Incidência e fatores de risco para infecções graves em crianças hospitalizadas com síndrome nefróticas

Incidência e fatores de risco para infecções graves em crianças hospitalizadas com síndrome nefróticas

Autores:

Manish Kumar,
Jaypalsing Ghunawat,
Diganta Saikia,
Vikas Manchanda

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol. vol.41 no.4 São Paulo out./dez. 2019 Epub 12-Set-2019

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2019-0001

INTRODUÇÃO

A síndrome nefrótica (SN) é uma das doenças renais crônicas mais comuns em crianças, caracterizada por proteinúria seletiva, hipoalbuminemia, hiperlipidemia e edema. A maioria dos casos de SN não tem etiologia secundária e é denominada síndrome nefrótica idiopática (SNI). Com base na resposta à terapia, estes casos são ainda classificados como sensíveis a corticosteróides (SNSC) e síndrome nefrótica resistente a corticosteróides (SNRC). Mais de 50% dos casos de SNSC apresentam recaídas frequentes ou tornam-se dependentes de esteroides, exigindo ciclos repetidos de corticosteroides e outras drogas imunossupressoras como agentes poupadores de corticosteroides.1 Os casos de SNRC, no outro extremo, apresentam risco adicional de insuficiência renal. Entre os importantes fatores de risco para infecção estão a perda urinária de imunoglobulinas e fatores alternativos da via do complemento B e I, presença de edema e tratamento com prednisolona e outros agentes citotóxicos.2 Peritonite, pneumonia, infecção do trato urinário (ITU), celulite, meningite e tuberculose foram relatadas como infecções importantes nessas crianças.3-11 Os dados são limitados sobre a incidência e os fatores de risco para infecções graves em crianças com SN do norte da Índia. Este estudo teve como objetivo estimar a incidência, padrão e fatores de risco para infecções graves em crianças hospitalizadas com SNI.

MATERIAL E MÉTODOS

Este estudo observacional prospectivo foi realizado em um hospital pediátrico de atendimento terciário em Délhi, de junho de 2014 a dezembro de 2015. Todas as crianças hospitalizadas consecutivamente entre 1 e 12 anos de idade com diagnóstico de SN foram rastreadas. A SN e as complicações associadas foram definidas de acordo com as diretrizes do Grupo de Nefrologia Pediátrica Indiana.12 As crianças com SN foram internadas na presença de uma ou mais das seguintes condições: anasarca, suspeita de infecções maiores ou hipovolemia. Infecções principais foram definidas como aquelas com infecções disseminadas ou profundas requerendo hospitalizações e tratamento com antibióticos parenterais, e foram as seguintes: peritonite, pneumonia, celulite, meningite, pirexia inexplicável e diarréia infecciosa.12 As crianças foram submetidas a hemograma completo, testes de função hepática e renal, perfil lipídico e exame microscópico de urina de rotina. Citologia ascítica e do líquido cefalorraquidiano, bioquímica e cultura foram realizadas em crianças com suspeita de peritonite e meningite, respectivamente. A radiografia de tórax e a cultura de sangue e urina foram realizadas como e quando necessário. Os critérios de exclusão foram: características de nefrite, SN secundária, bem como aquelas admitidas para biópsia renal diagnóstica e terapia de infusão (ciclofosfamida ou rituximabe). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional.

Com base em estudos anteriores,6-8 a incidência média de infecções graves em crianças com SN foi presumida em 35%. O tamanho da amostra foi calculado pela fórmula 4p (1-p) /d2, onde p é a prevalência de infecções maiores e d é a precisão. Um tamanho amostral de 91 crianças foi calculado com intervalo de confiança de 95% e precisão de 7% (d). Presumindo uma perda de 10% no seguimento, planejamos incluir um mínimo de 100 crianças.

Os dados foram analisados utilizando o SPSS versão 23. A incidência de infecções graves foi medida como uma proporção de crianças diagnosticadas com infecções graves em episódios totais de hospitalizações com SN. O teste-t para amostras independentes e o teste qui quadrado ou exato de Fischer foram usados para testar a significância da diferença entre duas médias e proporções, respectivamente. O teste U de Mann-Whitney foi usado para avaliar a significância da diferença entre duas medianas, onde os dados foram distorcidos. Os fatores de risco para infecções foram analisados por análise de regressão logística.

RESULTADOS

Um total de 199 episódios de internações com diagnóstico de SN foram rastreados e 37 foram excluídos. Finalmente, foram incluídas 148 crianças com 162 episódios de hospitalizações (Figura 1). As características basais da população estudada estão apresentadas na Tabela 1. As indicações para internação foram anasarca isolada (n = 81), anasarca com suspeita de infecção (n = 59), suspeita de infecção sem anasarca (n = 12), hipovolemia (n = 7), tetania (n = 2) e encefalopatia hipertensiva (n = 1). Nenhuma das crianças recebeu vacina antipneumocócica no passado. Houve um total de 4 (2,5%) mortes, todas as crianças com infecções graves.

Figura 1 Fluxograma do estudo. 

Tabela 1 Características basais da população do estudo 

Parâmetros (n = 162)
Idade em anos, médias e DP 5,3 ± 3,0
Idade em anos, mediana (IIQ) 4,5 (3-8)
Idade de início da doença (anos) 3,5 ± 2,3
Duração da síndrome nefrótica (anos), mediana, IIQ 1 (0-2,5)
Masculino, n (%) 86 (53%)
Tipo de SN, n (%)
Episódio inicial 49 (30,2)
SNRI 33 (20,4)
SNRF/ SNDC 50 (31)
SNRC 30 (18,5)
Estado da remição
Remissão 11 (7)
Recidiva 102 (63)
Episódio inicial 49 (30)
Tratamento recebido
Sem tratamento 36 (22,2)
Somente prednisolona 88 (54,3)
Prednisolona com Levamisol 6 (3,7)
Prednisolona com ciclosporina 15 (9,3)
Prednisolona com ciclofosfamida 12 (7,4)
Prednisolona com MMF 3 (1,9)
Rituximabe 2 (1,2)
Peso (Kg) 18,8 ± 9,1
Altura (cm) 104 ± 20
Hb (g/dL) 11,5 ± 2,1
Creatinina sérica (mg/dL) 0,58 ± 0,3
Albumina sérica (g/dL) 1,5 ± 0,5
Colesterol sérico (mg/dL) 473 ± 151
Tipos de infecções, n (% do número total de infecções)
Peritonite 17 (24,2)
Pneumonia 13 (18,5)
ITU 11(15,7)
Celulite 10 (14,2)
Diarréia aguda 4 (5,7)
Tifoide 3 (4,3)
Hepatite 4 (5,7)
Tuberculose 2 (2,8)
Meningite 2 (2,8)
Varicela 1 (1,4)
Sarampo 1 (1,4)
Malária 1 (1,4)
Sepse 2 (2,8)
Óbito, n (%) 4 (2,5)
Duração da hospitalização (dias) 10 ± 6,8

IIQ: intervalo interquartil; SN: síndrome nefrótica; SNRI: Síndrome nefrótica de recidiva infrequente; SNRF: Síndrome nefrótica de recidiva frequente; SNDC: síndrome nefrótica dependente de corticosteroide; SNRC: síndrome nefrótica resistente a corticosteroide; MMF: micofenolato mofetil; ITU: infecção do trato urinário.

As características demográficas, clínicas e laboratoriais iniciais das crianças admitidas com e sem infecções estão mostradas na Tabela 2. Idade, gênero, duração da SN, estado de remissão, tipo de SN, tratamento imunossupressor e parâmetros bioquímicos não foram significativamente diferentes entre os dois grupos. A duração do internamento em crianças com infecção foi significativamente maior em comparação com crianças sem infecção (12 versus 8 dias, p < 0,001).

Tabela 2 Características basais clínicas e hematológicas em crianças nefróticas com e sem 

Idade (anos) Infecção (n = 71) Sem infecção (n = 91) Valor de p; RR, 95% IC
Idade do início da doença (anos) 5,4 ± 3,1 5,2 ± 2,9 0,67
Duração da síndrome nefrótica (anos), mediana IIQ 3,4 ± 2,2 3,6 ± 2,3
Masculino, n (%) 1 (0,5-3) 0,8 (0-2) 0,46
Tipo de SN, n (%) 38 (53%) 48 (53%)
Episódio inicial 0,49
SNRI 17 (24) 32 (35)
SNRF/SNDC 16 (23) 17 (19)
SNRC 23 (32) 27 (30)
Estado de remissão 15 (21) 15 (16)
Remissão 0,30
Recidiva 6 (9) 5 (6)
Episódio inicial 48 (67) 54 (59)
Tratamento recebido 17 (24) 32 (35)
Sem tratamento 0,09
Prednisolona apenas 13 (19) 23 (24)
Prednisolona com Levamisol 41 (57) 47 (52)
Prednisolona com ciclosporina 0 (0) 6 (6,6)
Prednisolona com ciclofosfamida 9 (13) 5 (5,5)
Prednisolona com MMF 6 (9) 6 (6,6)
Rituximabe 1 (2) 2 (2,2)
Peso (Kg) 1 (2) 2 (2,2)
Altura (cm) 19,1 ± 9,4 18,6 ± 9 0,79
Hb (mg/dL) 103,6 ± 20 104 ± 20 0,84
Hb (mg/dL) 11,6 ± 2,2 11,5 ± 2 0,66
S. Creatinine (mg/dL) 0,5 ± 0,3 0,6 ± 0,3 0,23
S. Albumin (g/dL) 1,5 ± 0,5 1,6 ± 0,5 0,28
S. Cholesterol (mg/dL) 447 ± 145 488 ± 133 0,06
Death, n (%) 4 (5,6) 0 0,03*; 2,4 (1,9-2,8)
Duration of hospital stay (days) 12 ± 8 8 ± 5 0,001*

RR: risco relativo; IIQ: intervalo interquartil; SN: síndrome nefrótica; SNRI: síndrome nefrótica de recidiva infrequente; SNRF: síndrome nefrótica de recidiva frequente; SNDC: síndrome nefrótica dependente de corticosteroide; SNRC: síndrome nefrótica resistente a corticosteroide; MMF: micofenolato mofetil.

*p valor significativo.

Houve 71 episódios de infecções graves em 162 internações, representando 43,8% de incidência de infecções graves em crianças hospitalizadas com SN. De 71 episódios de infecções graves, peritonite bacteriana (n = 17, 24%), pneumonia (n = 13, 18%), infecção do trato urinário (n = 11, 15%) e celulite (n = 10, 14% representaram a maioria (71%), seguidos de diarreia aguda (n = 4), hepatite viral aguda (n = 4), tuberculose (n = 3), febre tifoide (n = 3), sarampo, varicela, malária e sepse (n = 1 cada). Estreptococos pneumoniae foi o organismo predominante isolado de sangue e líquido ascítico (n = 9, 8 no sangue e um no líquido ascítico). E. coli foi o organismo mais comum isolado da urina (n = 7), seguido por Enterococcus faecium (n = 2), Klebsiella (n = 1) e Proteus (n = 1). Nocardia e Cryptococcus neoformans foram isolados do líquido pleural e cerebrospinal, respectivamente, de uma criança cada (Tabela 3).

Tabela 3 Padrão de crescimento de microrganismos em importantes infecções em crianças com síndrome nefrótica 

Sítio da cultura Amostras triadas Amostra positiva para crescimento, n (%) Organismo identificado, n (%)
Sangue 148 12 (8) Estreptococos pneumoniae: 8 (66)
Salmonella typhi: 3 (25)
Pseudomonas: 1(9)
Urina 85 11 (13) E. coli: 7 (64)
Enterococus fecium: 2 (18)
Klebsiella: 1 (9)
Proteus: 1 (9)
Líquido ascítico 34 1 (3) Estreptococos pneumoniae, 1 (9)
Líquido pleural 1 1 Nocardia, 1 (9)
LCR 2 1 Cryptococcus Neoformans,1 (9)

LCR- líquor cefalorraquidiano

Na análise de regressão logística, a albumina sérica < 1,5 mg/dL foi encontrada como o único fator de risco para infecções graves (OR 2,6; 95% CI, 1,2-6; p = 0,01), bem como peritonite (OR 29; IC 95% 3-270, p = 0,003). Idade, gênero, duração da doença, tipos de SN, terapia imunossupressora e colesterol sérico elevado não foram associados a risco aumentado de infecções maiores e peritonite (Tabela 4).

Tabela 4 Fatores de risco para importantes infecções e peritonite em crianças com síndrome nefrótica 

Fatores de risco para infecção
Parâmetros Odds Ratio (OR) 95% IC Valor de p
Masculino 1,3 0,6-3 0,45
Idade 1 0,8-1,3 0,58
Duração da doença 1 0,8-1,2 0,78
Albumina sérica < 1.5 mg/dL 2,6 1,2-6 0,01*
Colesterol sérico > 500 mg/dL 0,6 0,2-1,3 0,22
Plaquetas > 500 cels/mm3 0,8 0,4-1,8 0,66
SNRF/SNDC 4,5 0,8-26 0,09
SNRI 5 0,8-32 0,08
SNRC 6,6 0,9-46 0,06
Tratamento imunossupressor 0,3 0,05-2 0,22
Fatores de risco para peritonite
Parâmetros Odds Ratio (OR) 95% IC Valor de p
Masculino 2,8 0,7-10,3 0,10
Idade 0,9 0,7-1,2 0,80
Duração da doença 1,2 0,9-1,8 0,18
Albumina sérica < 1.5 mg/dL 29 3-270 0,003*
Colesterol sérico > 500 mg/dL 0,2 0,05-1,2 0,08
Plaquetas > 500 cels/mm3 2,1 0,6-8,3 0,25
SNRF/SNDC 1,5 0,2-19 0,74
SNRI 3,1 0,2-42 0,38
SNRC 11,1 0,8-157 0,07
Terapia imunossupressora 1,8 0,08-40 0,71

SNRI: síndrome nefrótica de recidiva infrequente; SNRF: síndrome nefrótica de recidiva frequente; SNDC: síndrome nefrótica dependente de corticosteroide;

DISCUSSÃO

Em nosso estudo, a incidência de infecções graves em crianças hospitalizadas com SN foi de 43,8%, sendo a peritonite a infecção mais comum, seguida por pneumonia e ITU. O nível sérico de albumina menor que 1,5 mg/dL foi o único fator de risco independente para infecções graves, incluindo peritonite. A duração da internação hospitalar foi significativamente maior nas crianças com infecções em comparação com as sem infecção. Houve quatro mortes (2,5%) em nosso estudo, todas devido a sepse com falência de múltiplos órgãos.

As principais infecções em crianças com SN têm sido relatadas em diferentes partes da Índia e países vizinhos, com incidência variando de 20 a 38% .3-8 A incidência relativamente maior de infecção em nossa população de estudo pode ser explicada por viés de referência e alto índice de suspeita clínica de infecções nessas crianças. Em contraste, estudos em que infecções menores também foram incluídas9-15, como infecções do trato respiratório superior, relataram incidência muito alta de infecção variando de 76% a 84%.

A peritonite (24%) foi a infecção mais comum em nosso estudo, semelhante a estudos de outras partes do país.4-8 Estudos mostraram incidência de peritonite em SN na infância variando de 2,6 a 26%.7-9,13 Diferentemente do nosso estudo, onde o Estreptococos pneumoniae foi o único organismo isolado de crianças com peritonite, Senguttuvan et al.7 encontraram E. coli e Klebsiella como organismos predominantes na peritonite. Nenhuma das crianças do nosso estudo foi imunizada com a vacina antipneumocócica. Como a vacina antipneumocócica não está incluída em nosso calendário nacional de imunização, a maioria das crianças que chegam a hospitais públicos está em risco de doenças pneumocócicas invasivas. No entanto, as diretrizes revisadas sobre o manejo de SN do Grupo Indiano de Nefrologia Pediátrica sugerem que todas as crianças com SN devem receber vacinação contra infecções pneumocócicas.12

Em nosso estudo, a ITU foi a 3ª infecção mais comum, compreendendo 15% de todas as principais infecções. Em contraste, estudos sobre infecções em SN de duas partes diferentes da Índia relataram ITU como a infecção mais comum, com incidência variando de 13,7 a 46% .3,7 Em outro estudo da Arábia Saudita, a ITU foi a infecção mais comum, sendo responsável por 25% do total de infecções.14 Em uma das maiores análises retrospectivas em crianças com SN para determinar a incidência de ITU, 15% das crianças apresentaram ITU, sendo mais de 50% assintomáticas e diagnosticadas como parte das investigações de triagem para recidiva e ausência de resposta.15 Isso ressalta a importância da triagem de ITU em todas as crianças com SN com recidiva ou sem resposta aos corticosteroides, pois os sintomas podem ser mascarados devido à ação anti-inflamatória desses últimos.

Poucos estudos avaliaram fatores de risco para infecções graves em crianças com SN. Em concordância com a literatura, encontramos hipoalbuminemia como um risco para peritonite em nosso estudo.2,3,13 A gravidade da hipoalbuminemia serve como um marcador de perda urinária de imunoglobulinas e fatores complementares necessários para a opsonização, fagocitose e defesa do hospedeiro. Não encontramos a hipercolesterolemia como um fator de risco para infecção, em contraste com um estudo do sul da Índia,8 onde o colesterol sérico > 400 mg/dL foi considerado um fator de risco independente para peritonite. Em contraste com estudos anteriores,3,8,11 não observamos um risco maior de infecção em crianças que sofrem de tipos mais graves de SN em comparação aos episódios iniciais. Senguttuvan et al,7 mostraram maior risco de infecção em crianças que receberam uma combinação de prednisolona e ciclofosfamida. No entanto, não encontramos risco aumentado de infecção em crianças recebendo prednisolona isoladamente ou em combinação com qualquer outro agente imunossupressor em comparação a nenhum tratamento, confirmando que essas crianças permanecem em estado de imunossupressão e aumento do risco de infecção, independentemente da terapia imunossupressora.

Em nosso estudo, quatro crianças (2,5%) morreram de sepse com falência de múltiplos órgãos. O Estudo Internacional da Doença Renal na Criança (ISKDC) acompanhou quase 389 crianças com doença de alteração mínima por 5-10 anos e relatou dez mortes, das quais seis foram devidas a infecção.16 Em contraste, Srivastava et al.4 relataram taxa de mortalidade de 13% das crianças morrendo de infecção, principalmente dentro de 24 horas de internação, indicando a natureza fulminante de infecções associadas à SN. O menor número de óbitos em nosso estudo pode ser explicado pela apresentação precoce, alto índice de suspeita de infecções e pronta instituição do tratamento.

Para concluir, as infecções são comuns em crianças hospitalizadas com SN, resultando em morbidade e mortalidade significativas. A hipoalbuminemia foi um fator de risco independente para infecções importantes, incluindo peritonite. Como o pneumococo foi a causa mais prevalente de infecções em nossa população de estudo, deve-se atentar para a imunização pneumocócica em crianças com SN. Essas crianças devem receber doses recomendadas de vacina conjugada contra o pneumococo (PCV-13), seguidas pela vacina pneumocócica polissacarídica (PPSV-23) no início do curso da doença.17

As limitações do nosso estudo incluem não medir a imunoglobulina sérica, bem como os níveis de complemento. Nosso estudo não teve poder adequado para avaliar os fatores de risco para infecção. Estudos adequados com maior tamanho de amostra são necessários para avaliar os fatores de risco para infecções graves e peritonite em crianças nefróticas.

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