Introdução

Obesidade é uma condição associada à inflamação e ao estresse oxidativo, que ocorrem quando uma alta ingestão de gorduras e açúcares são oxidados, produzindo substâncias tóxicas, tais como produtos finais de glicação avançada (AGEs).^1-3 Quando o consumo se torna crônico, há um desequilíbrio no sistema redox, que causa a geração destas espécies, as quais estão associadas com disfunções metabólicas e danos inflamatórios em diversos órgãos.^4,5 Os AGEs podem agir de várias formas, entre as quais, por se ligar ao receptor RAGE (o receptor para a glicação avançada de produtos finais), iniciando uma cascata de acontecimentos que envolvem cinases de transdução de sinal. Esta associação culmina na ativação de fatores Ikkβ/NFkB - elementos de transcrição nuclear envolvidos na produção de citocinas pró-inflamatórias.⁶ Uma vez que estes receptores estão presentes em vários órgãos, incluindo os rins, esta pode ser uma forma de indivíduos obesos desenvolverem insuficiência renal.⁷

Estudos em animais diabéticos e obesos mostraram que os AGEs são compostos que podem causar doença renal.^7-9 No entanto, a literatura não mostra se um curto período de ingestão de açúcar e gordura seria capaz de aumentar a formação de AGEs - que causam as alterações metabólicas e inflamação no tecido renal. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a influência do curto período de exposição à dieta de uma lanchonete na inflamação do tecido renal, bem como de produtos AGEs no plasma de ratos.

Materiais e Métodos

Resultados

Índice de adiposidade de animais na dieta de lanchonete (CAF-D) na sexta semana foi significativamente maior em comparação com os animais na dieta de controle (C) (Figura 1). Sobre os parâmetros metabólicos, observou-se que glicose, triglicerídeos, leptina e insulina foram maiores no grupo CAF-D em relação ao grupo C. Observamos também que no prazo de seis semanas, os animais CAF-D desenvolveram resistência à insulina (aumento no HOMA-IR) e diminuição significativa da adiponectina plasmática.

Figura 1 Índice de Adiposidade dos animais nas dietas de Controle e de Lanchonete ao longo de 6 semanas. Os dados são expressos como média ± SE. Letras diferentes indicam diferença estatística entre os grupos (teste-t para variáveis independentes p < 0,05) 

Não houve diferença nos níveis de TNF-α e IL-6, entre os grupos (Tabela 2). A concentração plasmática de AGEs está apresentada na figura 2. Observou-se aumento nos animais em CAF-D, em comparação com os animais C. Além disso, os animais alimentados com dieta de lanchonete mostraram um aumento significativo na expressão gênica de IL-6 e TNF-α no tecido renal (Tabela 3). Este comportamento não foi observado na expressão gênica no tecido adiposo (Tabela 3).

Figura 2 Produtos plasmáticos finais avançados da glicação (AGEs) dos animais nas dietas de controle e de lanchonete ao longo de 6 semanas. Os dados estão expressos como média ± SE. Letras diferentes indicam diferença estatística entre os grupos (teste-t para variáveis independentes, p < 0,05) 

A análise histológica do rim nos dois grupos não apresentou alterações estruturais ou características inflamatórias, com ausência de infiltrado inflamatório peritubular, glomerular ou intersticial. Túbulos e glomérulos mostraram arquitetura celular normal. Não houve alteração na morfologia do endotélio vascular, e não houve deposição focal ou disseminada de colágeno, o que poderia sugerir a esclerose. A hipercelularidade glomerular estava normal, compatível com a linhagem de camundongos utilizados, semelhante aos animais de controle.

Discussão

A obesidade é acompanhada por uma resposta inflamatória sistêmica e distúrbios metabólicos.¹³ Este processo inclui aumento dos níveis de citocinas circulantes, assim como na glicemia, nos triglicerídeos, na leptina e diminuição de adiponectina.¹⁴ O nosso estudo observou a manifestação da obesidade em 6 semanas, com os animais apresentando maiores índices de adiposidade, aumento da glicemia de jejum, de triglicérides, de leptina, de resistência à insulina, e redução na adiponectina, refletindo o contexto da obesidade e distúrbios metabólicos. Essas alterações na composição corporal e no metabolismo já estão bem descritas na literatura, mas com períodos mais longos de exposição à dieta rica em gordura, como no trabalho de Vincent et al.,¹⁵, que realizaram um estudo observando alterações metabólicas semanais durante 20 semanas em animais alimentados com dieta rica em gordura (45%) e apenas na 12ª semana encontraram alterações nos perfis lipídico, glicêmico e hormonal. A diferença nos eventos metabólicos pode ser explicada pela composição da dieta. Dieta com alto teor de gordura consiste em uma dieta em que a maior parte das calorias são provenientes de gordura, enquanto dieta de lanchonete é constituída por uma combinação de alimentos saborosos, com alta densidade energética, o que reflete atualmente o padrão de dieta ocidental. Em um estudo conduzido por Sampey et al.,¹⁶ que comparou o efeito da dieta de lanchonete e uma dieta rica em gordura na indução da síndrome metabólica em ratos, os autores mostraram que a dieta de lanchonete induziu um aumento no peso corporal e de gordura epididimal, em comparação com o grupo sob dieta com alto teor de gordura e foi também capaz de induzir resistência à insulina já às sete semanas de consumo, o que não ocorreu com a dieta rica em gordura. Esses dados corroboram a ideia de que a dieta de lanchonete funciona como um gatilho para deflagrar alterações metabólicas.

A literatura tem se concentrado no fato de que um aumentado índice de massa corporal (IMC) aumenta o risco de progressão da doença renal.^17-19 Pessoas obesas com doença renal crônica têm maior velocidade de declínio na taxa de filtração glomerular e têm progressão mais rápida da doença renal.²⁰ No entanto, os mecanismos pelos quais a obesidade predispõe as pessoas a danos renais são desconhecidos.⁸ Sabe-se que a obesidade provoca um aumento da inflamação no tecido renal e lesão renal,²¹ e uma das causas desta inflamação é o estresse oxidativo.²² Os AGEs são gerados in vivo, como consequência normal do metabolismo, mas sua formação é acelerada em condições de hiperglicemia, hiperlipidemia e aumento no estresse oxidativo.^7,23 Esses AGEs são altamente reativos, e podem provocar inflamação principalmente através da geração de TNF-α e IL-6,⁸ que poderia prejudicar o rim através da apoptose das células tubulares, e pode também promover a proliferação de células mesangiais, causando glomerulonefrite proliferativa mesangial, e nefrite.²⁴

No presente estudo não se observou alterações morfológicas no rim entre os grupos, mas foi observado aumento da expressão gênica dessas citocinas no tecido renal de animais em CAF-D. Isso pode ter sido provocado pela alta presença de AGEs no plasma, que quando presentes na corrente sanguínea entram em contato com o rim e se ligam a receptores RAGE, provocando inflamação no órgão. Apesar de alguns estudos na literatura indicarem inflamação no tecido adiposo como o início do processo inflamatório na obesidade, e, posteriormente, pela circulação afeta outros órgãos, nós não observamos neste trabalho, uma vez que não encontramos aumento da IL-6 e TNF-α no tecido adiposo ou no plasma dos animais alimentados com a CAF-D.

Isso nos leva a destacar que no início da obesidade, a inflamação se manifesta de forma independente e por diferentes mecanismos em diferentes órgãos. Assim, nota-se que o estresse oxidativo causado por alterações metabólicas na obesidade e hiperglicemia causam inflamação. Animais obesos tiveram um acúmulo de AGEs no plasma e, é claro que, se esta obesidade persistir além do período proposto (6 semanas), a inflamação nos rins pode se tornar um fator que favorece a progressão de complicações renais. O TNF-α é um importante mediador da inflamação e um importante participante na patogênese da lesão renal, promovendo apoptose por inflamação e o acúmulo de matriz extracelular, reduzindo a taxa de filtração glomerular (TFG) e aumentando a permeabilidade à albumina.²⁵

Juntos, os AGEs no plasma podem ser um biomarcador para a doença renal, uma vez que estudos relataram que, quando há uma redução na glicemia, ou mesmo a diminuição da ingestão de açúcares e comida processada que contém grandes quantidades de AGEs,²⁶ há uma melhora na função renal.²⁷

Conclusão

Estes dados nos permitem concluir que um período curto de exposição à dieta de lanchonete reflete em alterações metabólicas, níveis plasmáticos elevados de produtos tóxicos como os AGEs, que podem aumentar a expressão de citocinas inflamatórias.