Infecção pelo citomegalovírus no transplante de rim: aspectos clínicos, manejo e perspectivas

Infecção pelo citomegalovírus no transplante de rim: aspectos clínicos, manejo e perspectivas

Autores:

Lúcio Roberto Requião-Moura,
Ana Cristina Carvalho de Matos,
Alvaro Pacheco-Silva

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.13 no.1 São Paulo jan./mar. 2015

http://dx.doi.org/10.1590/S1679-45082015RW3175

INTRODUÇÃO

Citomegalovírus (CMV) é um vírus humano da família dos Herpesviridae, um β-herpes-vírus, assim como o HHV-6 e HHV-7.(1) É o maior herpes-vírus humano conhecido, com 150 a 200nm de diâmetro, e é formado por um capsídeo de 162 proteínas, um envelope que contém lipoproteínas e pelo menos 33 proteínas estruturais, das quais a β-glicoproteína é a mais importante, e o core, com uma dupla fita de DNA (de 64nm).(1-3) A primeira infecção ocorre, em geral, na infância, sendo a soroprevalência de 70 a 90% da população adulta.(4,5) Após a primeira infecção, a presença do vírus pode ser identificada em subpopulações de progenitores mieloides CD34+, bem como em monócitos CD14+, células dendríticas e megacariócitos.(6,7) Em situações de imunodepressão, como a SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida) e no transplante de órgão sólido, pode ocorrer a reativação do CMV, causando um variado espectro de manifestações clínicas.(6) A infecção pelo CMV é a principal complicação infecciosa no transplante de rim, sendo motivo de alta morbimortalidade.(2)

OBJETIVO

Apresentar uma revisão dos principais aspectos clínicos da infecção pelo citomegalovírus no transplante de rim, tendo como foco principal a abordagem clínica e suas perspectivas.

MÉTODOS

O presente artigo foi um trabalho de revisão crítica e narrativa, tendo como base artigos relevantes publicados sobre a infecção pelo CMV no transplante de rim. Para a revisão do tema, foram selecionadas as publicações mais relevantes, a partir da base PubMed, utilizando como fonte de pesquisa os descritores “cytomegalovirus infection” e “kidney transplantation”. Foram selecionados os artigos de revisão previamente publicados, bem como os estudos desenhados para avaliar os seguintes subtemas: aspectos clínicos, estudos comparativos de métodos diagnósticos que avaliaram antigenemia ou reação em cadeia de polimerase (PCR), resistência ao ganciclovir e monitorização imunológica. Além disso, foram apresentados dados de um estudo de coorte longitudinal, prospectivo, que avaliou a prevalência da infecção pelo CMV e os fatores de risco para sua ocorrência em 209 pacientes transplantados de rim com doador falecido na Unidade de Transplante de Rim do Hospital Israelita Albert Einstein entre 2002 e 2012.

Aspectos clínicos

No transplante, a infecção pode ocorrer sob a forma de primoinfecção ou de reativação, após um longo período de latência. Em todos os candidatos a transplante de rim, bem como em todos os doadores, deve-se estabelecer o status sorológico, por meio da identificação de anticorpos da classe IgG.(3) Estudo que avaliou mais de 20 mil pacientes transplantados encontrou a seguinte distribuição de matchs sorológicos, quanto ao status IgG (D=doador e R=receptor): D+/R+=47,7%, D-/R+=24,1%, D+/R-=18,2% e D-/R-=10,3%.(5) O status sorológico é um marcador de prognóstico a longo prazo, independente do desenvolvimento de doença. Quando D+/R- são comparados com D-/R-, há um aumento de 28% no risco perda do enxerto, 36% no risco de morrer por todas as causas e em oito vezes o risco de morrer por infecção viral. A tipagem sorológica, então, está indicada para todos os doadores e receptores.(4-6)

A primoinfecção ocorre em receptores D+/R-, nos quais a infecção viral é transmitida pelo órgão transplantado.(3-7) Em receptores portadores do vírus, pode ocorrer a reativação viral, sendo os principais fatores de risco identificados o uso de anticorpos depletores de linfócitos (ALA), o tipo de protocolo de imunossupressão utilizado (tipo de droga, dose e duração), o tratamento de rejeição aguda e alguns fatores relacionados com o receptor, como idade, comorbidades e desenvolvimento de neutropenia.(8,9) A reativação está relacionada com a redução da atividade imune celular, especialmente das células CD8+, resultado do estado de imunossupressão, mas também pela atividade de citocinais, que induzem o vírus a sair do estado de latência, especialmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina 1β (IL-1β).(7-11) O uso de ALA, além de causar intensa e duradoura linfopenia, está relacionado com a liberação de citocinas, especialmente o TNF-α.(3-7) A rejeição aguda, além de exigir intensificação da imunossupressão, causa aumento da expressão de IL-1β, citocina que estimula a replicação viral (Figura 1).(7)

Figura 1 Espectros da infecção pelo citomegalovírus no transplante 

Após a ocorrência da ativação viral (quer seja na primoinfecção ou na reativação), a infecção pelo CMV pode ser classificada de duas formas, de acordo com sua apresentação clínica: infecção ou doença.(12,13) Na infecção pelo CMV, há evidências de replicação viral na ausência de sintomas. Essa apresentação é diferente da latência, porque, nesta, não há evidência de replicação viral ativa. A doença pelo CMV, por outro lado, é caracterizada pela síndrome clínica, na qual há sintomas como febre, astenia, mialgia, leucopenia, trombocitopenia ou alterações das enzimas hepáticas, ou pela doença invasiva, na qual há evidências de inclusão viral em células de órgãos ou tecidos, como no trato gastrintestinal, fígado, no próprio enxerto renal, pulmão, medula óssea e retina. Já os efeitos da infecção pelo CMV podem ser classificados em diretos ou indiretos (Figura 1). Os efeitos diretos são a infecção e a doença, mencionados acima. Os efeitos indiretos observados são: aumento no risco de infecções secundárias, como pneumocistose e outros herpes-vírus; e aumento no risco de rejeição aguda e de disfunção crônica do enxerto.(7) A infecção pelo CMV pode provocar uma resposta imunoestimulatória geral, com concomitante estimulação antigênica. Dessa forma, o CMV sempre foi considerado um potencial fator de risco para rejeição aguda de enxertos, especialmente no transplante de pulmão. Em um estudo com 477 pacientes transplantados de rim, com prevalência de 38% de rejeição aguda comprovada por biópsia, 64% de infecção pelo CMV e 24% de doença, os autores observaram que a infecção e a doença pelo CMV aumentaram o risco de rejeição aguda em 1,6 e 2,5 vezes, respectivamente.(11)

Há evidências que o CMV pode estar relacionado com alterações vasculares crônicas, podendo influenciar no desenvolvimento de bronquiolite obliterante no transplante de pulmão; doença arterial coronariana acelerada no transplante de coração; e vasculopatia crônica no transplante de rim.(14-16) O impacto dos efeitos indiretos do CMV nos diversos compartimentos renais ainda é objeto de especulação. Reischig al. demonstraram que a viremia pelo CMV, medida pela PCR, esteve relacionada ao aumento no risco de fibrose intersticial e atrofia tubular (FI/AT) em biópsias protocolares 3 meses após o transplante de rim.(17) Nesse estudo, entretanto, pacientes que tiveram alterações crônicas foram aqueles que tiveram mais rejeição aguda, não sendo possível creditar à infecção pelo CMV um fator indutor de fibrose.

No programa de transplante de rim do Hospital Israelita Albert Einstein, avaliamos 209 pacientes transplantados de rim com doador falecidos de forma consecutiva em uma década, todos induzidos com timoglobulina, um ALA, ou seja, sob risco de desenvolver a infecção. Apenas 11,5% dos receptores tinham IgG negativa para o CMV antes do transplante. A prevalência de infecção pelo CMV entre esses pacientes foi de 63,4%, e quando as características dos pacientes que tiveram infecção foram comparadas com às daqueles que não a tiveram (Tabela 1), observamos apenas um maior tempo de isquemia fria entre os que tiveram a infecção (22,9±5,7 versus 21,2±5,9 horas; p=0,03). O tempo para o diagnóstico de infecção foi de 45,0±15,6 dias, sendo que 11 pacientes a apresentaram após 3 meses de transplante, com prevalência de infecção tardia de 7,3%. Em relação ao quadro clínico, 43,7% tiveram infecção e 52,3% doença, sendo que, destes, 9,3% tiveram doença invasiva (Figura 2). O diagnóstico foi realizado com uma média de 80,0±136,0 células infectadas na antigenemia para o pp65. Um único episódio de infecção ocorreu em 55,8% dos pacientes; houve pelo menos uma recidiva em 33,3%; e mais de uma recidiva em 10,9% (Figura 2).

Tabela 1 Características clínicas de 209 receptores de transplante com doador falecido, de acordo com a infecção pelo citomegalovírus, no Programa de Transplante do Hospital Israelita Albert Einstein 

Variáveis Total (n=209) CMV positivo (n=145) CMV negativo (n=64) Valor de p
Idade (anos) 45,4±13,6 45,6±14,2 45,1±12,2 0,48
Receptor masculino (%) 54,5 55,9 52,9 0,90
Tempo em TSR (meses) 56,5±43,4 58,0±44,3 53,0±41,4 0,48
IgG-CMV negativo (%) 11,5 12,6 9,4 0,97
Título IgG-CMV positivo (UI/mL) 58,4±66,9 59,7±70,1 55,2±59,0 0,55
Mismatches (n) 2,8±1,4 2,9±1,4 2,8±1,4 0,65
Idade do doador (anos) 38,8±13,3 39,9±13,3 36,3±13,1 0,07
Doador masculino (%) 53,1 55,2 48,5 0,64
Tempo de isquemia fria (horas) 22,4±5,8 22,9±5,7 21,2±5,9 0,03
Doses de timoglobulina (n) 5,3±2,9 5,3±2,9 5,3±2,9 0,93
Tacrolimo (%) 76,1 80 69,1 0,56
Ciclosporina (%) 20,6 17,9 25 0,36

TSR: terapia de substituição renal; CMV: citomegalovírus.

Figura 2 Apresentação clínica e necessidade de retratamento da infecção pelo citomegalovírus no Programa de Transplante de Rim do Hospital Israelita Albert Einstein 

DIAGNÓSTICO: ANTIGENEMIA E PCR

Utilizadas com muita frequência no passado como métodos para o diagnóstico de CMV, a histopatologia, a sorologia (IgM) e a cultura de células não devem ser mais utilizadas, pela baixa sensibilidade e dificuldades técnicas.(12,13) A histopatologia requer biópsia tecidual e, apesar de ser definitiva quando as inclusões virais são encontradas, é muito pouco sensível e só permite o diagnóstico de doença invasiva.(3) Pode ser útil nos casos de suspeita clínica quando a viremia é negativa. A detecção de IgM não deve ser utilizada para o diagnóstico da infecção ativa no transplante porque os títulos de IgM não são detectados precocemente, estando relacionados com início tardio de tratamento. A cultura de células tem boa sensibilidade, indicando atividade do CMV quando positiva, entretanto necessita de 1 a 3 semanas para ter a confirmação do resultado negativo.(3-7)

As metodologias mais sensíveis e recomendadas para o diagnóstico são baseadas na pesquisa da carga viral, podendo ser realizadas por antigenemia para o pp65 ou PCR.(18,19) Carga viral positiva por um desses dois métodos é um indicador independente de risco para doença pelo CMV. A viremia é uma ferramenta indispensável para iniciar e acompanhar o tratamento. Durante a replicação viral, há produção de três tipos de antígenos: imediatos, precoces e tardios.(20) Os antígenos imediatos aparecem no núcleo de células infectadas 1 a 3 horas após a infecção e persistem presentes durante a infecção latente. Os antígenos precoces aparecem no citoplasma 3 horas após a infecção, antes mesmo do início da síntese de DNA. Os antígenos tardios são proteínas estruturais e só aparecem após a síntese de DNA, estando, portanto, associados à infecção ativa. O antígeno pp65 é um dos antígenos tardios e pode ser identificado dentro do citoplasma de leucócitos por imunofluorescência − técnica chamada de “antigenemia para o pp65”.(19-23) A antigenemia tem a vantagem de ser rápida, com resultado no mesmo dia da coleta, entretanto necessita de equipe treinada, e a sensibilidade reduz se o processamento do sangue ultrapassar 6 horas.

O padrão-ouro para o dianóstico do CMV é o teste de detecção quantitativa de ácido nucleico (QNAT, do inglês quantitative nucleic acid testing). O QNAT-CMV tem sido feito preferencialmente por PCRe em tempo real (RT-PCR), podendo ser utilizado plasma ou sangue total. O padrão qualitativo indica CMV em atividade, mas não tem relação direta com a presença de doença, requerendo a quantificação. A carga viral detectada pela PCR, portanto, tem alto poder preditivo de doença e deve ser preferida. Ao contrário da antigenemia, a sensibilidade não é alterada pelo estocamento de sangue, que pode ser transportado para a realização em centros distantes. Tem como desvantagens a falta de padronização entre os centros, havendo discordância quanto aos resultados em análise intercentros e necessita de um tempo maior para realização, quando comparados com a antigenemia.(24-27)

ESTRATÉGIA DE REDUÇÃO DE RISCO E TRATAMENTO DA INFECÇÃO

Duas estratégias de redução de risco da doença pelo CMV estão disponíveis e devem ser adotas em pacientes de alto risco: o tratamento preemptivo e a profilaxia universal.(4,6,12,13) São considerados pacientes de alto risco aqueles com match sorológico D+/R- ou os que receberam algum tipo de ALA. Os receptores IgG positivo são considerados de médio risco e também podem se beneficiar de uma das estratégias. A profilaxia universal consiste em administração de um antiviral pelo período de 3 a 6 meses. As evidências atuais demonstram que o uso do valaciclovir não é adequado para a profilaxia, ficando reservados o ganciclovir (via oral) e o valganciclovir. Além da exposição prolongada à droga, que pode aumentar o risco de resistência e de efeitos colaterais, a profilaxia universal está associada à doença de início tardio, com incidência de até 18%, após a descontinuação da medicação. O tratamento preemptivo consiste em monitorização intensa da viremia semanalmente, entre o 21º e o 90º pós-operatório (podendo ser continuado por mais tempo, a depender da evolução do paciente e da intensidade de imunossupressão), iniciando o tratamento com ganciclovir intravenoso ou valganciclovir nos pacientes com viremia positiva. Além de menor custo e menor exposição à droga, o tratamento preemptivo está associado com menor risco de doença tardia. Uma potencial desvantagem dessa estratégia é que ela permite a exposição à viremia com mais frequência do que a profilaxia, o que não evitaria os efeitos indiretos do vírus, entretanto os estudos comparativos demonstram que a viremia pode ocorrer também durante a profilaxia, mas em menor prevalência.

O tratamento da infecção pelo CMV deve ser feito com ganciclovir intravenoso por 14 a 28 dias. Pacientes assintomáticos ou com doença, mas sem critérios de gravidade, podem ser tratados com valganciclovir. Caso a pesquisa de viremia seja feita com antigenemia, sugerimos manter o tratamento 1 semana após sua negativação, porque é o período em que o PCR persistiria positivo. Pacientes com doença invasiva devem ser tratados por 21 a 28 dias. Em crianças, ou nos casos de primeira infecção, bem como nos pacientes com dosagem de imunoglobulinas baixa, pode-se utilizar a imunoglobulina policlonal ou a específica contra o CMV, como tratamentos adjuvantes.

PESQUISA DE RESISTÊNCIA

Uma vez que tanto a profilaxia universal, quanto o tratamento preemptivo, têm exposto os pacientes ao uso frequente e prolongado do ganciclovir, há o risco do desenvolvimento de resistência do CMV à droga (CMV-R). Além do uso prolongado do antiviral, o match sorológico D+/R- e a erradicação viral tardia após o início do tratamento são apontados como os principais fatores de risco para o desenvolvimento de resistência.(28) A resistência é causada pela mutação em dois genes, o UL97 e o UL54, sendo o primeiro o mais importante e o mais frequente. A incidência de CMV-R chega a ser de 20% em pacientes com SIDA com retinite após 9 meses de tratamento, podendo estar relacionado ao tempo de exposição à droga.(29) Em um estudo que avaliou 1.244 receptores de transplante de rim, Myhre et al. identificaram resistência ao ganciclovir em 27 pacientes (2,2%), sendo que 26 deles tinham match sorológico D+/R-.(30) O tratamento do CMV-R pode ser feito com altas doses de ganciclovir intravenoso (até 10 mg/kg/dose), ou mais adequadamente com foscarnet ou cidofovir. A limitação para o uso dessas duas últimas drogas é seu potencial de toxicidade renal. Câmara et al. avaliaram uma série de nove pacientes transplantado de rim ou pâncreas-rim com CMV-R, nos quais o inibidor da calcineurina ou o micofenolato foi substituído pelo sirolimo, um inibidor da mammalian target of rapamycin (mTOR). O tratamento com ganciclovir foi mantido e, entre esses pacientes, apenas um necessitou usar foscarnet, demonstrando que os inibidores da mTOR podem ter uma função adjuvante no tratamento da infecção pelo CMV-R.(31)

PERSPECTIVA: A MONITORIZAÇÃO IMUNOLÓGICA

Após o transplante, alguns marcadores imunológicos podem ser utilizados para definir pacientes com maior suscetibilidade para a infecção e, nos últimos tempos, a determinação desses marcadores por meio de testes laboratoriais sofisticados tem se tornado uma ferramenta frequente em pesquisa, devendo alcançar a prática clínica nos próximos anos.(12,13) Há linhas de pesquisas com resultados promissores tanto em marcadores da imunidade inata, quanto na imunidade adaptativa do tipo celular.

As células natural killer (NK), componentes do sistema imune inato, têm um papel importante no clearance do vírus em modelos experimentais de infecção pelo CMV. Camundongos com ablação de NK são suscetíveis à infecção letal. Camundongos adultos resistentes à infecção pelo CMV tornam-se suscetíveis quando são depletados de células NK.(32) Pacientes com deficiência nas células NK apresentam infecção herpética recorrente, incluindo pneumonite por CMV. Em um estudo com 43 pacientes submetidos a transplante de medula óssea que apresentaram reativação do CMV, a capacidade de se recuperar da infecção esteve associada à atividade das células NK.(33)

Um outro componente do sistema imune inato que pode estar relacionado com a infecção pelo CMV é a terceira via do complemento. Essa via, chamada de “via da lecitina ligadora de manose” (MBL, sigla do inglês mannose-binding lectin), é ativada pela própria MBL, que tem características semelhantes à molécula C1q, com quatro subunidades denominadas MASP (MBL – associated serine protease). Por meio das MASP 1 e 2, as frações C2 e C4 do complemento são clivadas até C3-convertase, ativando, assim, a via comum.(34) Essa via parece desempenhar um papel importante na resposta inata de crianças e de indivíduos imunodeprimidos. A MBL circulante está organizada em estruturas oligoméricas, facilitando a ligação multivalente com componentes microbianos. Polimorfismo da MBL2 pode produzir uma MBL defeituosa no processo de polimerização, estando associado a baixos níveis séricos e à redução da sua atividade.(35) A deficiência da MBL está relacionada com meningite recorrente por HSV-2, herpes genital sintomático, suscetibilidade à infecção pelo HIV, bem como desenvolvimento mais precoce de SIDA em pacientes infectados, à doença meningocócica e a infecções bacterianas no transplante de fígado.(36-38) Em estudo realizado com pacientes transplantados de rim, Manuel et al. identificaram que os níveis séricos de MBL eram significativamente menores nos pacientes que tiveram infecção pelo CMV (2,445mg/mL versus 97mg/mL; p=0,004; ponto de corte 500mg/mL). Nesse mesmo estudo, onde todos os indivíduos incluídos eram D+/R-, a deficiência foi diagnosticada em 71% dos casos de doença invasiva, enquanto não houve nenhum paciente com a deficiência entre aqueles que não apresentaram a infecção após o transplante, a despeito do match sorológico de alto risco.(39)

A atividade da resposta adaptativa também pode ser medida.(40) Em um elegante estudo, Radha et al., descreveram que, após a primoinfecção, o CMV deixa sua impressão digital em pools de células T CD8+ e CD4+. A resposta dessas células na presença de determinados antígenos do CMV pode ser medida por algumas metodologias, como tetrâmeros de major histocompatibility complex (MHC), Enzyme-Linked ImmunoSpot (ELISPOT) e citometria de fluxo de citocinas, sendo essa última a mais frequentemente utilizada. Quando células CD4+ e CD8+ de pacientes que já tiveram a infecção são tratadas com lisados de antígenos, como o pp65 e o EI, o pool de células específicas contra o CMV pode ser identificado por meio da quantidade de interferon gama (IFN-δ) produzido. Em um estudo que avaliou 108 pacientes transplantados de órgãos sólidos, com prevalência de infecção de 16,7%, Humar et al. descreveram que a medida da atividade do sistema imune (CMI cell- mediated immunity) específica contra o CMV cai significativamente logo após o transplante e aumenta progressivamente nos meses subsequentes.(3) No pré-transplante, em torno de 50% dos pacientes tinham CMI positivo, o que ocorreu em apenas 15,7 e 27,6% no primeiro e no terceiro meses após o transplante, respectivamente. A capacidade de recuperação do CMI esteve relacionada com o risco de desenvolver infecção. A frequência de doença pelo CMV foi de 20% entre os pacientes com CMI negativo, enquanto naqueles com CMI positivo foi de menos de 5% (p=0,04).

CONCLUSÕES

A infecção pelo citomegalovírus é uma das principais morbidades infecciosas após o transplante renal, levando a efeitos diretos, como a doença, caracterizada pela síndrome viral ou pela doença invasiva, e a efeitos indiretos, como aumento no risco de rejeição aguda e disfunção crônica do enxerto. O diagnóstico deve ser feito de forma proativa, utilizando formas sensíveis de identificação da viremia: a antigenemia ou a reação em cadeia de polimerase. Um problema emergente no manejo de pacientes com citomegalovírus é a infecção resistente ao gancilcovir, que pode ser tratada com outros antivirais ou inibidores da mTOR. A monitorização imunológica tem papel promissor em identificar pacientes com potencial de evoluir de forma desfavorável e é uma ferramenta que deve ser agregada à prática clínica em larga escala.

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