Importância prognóstica de depósitos de tecido mole no carcinoma laríngeo

Importância prognóstica de depósitos de tecido mole no carcinoma laríngeo

Autores:

Omer Afsin Ozmen,
Melih Alpay,
Ozlem Saraydaroglu,
Uygar Levent Demir,
Fikret Kasapoglu,
Hamdi Hakan Coskun,
Oguz Ibrahim Basut

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.84 no.5 São Paulo set./out. 2018

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2017.07.002

Introdução

O carcinoma laríngeo é o tipo mais comum de carcinomas de cabeça e pescoço, exclusive câncer de pele.1 O estadiamento TNM é usado para designar a terapia ideal e avaliar o prognóstico dos pacientes. Entre esses fatores, as metástases cervicais apresentam-se como o fator mais significativo, diminuem a taxa de sobrevida de cinco anos em 50%.2 Fatores relacionados a metástases cervicais, como extensão extranodal (EEN), linfonodos conglomerados e outros fatores tumorais como diferenciação, invasão linfovascular (ILV) ou invasão perineural (IPN), também foram propostos para indicar significância prognóstica, embora não tenham sido incluídos no estadiamento TNM.3-5 Violaris et al.6 foram os primeiros a mencionar o termo depósitos de tecidos moles (DTM) ou metástases livres de tecidos moles na literatura. Jose et al.7 definiram os depósitos de tecido mole como carcinoma espinocelular (CEC) extralinfático, ou metástases que não tinham tecido linfoide devido à destruição total da arquitetura dos linfonodos. Segundo Sarioglu et al.,8 o diagnóstico desses depósitos tumorais seria indicado pela ausência de qualquer sinal de linfonodo residual e localização na bacia linfática do tumor primário.

Embora os critérios patológicos dos DTM sejam bem estabelecidos, não têm sido relatados regularmente nos estudos e seu significado clínico ainda não é evidente. O objetivo do presente estudo foi investigar o valor prognóstico dos DTM em pacientes com carcinoma laríngeo.

Método

População de estudo

O presente estudo foi feito em um hospital universitário, departamento de otorrinolaringologia, com permissão do comitê de ética local (2014-23/11). Foram analisados retrospectivamente 269 pacientes submetidos a esvaziamento cervical de 1 de janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2014 com diagnóstico de carcinoma laríngeo.

Os pacientes submetidos a laringectomia (parcial ou total) e esvaziamento cervical simultâneos como tratamento primário devido a CEC laríngeo foram incluídos na análise. Os pacientes operados como tratamento de resgate (34) ou que não foram submetidos a laringectomia e esvaziamento cervical simultâneos (25) foram excluídos, assim como os casos com tumores síncronos (três) ou com perda de seguimento (13). Buscou-se um período de seguimento de pelo menos um ano, exceto para pacientes que faleceram antes da conclusão de um ano de pós-operatório.

Técnicas histopatológicas e depósitos de tecidos moles

Os materiais do esvaziamento cervical, que foram separados em zonas perioperatorias, foram saturados em formalina por 24 horas. As lesões nodulares foram separadas (dissecção patológica macroscópica) e incorporadas individualmente em blocos de parafina. Esses blocos foram seccionados na sua totalidade com cortes de espessura de 4 µm e corados com H&E.

Qualquer tecido tumoral nos tecidos moles dos materiais de esvaziamento cervical, com ou sem contornos regulares que não tinham arquitetura de linfonodo foram diagnosticados como DTM (fig. 1).

Figura 1 Corte histológico do depósito de tecido mole. Observa-se massa nodular irregular composta por células tumorais malignas que infiltram o tecido lipomatoso (H&E, ×40). 

Medidas de desfecho

A avaliação primária foram o impacto dos DTM sobre o desfecho oncológico, representado pela taxa de recorrência, e taxas de sobrevida geral e específicas da doença.

Outras variáveis prognósticas

Variáveis demográficas (idade, sexo, tabagismo, consumo de álcool), clínicas (doenças comórbidas, traqueotomia pré-operatória) e patológicas (histopatologia e diferenciação de tumor, IVL, EPN, margens cirúrgicas, extensão extranodal, linfonodos conglomerados, DTM) foram analisadas de acordo com implantes tumorais livres e investigadas como fatores prognósticos. O estágio de TNM foi calculado de acordo com o sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer (AJCC) de 2007.9

Sobrevida

O acompanhamento e o status dos pacientes foram estabelecidos a partir de registros hospitalares. A adesão ao tratamento adjuvante, complicações, recorrências locais/regionais, metástases a distância, segundos primários e causa de morte foram identificados em conformidade. Os pacientes foram agrupados de acordo com seu status final como Sem Evidência de Doença (SED), Vivo com Doença (VCR), Morto de Outra Causa (MOC) e Morto Devido à Doença (MDD). As mortes por complicações pós-operatórias foram aceitas como MOC.

Análise estatística

As análises foram feitas com SPSS v.22.0 (IBM, NY, EUA). O teste de qui-quadrado foi empregado para variáveis categóricas e o teste de Mann-Whitney-U para variáveis numéricas que não apresentaram distribuição normal. As curvas de sobrevida de Kaplan-Meier foram usadas para calcular estimativas de sobrevida global e específica de doença de dois e cinco anos. As estimativas de Kaplan-Meier foram comparadas com o teste log-rank para significar o efeito de fatores sobre a sobrevida individualmente. O modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foi usado para calcular as taxas de sobrevida e risco e 95% de IC. O nível de significância estatística foi definido como p < 0,05.

Resultados

Características demográficas e clinicopatológicas

Dos 194 pacientes com carcinoma laríngeo incluídos no estudo, 189 eram homens (97,4%) e cinco eram mulheres (2,6%). A idade média foi de 60,8 ± 8,6 anos, com uma faixa de 41-84.

As variáveis demográficas, clínicas e patológicas foram analisadas de acordo com a presença ou ausência de implantes tumorais livres (tabela 1). O estágio N foi mais avançado e extensão extranodal, linfonodos conglomerados, espaços perineurais e invasão linfovascular foram mais frequentes em pacientes com DTM em comparação com aqueles que não os tinham.

Tabela 1 Fatores demográficos, clínicos e patológicos e sua distribuição de acordo com o depósito de tecido mole 

Depósito de tecido mole Total n (%) p-valor
Presente n (%) Ausente n (%)
Sexo 1
Masculino 14 (100) 175 (97,2) 189 (97,4)
Feminino 0 (0) 5 (2,8) 5 (2,6)
Tabagismo 1
Sim 12 (85,7) 157 (87,2) 169 (87,1)
Não 2 (14,3) 23 (12,8) 25 (12,9)
Doença comórbida 1
Presente 5 (35,7) 62 (34,4) 67 (34,5)
Ausente 9 (64,3) 118 (65,6) 127 (65,5)
Traqueotomia pré-operatória 0,085
Sim 7 (50) 45 (25) 52 (26,8)
Não 7 (50) 135 (75) 142 (73,2)
Tipo histopatológico 0,546
CEC classic 14 (100) 156 (86,7) 170 (87,6)
CEC basaloide 0 (0) 18 (10) 18 (9,3)
CEC verrucoso 0 (0) 1 (0,6) 1 (0,5)
CEC papilar 0 (0) 5 (2,8) 5 (2,6)
Diferenciação 0,589
Bem 1 (7,1) 23 (13,1) 24 (12,6)
Moderadamente 7 (50) 99 (56,2) 106 (55,8)
Pouco 6 (42,9) 54 (30,7) 60 (31,6)
Estágio patológico 0,071
Estágio 1 0 (0) 9 (5) 9 (4,6)
Estágio 2 0 (0) 26 (14,4) 26 (13,4)
Estágio 3 1 (7,1) 42 (23,3) 43 (22,2)
Estágio 4 13 (92,9) 103 (57,2) 116 (59,8)
Estágio T (patológico) 0,593
T1 1 (7,1) 9 (5,0) 10 (5,2)
T2 1 (7,1) 37(20,6) 38 (19,6)
T3 4 (28,6) 51 (28,3) 55 (28,4)
T4 8 (57,1) 83 (46,1) 91 (46,9)
Estágio N (patológico) < 0,001
N0 0 (0) 109 (60,6) 109 (56,2)
N1 2 (14,3) 36 (20) 38 (19,6)
N2 10 (71,4) 33 (18,3) 43 (22,2)
N3 2 (14,3) 2 (1,1) 4 (2,1)
Margem cirúrgica 1
Negativa 14 (100) 176 (97,8) 190 (97,9)
Positiva 0 (0) 4 (2,2) 4 (2,1)
Disseminação extracapsular 0,002
Presente 6 (42,9) 19 (10,6) 25 (12,9)
Ausente 8 (57,1) 161 (89,4) 169 (87,1)
Linfonodos conglomerados < 0,001
Presente 8 (57,1) 11(6,1) 19 (9,8)
Ausente 6 (42,9) 169 (93,9) 175 (90,2)
Invasão perineural 0,003
Presente 8 (57,1) 34 (19,3) 42 (22,1)
Ausente 6 (42,9) 142 (80,7) 148 (77,9)
Invasão linfovascular < 0,001
Presente 5 (35,7) 8 (4,5) 13 (6,8)
Ausente 9 (64,3) 168 (95,5) 177 (93,2)
Total 14 (7,2) 180 (92,8) 194 (100)

O tipo de cirurgia e o uso do tratamento adjuvante foram semelhantes em relação aos DTM, enquanto DTM foi encontrado com mais frequência nas amostras de esvaziamentos cervicais radicais (tabela 2).

Tabela 2 Modalidades de tratamento empregadas em pacientes e sua distribuição de acordo com o depósito de tecido mole 

Depósito de tecido mole Total n (%) p-valor
Presente n (%) Ausente n (%)
Laringectomia 0,399
Parcial 4 (28,6) 72 (40) 76 (39,2)
Total 10 (71,4) 108 (60) 118 (60,8)
Esvaziamento cervical < 0,001
Seletivo 3 (21,4) 168 (93,3) 171 (88,1)
Radical 11 (78,6) 12 (6,7) 23 (11,9)
Tratamento adjuvante 0,204
Radioterapia 6 (42,9) 75 (41,7) 81 (41,8)
Quimioterapia 6 (42,9) 45 (25) 51 (26,3)
Nenhuma 2 (14,3) 60 (33,3) 62 (32,0)
Total 14 (7,2) 180 (92,8) 194 (100)

Desfecho oncológico e sobrevida

A duração média do acompanhamento foi de 36,6 ± 23,4 meses. Dez pacientes (5,2%) desenvolveram recorrências locais e 16 (8,2%) regionais. Dois pacientes tiveram recidivas locais e regionais; assim, a taxa de recorrência loco-regional geral foi estabelecida como 12,4%. As metástases distantes foram diagnosticadas em 15 pacientes (7,7%). Segundos tumores primários apareceram em 24 pacientes (12,4%) durante o seguimento. As recorrências regionais foram mais comuns nos pacientes com DTM (tabela 3).

Tabela 3 Ocorrências oncológicas no acompanhamento e sua distribuição de acordo com o depósito de tecido mole 

Depósito de tecido mole Total n (%) p-valor
Presente n (%) Ausente n (%)
Recorrência local
Presente 0 (0) 10 (5,5) 10 (5,2) 0,781
Ausente 14 (100) 170 (94,4) 184 (94,8)
Recorrência regional
Presente 4 (28,6) 12 (6,7) 16 (8,2) 0,018
Ausente 10 (71,4) 168 (93,3) 178 (91,8)
Metástase a distância
Presente 2 (14,3) 13 (7,2) 15 (7,7) 0,664
Ausente 12 (85,7) 167 (92,8) 179 (92,3)
Segundo primário
Presente 2 (14,3) 22 (12,2) 24 (12,4) 1
Ausente 12 (85,7) 158 (87,8) 170 (87,6)
Total 14 (7,2) 180 (92,8) 194 (100)

O status final de 131 pacientes (67,5%) foi SED, nove (4,6%) VCR, 25 (12,9%) MDD, 22 (11,3%) MOC e sete (3,6%) foram perdidos devido a complicações perioperatórias também aceitas como MOC.

A sobrevida específica da doença foi de 79,8 ± 2,3 e a sobrevida global foi de 68,1 ± 2,8 meses para todo o grupo de estudo de acordo com estimativas de Kaplan-Meier.

A sobrevida específica da doença foi de 45,1 ± 6,9 meses para pacientes com DTM e 81,1 ± 2,2 meses para aqueles sem DTM. As taxas de sobrevida específicas da doença de dois e cinco anos foram de 90,3% e 84,8% em pacientes sem DTM e 74% e 49,4%, respectivamente, em pacientes com DTM (tabela 4, fig. 2). O DTM mostrou ter uma influência significativa sobre a sobrevida específica da doença (p = 0,041).

Tabela 4 Taxas de sobrevida de cinco anos específica para doença e geral dos pacientes de acordo com fatores clínicos e histopatológicos 

Taxa de sobrevida específica da doença (%) Taxa de sobrevida geral (%)
2 anos 5 anos p-valor 2 anos 5 anos p-valor
Tabagismo 0,041
Sim 87,5 80,2 0,044 79,9 64,6
Não 100 100 95,7 79,7
Doença comórbida 0,076
Ausente 89,5 81 0,686 85,1 74,6
Presente 88,4 85,6 76,2 57,1
Traqueotomia pré-operatória 0,67
Ausente 90,5 84,5 0,206 84,1 71,5
Presente 85,2 78,3 75,3 55,1
Tipo de tumor 0,534
Clássico 89,1 81,8 0,508 81,1 63,3
Basaloide 100 88,9 87,7 78,0
Papilar 100 100 82,4 66,7
Diferenciação 0,955
Bem 90,9 83,3 0,894 83,1 65,3
Moderado 89,0 80,5 81,9 60,7
Pouco 91,8 85,8 78,2 67,1
Margem cirúrgica 0,141
Negativo 89,9 83,5 0,003 82,5 67,5
Positivo 50 50 50 50
Estágio N 0,004
0 94,9 90,2 0,017 91,4 75,3
1 86 79,4 75,9 65,9
2 74,7 67,9 59,7 46,5
3 50 50 50 50
Depósito de tecido mole 0,002
Presente 74 49,4 0,041 78,6 16,4
Ausente 90,3 84,8 84,3 71,2
Disseminação extracapsular < 0,001
Presente 59,1 50,7 < 0,001 56,8 37,9
Ausente 92,9 86,9 86,9 71,2
Linfonodos conglomerados 0,025
Presente 74,6 74,6 0,143 55,8 37,2
Ausente 90,5 83,8 84,4 70,1
Invasão perineural 0,002
Presente 82,7 72,3 0,105 67,6 45,5
Ausente 90,5 84,9 85,2 71,9
Invasão linfovascular 0,167
Presente 92,3 76,9 0,848 75,2 53,7
Ausente 88,6 82,9 82 67,7
Tipo de esvaziamento cervical < 0,001
Seletivo 90,3 87,1 0,001 85,9 74,3
Radical 78,5 37,2 51,1 12,1
Recorrências locais 0,007
Presente 50 40 < 0,001 50 40
Ausente 91,7 86 83,8 68,9
Recorrências regionais < 0,001
Presente 55 34,4 < 0,001 55 24,1
Ausente 92,7 88 84,5 71,8
Metástase distante < 0,001
Presente 51,4 27,4 < 0,001 51,4 22,9
Ausente 92,4 87,5 84,3 70,9

Figura 2 Gráficos de Kaplan-Meier demonstram taxas de sobrevida (A) geral e (B) específica da doença por depósito de tecido mole. 

A sobrevida global foi de 35,3 ± 6,2 meses em pacientes com DTM e 70,3 ± 2,8 meses em pacientes livres de DTM. As taxas de sobrevida global de dois e cinco anos foram de 84,3% e 71,2% quando não houve evidência de DTM na amostra. Por outro lado, seria de 49,1% e 16,4%, respectivamente, nos casos em que DTM estava presente. As taxas globais de sobrevida foram significativamente menores na presença de DTM em comparação com a ausência (p = 0,002).

O estágio T, traqueotomia pré-operatória, tipo de tumor e diferenciação, invasão linfovascular e doenças comórbidas não afetaram as taxas de sobrevida.

A história de tabagismo, espaços perineurais, margens cirúrgicas para amostra laríngea, estágio N, EEN, linfonodos conglomerados e DTM para a amostra cervical, tipo de esvaziamento cervical e recidivas ou metástases distantes tiveram efeitos prejudiciais sobre a sobrevida (tabela 4).

Fatores significativos da análise univariada foram testados com análise de regressão Cox multivariada (tabela 5). Verificou-se que extensão extranodal aumentava o risco de morte por câncer de laringe em 3,47 vezes. A margem cirúrgica positiva também foi um fator significativo para a sobrevida específica da doença. A sobrevida global foi significativamente reduzida pelo tabagismo e espaços perineurais. Verificou-se que a extensão extranodal estava relacionada com a sobrevida global, mas em menor grau.

Tabela 5 Fatores que afetam a sobrevida de acordo com análise multivariada e razões de risco 

Razão de risco (IC 95%) p-valor
Sobrevida específica da doença
Disseminação extracapsular 3,470 (1,209-9,964) 0,021
Margem cirúrgica 0,203 (0,043-0,965) 0,045
Sobrevida geral
Tabagismo 4,447 (1,058-18,687) 0,042
Disseminação extracapsular 2,197 (0,974-4,957) 0,058
Invasão perineural 2,166 (1,129-4,153) 0,02

Discussão

Há relatos na literatura de que os depósitos de tecidos moles apresentam uma incidência global de 17,1-24,3 nos cânceres de cabeça e pescoço.7,8,10 Na análise de subgrupos, percebeu-se que o carcinoma de laringe estava associado a DTM menores (14,3% -16,1%) em comparação com cânceres de cavidade oral (20% -22,6%) e hipofaringe (22,7% -38,5%).8,10 A incidência de depósitos de tecidos moles foi de 7,2% no presente estudo, menor do que na literatura. A exclusão de pacientes submetidos a radioterapia prévia e técnicas usadas no histopatológico podem estar associadas a menores taxas de DTM do que na literatura.

Observou-se que os DTM são mais frequentes em pacientes com doença cervical avançada, o que é confirmado por estudos prévios.7,8 Cinco por cento dos pacientes com N1, 23% com N2 e 50% com tumores no pescoço N3 apresentaram DTM, enquanto que nenhum dos pacientes com tumores cervicais N0 apresentou DTM. Sarioglu et al.8 relataram um único caso de DTM em um pescoço patologicamente N0.

As extensões extranodais, que também indicaram doença avançada do pescoço, foram associadas a DTM com mais frequência; 43% dos DTM foram encontrados juntamente com extensão extranodal, enquanto 24% das extensões extranodais coexistiram com DTM. Isso também foi concordante com a literatura.7,8,10

Outros fatores prognósticos, como os linfonodos conglomerados, espaços perineurais e invasão linfovascular, foram associados a DTM, o que indicava um comportamento tumoral mais agressivo; no entanto, certos fatores que usualmente determinam agressividade tumoral, como o subtipo histopatológico do tumor ou a diferenciação do tumor, não foram associados a DTM.

Os depósitos de tecidos moles podem representar metástases extranodais verdadeiras ou metástases nodais em que toda a arquitetura nodal foi perdida devido à infiltração do tumor.10 O comportamento agressivo do tumor ou a má defesa do hospedeiro podem ser a causa subjacente. De qualquer maneira, o processo implica um prognóstico teoricamente sombrio.

Por motivos clínicos, os pacientes com DTM apresentaram quatro vezes mais recidivas regionais do que aqueles sem DTM. Na literatura há relatos de que os DTM aumentam a recorrência e as taxas de metástase a distância em 2,29 vezes.8 O período de sobrevida de pacientes com DTM foi cerca de metade daqueles sem DTM. Nas análises univariadas, o DTM mostrou diminuir significativamente as taxas de sobrevida; no entanto, na análise multivariada, o DTM não foi considerado como um fator de prognóstico independente. Na literatura, em um estudo, os DTM foram relatados como um fator independente para carcinomas de cabeça e pescoço, diminuíram a sobrevida global em 3,2 vezes.8 A incidência relativamente mais baixa de DTM observada no carcinoma laríngeo pode ter conduzido outros potenciais fatores prognósticos a mascarar a importância dos DTM em nosso estudo. No entanto, os DTM parecem ter um impacto prognóstico significativo no desfecho do câncer de laringe e recomendamos que os DTM sejam incluídos na análise patológica e considerados na árvore de decisão.

A análise multivariada confirmou EEN, margens cirúrgicas positivas e espaços perineurais como fatores prognósticos independentes no carcinoma laríngeo. Esses fatores já foram aceitos como importantes fatores prognósticos e foram motivo do uso de tratamentos adjuvantes em muitas instituições.11-14 Curiosamente, o tabagismo foi encontrado como um fator de risco importante que afeta a sobrevida global. O risco de segundo tumor primário ou o aumento de complicações e comorbidades pode fornecer mecanismos para o tabagismo exercer seus efeitos.15

Embora os carcinomas de cabeça e pescoço sejam todos CEC, eles apresentam características clínicas diversas. Assim, acreditamos que a análise dos DTM, mesmo feita isoladamente para o carcinoma laríngeo, foi valiosa para identificar seu significado prognóstico.

Conclusão

No carcinoma laríngeo, o DTM foi diagnosticado em pacientes com doença cervical mais avançada e teve menor significado do que outros fatores, inclusive EEN. A natureza retrospectiva do estudo e uma população de estudo relativamente pequena sugerem que estudos adicionais são necessários.

REFERÊNCIAS

1 Silverberg E, Boring CC, Squires TS. Cancer statistics 1990. CA Cancer J Clin. 1990;40:9-26.
2 Hahn SS, Spaulding CA, Kim JA, Constable WC. The prognostic significance of lymph node involvement in pyriform sinus and supraglottic cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987;13:1143-7.
3 Gallo A, Manciocco V, Simonelli M, Pagliuca G, D'Arcangelo E, de Vincentiis M. Supracricoid partial laryngectomy in the treatment of laryngeal cancer: univariate and multivariate analysis of prognostic factors. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;131:620-5.
4 Zatterstrom UK, Wennerberg J, Ewers SB, Willen R, Attewell R. Prognostic factors in head and neck cancer: histologic grading, DNA ploidy, and nodal status. Head Neck. 1991;13:477-87.
5 Stell PM. Prognostic factors in laryngeal carcinoma. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1988;13:399-409.
6 Violaris NS, O'Neil D, Helliwell TR, Caslin AW, Roland NJ, Jones AS. Soft tissue cervical metastases of squamous carcinoma of the head and neck. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1994;19:394-9.
7 Jose J, Coatesworth AP, Johnston C, MacLennan K. Cervical node metastases in squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: the significance of extracapsular spread and soft tissue deposits. Head Neck. 2003;25:451-6.
8 Sarioglu S, Akbulut RN, Iplikci S, Aydin B, Dogan E, Unlu M, et al. Tumor deposits in head and neck carcinomas. Head Neck. 2016;38:256-60.
9 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A III, editors. Larynx. AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York: Springer; 2010. p. 57-62.
10 Jose J, Moor JW, Coatesworth AP, Johnston C, MacLennan K. Soft tissue deposits in neck dissections of patients with head and neck squamous cell carcinoma: prospective analysis of prevalence, survival, and its implications. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:157-60.
11 Zhang SY, Lu ZM, Luo XN, Chen LS, Ge PJ, Song XH, et al. Retrospective analysis of prognostic factors in 205 patients with laryngeal squamous cell carcinoma who underwent surgical treatment. PLoS ONE. 2013;8:60157.
12 Alvi A, Johnson JT. Extracapsular spread in the clinically negative neck (N0): implications and outcome. Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;114:65-70.
13 Fagan JJ, Collins B, Barnes L, D'Amico F, Myers EN, Johnson JT. Perineural invasion in squamous cell carcinoma of the head and neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;124:637-40.
14 Yılmaz T, Hosal AS, Gedikoğlu G, Önerci M, Gürsel B. Prognostic significance of vascular and perineural invasion in cancer of the larynx. Am J Otolaryngol. 1998;19:83-8.
15 Wulff NB, Kristensen CA, Andersen E, Charabi B, Sørensen CH, Homøe P. Risk factors for postoperative complications after total laryngectomy following radiotherapy or chemoradiation: a 10-year retrospective longitudinal study in Eastern Denmark. Clin Otolaryngol. 2015;40:662-71.
Política de Privacidade © Copyright, Todos os direitos reservados.