alterar o sistema reprodutivo e induzir a síntese da proteína vitelogenina nos peixes e causar efeitos à saúde humana, como redução na produção de espermatozoides, anomalias do sistema reprodutor masculino e feminino, aumento da incidência de câncer de mama, na vagina e na próstata, disfunção da tireoide, distúrbios metabólicos, entre outros efeitos9,14,20.
Estudos epidemiológicos: usando um biomarcador para quantificar a carga total de estrogênios, 490 placentas foram coletadas aleatoriamente para um estudo de coorte na Espanha, com o intuito de relacionar a estrogenicidade das amostras de placenta com o peso da criança ao nascer e o IMC ao completarem 14 meses. Os resultados sugerem que a exposição pré-natal pode aumentar o peso ao nascer dos meninos e que pode ter um impacto sobre a obesidade infantil57. Segundo Hatch et al.51, o DES foi utilizado durante muitos anos como promotor de crescimento na produção de animais para consumo humano. Usando dados do Instituto Nacional de Câncer dos EUA, os pesquisadores avaliaram a associação entre DES e obesidade adulta a partir dos 20 anos até meados de vida, em 2.871 mulheres que foram expostas ao DES na fase pré-natal e 1.352 não expostas, dentro da faixa etária de 23 a 52 anos de idade. Os resultados obtidos sugerem que a exposição pré-natal ao DES pode estar associada a um pequeno aumento da obesidade adulta. A exposição ao E2 de origem exógena foi pesquisada em leitoas que receberam diferentes concentrações do hormônio durante a gestação. Apesar de a pesquisa ter objetivado avaliar baixas doses de exposição, os descendentes machos com 8 semanas apresentaram um aumento significativo na porcentagem de gordura total78.
Alquilfenóis
Os alquilfenóis são surfactantes não iônicos usados em uma grande variedade de produtos para uso doméstico e industrial, sendo que seus principais representantes são nonilfenol e octilfenol que agem sobre os receptores estrogênicos63.
Estudos epidemiológicos: um estudo transversal foi realizado para investigar a associação entre alguns DE e a obesidade em meninas. Vários DE foram analisados, dentre eles nonilfenol, porém não houve associação entre os níveis desse composto e obesidade infantil48.
Estudos experimentais: a exposição perinatal de animais de laboratório ao nonilfenol foi utilizada para verificar os efeitos sobre o peso corporal, o IMC e o colesterol, e resultaram em associação positiva para aumento da predisposição à obesidade nos descendentes63.
Agrotóxicos
A ampla utilização de produtos químicos na agricultura em todo o mundo expõe crianças e adultos através de alimentos contaminados, água e solo a DE capazes de alterar seu desenvolvimento e reprodução. Agrotóxicos são DE potentes, se bioacumulam na cadeia alimentar, são persistentes no meio ambiente e seus efeitos deletérios no sistema reprodutivo de várias espécies animais já foi constatado14. O DDT e seus metabólitos são exemplos clássicos de agrotóxicos atuando como DE. Estudos de gestantes expostas ao DDT e seus metabólitos sugerem que além de provocarem distúrbios reprodutivos tenham também um poder obesogênico49. O herbicida 2,4-Diclorofenoxiacético (2,4-D), usado em todo o mundo, tem sido associado a várias alterações. Há estudos que mostram que os indivíduos que foram expostos ao 2,4-D têm baixa qualidade do esperma, enquanto que seus descendentes apresentam alterações no aparelho urinário. Estudos em humanos e animais sugerem uma relação entre a exposição a agrotóxicos e obesidade58,74,80-82.
Estudos epidemiológicos: utilizando os dados do estudo Chamacos para níveis séricos de DDT em gestantes, foi observado nos descendentes aos nove anos de idade um aumento de percentual de gordura nos meninos58. Na Dinamarca, um estudo mostrou que a exposição materna às combinações de pesticidas modernos, não persistentes, durante a gravidez de mulheres que trabalhavam em estufas, pode causar efeitos em longo prazo nos descendentes. Os resultados demonstraram que um maior nível de exposição materna no início da gravidez foi associado com menor peso da criança ao nascer, seguido de aumento do acúmulo de gordura corporal desde o nascimento até a idade escolar59. O herbicida 2,4-D, utilizado no mundo todo, apresentou poder obesogênico segundo uma pesquisa com adultos entre 20 e 85 anos nos EUA. O resultado deste estudo confirmou as conclusões dos pesquisadores em um trabalho anterior no qual relataram pela primeira vez a associação entre a presença na urina de um dos componentes do 2,4 D e obesidade entre crianças e adolescentes norte-americanas com idade variando entre seis e 19 anos80.
Estudos experimentais: um estudo foi realizado para testar a hipótese de que o DDT promove a herança epigenética transgeracional da obesidade. Os resultados indicaram que a exposição durante a gestação pode promover obesidade e doenças associadas através de herança epigenética74.
Alquilfenois – Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos (HPA)
São produtos químicos gerados a partir da combustão incompleta das matérias orgânicas. São cancerígenos e atuam como desreguladores endócrinos devido possivelmente à semelhança estrutural com estrogênios54,56.
Estudos epidemiológicos: estudo realizado com crianças afro-americanas e hispânicas nascidos nos EUA, cujas mães foram monitoradas na gravidez com relação à exposição aos HPA, obteve dados indicando que a exposição pré-natal ao HPA está associada com a obesidade na infância54. Metabolitos urinários de HPA foram associados com aumento do IMC e da obesidade entre crianças de seis a 11 anos de idade, com associações menos expressivas nos adolescentes5.
Discussão
Na presente revisão, a obesidade foi abordada dentre importantes doenças associadas à exposição aos DE pelo fato de ser uma das principais preocupações de saúde publica no mundo todo, por estar acometendo cada vez mais crianças e adolescentes e devido à grande prevalência de doenças crônicas a ela associadas. A presença de contaminantes no ambiente pode interferir em múltiplos processos biológicos com relação à obesidade, podendo alterar o mecanismo de ação em relação ao gasto energético, distribuição e acúmulo do tecido adiposo e propiciar a herança epigenética83.
Os DE podem agir sobre a produção de leptina e adiponectina que são reguladores do equilíbrio energético do corpo, do metabolismo de glicose e lipídios e a resistência à insulina, atuando de forma distinta dependendo da fase da vida. A leptina regula o apetite e o peso corporal através da veiculação de sinais de saciedade para receptores hipotalâmicos. Em um adulto saudável é proporcional à gordura corporal, fazendo com que dessa maneira a leptina se torne um marcador de obesidade tanto na infância quanto na fase adulta.
A adiponectina é também um regulador metabólico que apresenta níveis mais baixos em indivíduos obesos ou com resistência à insulina84,85. A atividade da aromatase, enzima que converte testosterona em E2, pode ser afetada pelos DE por interferir na ação de hormônios tireoidianos ou contribuir com a obesidade através da atuação como agonista sobre os receptores PPARγ36. A ativação inadequada dos receptores PPARγ leva ao aumento da diferenciação de adipócitos, alterando o armazenamento de energia, e a resistência a insulina. Os ftalatos são exemplos de agonistas de PPARγ e estão associados ao aumento da circunferência da cintura35,86. Os fatores que controlam o apetite e o gasto energético estão integrados no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. O hipotálamo é o centro de equilíbrio de energia e apetite, que pode ser afetado pela ação dos DE87. As mudanças epigenéticas durante o desenvolvimento acarretam impactos duradouros sobre sistemas metabólicos podendo provocar efeitos transgeracionais88. Skinner et al.74 relataram a exposição ao DDT no período gestacional em animais de laboratório, sendo que somente a geração F3 desenvolveu obesidade em mais de 50% dos descendentes. BPA e DES também podem induzir a herança gestacional40,60,62.
Nem todos os mecanismos de ação estão esclarecidos e avaliar a exposição para possível associação com a obesidade é bastante complexo. A exposição ambiental geralmente ocorre com uma mistura de vários DE, exigindo um conhecimento amplo de farmacocinética, interações entre substâncias, biotransformação, para auxiliar nas avaliações89. Podem interferir nos resultados das pesquisas fatores que predispõe o surgimento da obesidade como dieta e atividade física. A excreção e o metabolismo dos DE podem ser influenciados por uma maior atividade física, ou por abuso de alimentos com alto teor de gordura90. Apesar de as causas comuns do aumento da obesidade no mundo serem as dietas hipercalóricas e a vida sedentária, um estudo realizado com peixes zebra utilizando água de lagos na Noruega com concentrações ambientalmente relevantes de DE demonstrou que a poluição ambiental afetou a homeostase do peso e a sinalização da insulina de peixes que estiveram em contato com a água coletada68.
Análises equivocadas podem ocorrer por outros fatores, como a relação entre DE, sexo dos envolvidos e acumulo de tecido adiposo. De maneira geral, os DE têm a tendência de se acumularem nos tecidos adiposos devido ao seu caráter lipossolúvel5, fazendo com que as pessoas obesas possam acumular mais DE do que as não obesas. Pacientes obesos submetidos a cirurgia bariátrica em Portugal foram analisados com relação à presença de DE no tecido adiposo visceral e subcutâneo, e os dados demonstraram a presença da substância em ambos os tecidos em 96,3% dos indivíduos pesquisados52, entretanto, não é possível confirmar se os DE causaram a obesidade ou se houve uma maior concentração devido ao acumulo de tecido adiposo.
Segundo Fernandez et al.91, existe a possibilidade de que o BPA detectado nos indivíduos pesquisados ocorreu devido ao aumento da gordura corporal, ao invés de ter induzido o aumento do IMC. Os testes com tecido adiposo humano realizados in vitro não encontraram associação entre concentração de BPA e IMC, indicando que o aumento de BPA pode não ter relação com o de células adiposas. Volberg et al.42, analisando várias pesquisas sobre BPA e obesidade, alegam que os dados são limitados devido à natureza transversal dos estudos, não sendo possível avaliar se a exposição precedeu o desenvolvimento da obesidade ou se foi um reflexo dela.
O acumulo de gordura também sofre distribuição diferenciada entre os sexos e sinaliza que a fisiologia do tecido adiposo sofre influência de hormônios sexuais endógenos, incluindo E2 e testosterona, e por essa razão pode se comportar de maneira diferente diante dos DE92. Esse comportamento foi observado por Warner et al.58, que verificaram concentrações mais elevadas de DDT no pré-natal associadas significativamente com aumento de IMC e circunferência da cintura apenas nos meninos.
As pesquisas durante o período gestacional podem ser uma fonte de viés, já que nesse período podem ocorrer alterações fisiológicas normais ou fatores que podem alterar o desenvolvimento do feto sem que haja relação com a exposição93. O organismo em desenvolvimento tem uma maior taxa metabólica quando comparado com um adulto que, em alguns casos, pode resultar num aumento dos efeitos adversos. Fetos e recém-nascidos são extremante sensíveis aos DE, principalmente os que apresentam caráter estrogênico94. O metabolismo de cada substância pode interferir nos resultados, como o caso do BPA, cujo metabolismo e excreção são rápidos em decorrência de uma meia vida de aproximadamente seis horas em seres humanos e, portanto, as amostras podem não refletir a realidade da exposição95.
A análise dos resultados pode ser dificultada ainda devido à relação não linear entre dose de exposição e desfecho; várias matrizes para detectar um mesmo DE como a urina, o sangue total, o sangue do cordão umbilical, além da ausência de estudos estratificados com relação a machos e fêmeas, e devido a resultados contraditórios com relação ao sexo90. Apesar do exposto, segundo Newbold et al.94, não se pode assumir que o sobrepeso e a obesidade sejam escolhas pessoais simplesmente, como atividade física e alimentação, mas considerar que os eventos complexos, incluindo substâncias químicas ambientais possam estar envolvidas.
A extensão das consequências para a saúde de um sistema endócrino alterado por qualquer que seja o DE ainda é desconhecida e preocupante, principalmente pelo fato dos organismos em desenvolvimento serem os mais afetados devido à extrema sensibilidade a esses compostos94. A precaução é necessária até que novas pesquisas possam elucidar os reais efeitos adversos causados pela exposição aos DE. Podemos evitar a utilização de produtos confeccionados com plásticos que contenham BPA, utilizar alimentos orgânicos livres de agrotóxicos, mas somos dependentes da água cada vez mais contaminada por produtos químicos.
Frear o avanço da cadeia produtiva e conter o consumo são tarefas desafiadoras, sendo importante a busca de outros mecanismos para evitar o contato com esses produtos. A literatura mostra que os esgotos domésticos e industriais representam uma importante fonte de contaminação dos corpos hídricos e que as ETE não removem satisfatoriamente os DE22,23. Pesquisas realizadas no Brasil mostram que DE, tais como nonilfenol, BPA, HPA e estrogênios já foram identificados em efluentes de ETE e águas superficiais96. Importantes ações podem ser realizadas para prevenir que a água contendo DE retorne às torneiras. Processos avançados de remoção de contaminantes nas ETE têm demonstrado eficiência na remoção de DE, porém a adoção desses sistemas complementares de tratamento envolve dificuldades como os investimentos necessários para a implantação, sendo este um fator limitante25. Existe uma preocupação global na busca de processos de remoção completa dos DE, já que podem agir mesmo em doses diminutas, e que apresentem viabilidade técnica e econômica.
Conclusão
A revisão sugere que a exposição a determinados DE, principalmente na fase intrauterina, está associada com a obesidade. As pesquisas relacionadas ao tema necessitam de resultados mais consistentes apesar do grande avanço nessa área na última década. Ainda existem muitas lacunas a serem esclarecidas e os efeitos relacionados à exposição no longo prazo ainda são escassos, porém não existe dúvida da importância de se tomar medidas preventivas que diminuam o acesso, o consumo e o descarte e que se faça o tratamento sanitário desses compostos. Ao se utilizar processos eficientes para a remoção de produtos químicos dos efluentes domésticos e industriais, estamos contribuindo significativamente para minimizar os efeitos adversos dos DE que causam danos tanto para a fauna e flora presente nos corpos hídricos quanto para o homem.