INFLUÊNCIA DA CAUSA DO CARCINOMA HEPATOCELULAR NA SOBREVIDA DE PACIENTES APÓS RESSECÇÃO

INFLUÊNCIA DA CAUSA DO CARCINOMA HEPATOCELULAR NA SOBREVIDA DE PACIENTES APÓS RESSECÇÃO

Autores:

Felipe de Lucena Moreira LOPES,
Fabricio Ferreira COELHO,
Jaime Arthur Pirolla KRUGER,
Gilton Marques FONSECA,
Raphael Leonardo Cunha de ARAUJO,
Vagner Birk JEISMANN,
Paulo HERMAN

ARTIGO ORIGINAL

ABCD. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva (São Paulo)

Print version ISSN 0102-6720On-line version ISSN 2317-6326

ABCD, arq. bras. cir. dig. vol.29 no.2 São Paulo Apr./June 2016

https://doi.org/10.1590/0102-6720201600020010

RESUMO

Racional:

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o mais frequente tipo de câncer primário do fígado e a sua incidência vem aumentando nas últimas décadas, tornando-o hoje a terceira causa de morte por câncer no mundo. A ressecção hepática é um dos tratamentos mais eficazes para ele com taxas de sobrevida em cinco anos de 50-70%, especialmente para pacientes com nódulo único e função hepática preservada. Alguns estudos mostraram pior prognóstico para os pacientes com CHC cuja causa é a infecção por vírus B ou C. Isso leva à questão sobre a existência de possível diferença entre as diversas causas e o prognóstico.

Objetivo:

Comparar o prognóstico (sobrevida global e livre de doença em cinco anos) de pacientes submetidos à hepatectomia para o tratamento do CHC com relação às diversas causas da hepatopatia.

Método:

Foi realizado levantamento de prontuários dos pacientes submetidos à hepatectomia entre 2000 e 2014 para tratamento de CHC. Eles foram divididos em grupos de acordo com a causa da hepatopatia, sendo feita análise de sobrevida para comparação.

Resultados:

Não houve diferença estatisticamente significante de prognóstico entre os grupos de pacientes divididos conforme a causa do CHC. A sobrevida global e livre de doença em cinco anos foi de 49.9% e 40.7%, respectivamente.

Conclusão:

Pôde-se constatar que não houve diferença em relação ao prognóstico entre os grupos de pacientes das diversas causas de CHC.

DESCRITORES: Carcinoma hepatocellular; Hepatectomia; Análise de sobrevida; Etiologia; Prognóstico

ABSTRACT

Background:

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most frequent type of primary liver cancer and its incidence is increasing around the world in the last decades, making it the third cause of death by cancer in the world. Hepatic resection is one of the most effective treatments for HCC with five-year survival rates from 50-70%, especially for patients with a single nodule and preserved liver function. Some studies have shown a worse prognosis for HCC patients whose etiology is viral. That brings us to the question about the existence of a difference between the various causes of HCC and its prognosis.

Aim:

To compare the prognosis (overall and disease-free survival at five years) of patients undergoing hepatectomy for the treatment of HCC with respect to various causes of liver disease.

Method:

Was performed a review of medical records of patients undergoing hepatectomy between 2000 and 2014 for the treatment of HCC. They were divided into groups according to the cause of liver disease, followed by overall and disease-free survival analysis for comparison.

Results:

There was no statistically significant difference in the outcomes of the groups of patients divided according to the etiology of HCC. Overall and disease-free survival at five years of the patients in this sample were 49.9% and 40.7%, respectively.

Conclusion:

From the data of this sample, was verified that there was no prognostic differences among the groups of HCC patients of the various etiologies.

HEADINGS : Carcinoma, hepatocellular; Hepatectomy; Survival analysis; Etiology; Prognosis

INTRODUÇÃO

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o mais frequente tipo de câncer primário do fígado e a sua incidência vem aumentando em todo o mundo nas últimas décadas, sendo atualmente o quinto tipo mais comum de neoplasia maligna em homens e o nono em mulheres, com taxa homem/mulher de 2,45.

A cada ano ocorrem aproximadamente 700.000 a 1.000.000 de novos casos, dos quais cerca de 600.000 a 800.000 morrem em decorrência da doença, tornando o CHC a segunda causa de morte por câncer no mundo10.

A ressecção continua sendo um dos tratamentos mais efetivos, com taxas de sobrevida global em cinco anos em torno de 50-70%, especialmente para pacientes com nódulo único e função hepática preservada6.

O desenvolvimento da ciência nos mostra que cada vez mais as doenças e terapias precisam ser individualizadas9,14,18. Podem ser observadas grandes diferenças no comportamento biológico da mesma doença, muito agressiva em alguns pacientes e insidiosa em outros2,6,17,. Nesse contexto, o estudo dos fatores prognósticos é importante para identificar os com doença mais agressiva e, consequentemente, adaptar o tratamento de acordo com a necessidade.

Alguns estudos demonstraram pior prognóstico para os pacientes cuja causa foi a infecção por vírus B ou C. Devido ao impacto negativo no prognóstico, alguns sugeriram inclusive a preferência pelo transplante hepático para esses pacientes2,,4,12,20.

Em virtude dessa diferença no prognóstico entre a causa viral e não viral, foi proposto este estudo para avaliar o prognóstico de pacientes submetidos à ressecção de CHC, de acordo com a causa da doença.

MÉTODO

Foi realizado levantamento dos dados de pacientes com CHC nódulo único submetidos à hepatectomia para tratamento entre agosto de 2000 e julho de 2014. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética da universidade.

Foram incluídos na análise apenas pacientes com confirmação anatomopatológica de CHC submetidos à hepatectomia com intenção curativa. Pacientes com CHC fibrolamelar e hepatocolangiocarcinoma foram excluídos. Dessa forma, 101 pacientes foram objeto da análise desse estudo.

Os pacientes foram divididos em grupos, de acordo com a causa da hepatopatia: VHC (n=34), VHB (n=11), álcool (n=13), NASH (n=8), causa mista (n=14), representando VHB, VHC e OH, com pelo menos duas de três dessas; e outras (n=21), incluíram causas não determinadas, hemocromatose, hepatite autoimune e outras.

Para todos os grupos foi realizada análise da sobrevida global e livre de doença em cinco anos, visando estabelecer se a causa da hepatopatia apresentou implicação prognóstica.

O método de Kaplan-Meyer foi usado para avaliar a sobrevida global e livre de doença, seguido da aplicação do teste de Log-Rank para comparação das curvas. Em todas as conclusões foi utilizado o nível de significância α igual a 5%, sendo considerado estatisticamente valor de p menor que .05. As análises estatísticas foram realizadas com o programa estatístico R versão 2.15.2. (R Development Core Team, 2014).

RESULTADOS

Análise descritiva

A amostra selecionada nesta pesquisa foi composta por 101 pacientes, sendo 35 (34,7%) mulheres e 66 (65,3%) homens. A idade média foi de 63,1 anos (27-83). Noventa e oito (97,0%) eram Child A e a pontuação média do Meld foi de 8,6 ( 6-26).

Onze pacientes eram portadores do VHB (10,9%), 34 do VHC (33,7%), 13 hepatopatia alcoólica (12,9%), oito NASH (7,9%), 14 causa mista (13,9%) e os restantes 21 pacientes apresentavam outras casusa (20,8%).

É importante destacar que 77 pacientes apresentavam cirrose confirmada (76,2%).

Cinquenta e sete preenchiam os critérios de Milão (58,2%, Tabela 1).

TABELA 1 Distribuição das características da doença nos pacientes com CHC 

n %
Etiologia VHB 11 10,9%
VHC 34 33,7%
OH 13 12,9%
NASH 8 7,9%
mista 14 13,9%
outras 21 20,8%
Total 101 100,0%
Cirrose sim 77 76,2%
não 24 23,8%
Total 101 100,0%
Tamanho do nódulo (cm) n 98
média 6,8
mediana 4,8
mínimo-máximo 0,5-24,0
desvio-padrão 5,1
Grau de Edmondson Steiner I 1 1,0%
II 26 26,5%
III 65 66,3%
IV 6 6,1%
Total 98 100,0%
Critério de Milão sim 57 58,2%
não 41 41,8%
Total 98 100,0%
Cápsula sim 63 64,3%
não 35 35,7%
Total 98 100,0%
Invasão da cápsula sim 11 17,5%
não 52 82,5%
Total 63 100,0%
Nódulos satélites sim 13 13,4%
não 84 86,6%
Total 97 100,0%
Invasão vascular sim 52 53,6%
não 45 46,4%
Total 97 100,0%
Margem livre sim 89 92,7%
não 7 7,3%
Total 96 100,0%

Setenta e três pacientes realizaram laparotomia (75,3%), enquanto 24 foram operados por via laparoscópica (24,7%), sendo que a ressecção foi anatômica em 69 pacientes (69,7%).

Complicações pós-operatórias foram observadas em 47,5% dos pacientes, sendo as mais frequentes: ascite, íleo paralítico, infecções, e complicações renais e pulmonares (Tabela 2).

TABELA 2 Distribuição das complicações pós-operatórias dos pacientes submetidos à ressecção de CHC 

Complicação n %
Sim 48 47,5
Complicações clínicas (IRA,BCP, EP, IAM e outras) 16 33,3
Abscesso intra-abdominal 10 20,8
Ascite 8 16,7
Fístula biliar 8 16,7
Infecção ferida operatória 7 14,6
Sangramento 6 12,5
Reoperação 5 10,4
Íleo 5 10,4

ARF = insuficiência renal aguda; BCP = broncopneumonia; PE = embolia pulmonar; IAM = infarto agudo do miocárdio

Análise de sobrevida

Seis dos 101 pacientes faleceram no período entre o pós-operatório imediato e até um mês após a operação e por este motivo foram excluídos da análise de sobrevida global e livre de doença.

Do total de 95 pacientes avaliados, houve 44 óbitos (46,3%) e 51 pacientes (53,7%) estavam vivos até o final do tempo de seguimento da pesquisa. Quarenta e seis (48,4%) apresentaram recidiva da doença.

A curva de sobrevida global ilustrada na Figura 1A mostra que, em até cinco anos de seguimento, 49,9% dos pacientes permaneceram vivos. O tempo médio de sobrevida global dos que faleceram foi de 24,6 meses (1-100).

Quanto à sobrevida livre de doença, observa-se que, até cinco anos de seguimento, 40,7% dos pacientes não apresentaram recidiva (Figura 1B). O tempo médio de sobrevida livre de doença dos que recidivaram foi de 17,2 meses (1,1- 60,6).

Em cinco anos de seguimento, a sobrevida global dos pacientes, segundo a sua causa, em ordem crescente, foi: VHC (34,8%), mista (46,2%), NASH (50,0%), outras (52,8%), OH (67,3%) e VHB (67,5%, Figura 2).

Quando se realiza a mesma análise, mas com a divisão etiológica apenas em viral e não viral, se obtém o resultado apresentado nas curvas das Figuras 4 e 5, que demonstram que em cinco anos de seguimento a sobrevida global do grupo viral foi de 44,3% e do grupo não viral de 56,3% (Figura 4). Já a sobrevida livre de doença em cinco anos nos grupos viral e não viral, foi de 29,3% e 55,5%, respectivamente (Figura 5).

FIGURA 1 Pacientes submetidos à ressecção por CHC: A) curva de sobrevida global; B) livre de doença  

FIGURA 2 Curva de sobrevida global dos pacientes submetidos à ressecção de CHC, segundo a causa da hepatopatia 

Em cinco anos de seguimento, a sobrevida livre de doença, segundo a sua causa, em ordem crescente, foi: VHB (22,9%), VHC (27,9%), mista (33,6%), outras (37,2%), NASH (53,3%) e OH (66,3%, Figura 3).

FIGURA 3 Curva de sobrevida livre de doença dos pacientes submetidos à ressecção de CHC, segundo a causa da hepatopatia 

FIGURA 4 Curva de sobrevida global dos pacientes submetidos à ressecção de CHC, segundo a causa (viral/não viral) da hepatopatia 

FIGURA 5 Curva de sobrevida livre de doença dos pacientes submetidos à ressecção de CHC, segundo a causa (viral/não viral) da hepatopatia 

DISCUSSÃO

A ressecção cirúrgica surge hoje como a principal modalidade de tratamento para o CHC, especialmente em pacientes com boa função hepática. Isso ocorre principalmente pelos critérios restritivos e pela oferta insuficiente de fígados para transplante no mundo1,11,13,16,19.

Fan et al.7 demonstraram que apenas cerca de 2% dos pacientes com CHC têm a oportunidade de transplante de fígado, ao passo que a ressecção hepática pode ser realizada em cerca de 25% desses pacientes.

Sabe-se que a sobrevida em cinco anos da ressecção hepática por CHC é similar à do transplante hepático, quando se considera a intenção de tratamento, que se situa por volta de 60-70%19. Quando se fala de pacientes Child A e nódulo único dentro dos critérios de Milão, a sobrevida em cinco anos após a ressecção pode ser considerada melhor que a do transplante hepático, especialmente por análise de intenção de tratamento (considerando também os pacientes que morreram em lista de transplante)13,15,19.

Este estudo encontrou dados compatíveis com a literatura com sobrevida global em cinco anos de 49,9% e sobrevida livre de doença em cinco anos de 40,7%. Possível explicação para a baixa taxa de sobrevida global nesta série seria o fato da amostra ser composta por mais de 40% de pacientes fora do critério de Milão.

A biologia tumoral aparece cada vez mais como protagonista e nos faz pensar porque alguns tumores de mesmo tipo histológico são mais agressivos do que outros.

Alguns estudos demonstraram diferença no prognóstico, quando considera-se a causa do CHC de pacientes submetidos à ressecção hepática3,12,20, enquanto outros não conseguiram chegar a essa mesma conclusão8.

Chirica et al.3 demonstraram, em amostra de 75 pacientes submetidos à ressecção de CHC, pior evolução os de causa viral, especialmente por VHC.

Zhou et al.20 realizaram metanálise com 20 estudos correlacionando etiologia e prognóstico e também chegaram à conclusão que a causa viral acarreta pior prognóstico aos pacientes operados. Houve tendência de maior sobrevida global e livre de doença entre os pacientes com causa não viral, não havendo diferença entre aqueles portadores do VHB e do VHC.

Fong et al.8 não encontraram diferenças no prognóstico entre causa viral e não viral em estudo de 1999, mas eles mesmo atribuíram isso ao pequeno tamanho da amostra e à presença de poucos casos de algumas causas.

Este estudo não encontrou diferença estatisticamente significante entre os grupos das diversas causas de CHC.

Com relação à sobrevida global em cinco anos, observou-se que as causas álcool e VHB foram as que tiveram melhores resultados com 67,3% e 67,5%, respectivamente, ao passo que os pacientes com CHC por VHC foram os que tiveram pior resultado, com apenas 34,8% de sobrevida em cinco anos.

Quando se analisa a curva de sobrevida livre de doença em cinco anos, observa-se que as causas álcool e NASH apresentaram os melhores resultados, com 66,3% e 53,3%, respectivamente, sendo que as virais (VHC e VHB) apresentaram os piores, com 27,9% e 22,9%, respectivamente.

Esses dados são compatíveis com a literatura, sempre mostrando pior prognóstico para as causas virais e melhor para a alcóolica.

Isso é reforçado quando analisam-se as curvas de sobrevida divididas por causa viral e não viral (Figuras 4 e 5), em que, apesar de não haver diferença estatisticamente significante, observa-se tendência a melhor prognóstico para as não virais, especialmente no que se refere à sobrevida livre de doença.

Outro dado interessante nessa análise foi em relação aos pacientes com VHB, que apresentaram melhores resultados de sobrevida global, juntamente com a causa alcoólica, mas que ficaram entre os piores resultados na avaliação de sobrevida livre de doença, juntamente com a causa VHC.

Esse fato poderia ser explicado principalmente pelo diferente mecanismo implicado na hepatocarcinogênese do VHB, que tem potencial de se integrar ao DNA do hepatócito, provocando alterações que podem levar ao desenvolvimento tumoral, mesmo sem a presença de cirrose. As outras causas parecem agir por agressão direta ao hepatócito, levando inicialmente ao desenvolvimento de cirrose e, depois, de CHC20.

Desta forma, poderia ser explicada a possibilidade de desenvolvimento de CHC em pacientes não cirróticos infectados pelo VHB. Esses pacientes, em teoria, poderiam ter melhor sobrevida global em relação às demais causas por terem função hepática preservada e fazerem parte dos programas de rastreamento, o que pode facilitar a detecção da doença em estágios mais precoces, propiciando melhores resultados de sobrevida global, mas também maiores taxas de recidiva.

O principal fator limitante desse estudo foi o número relativamente pequeno desta amostra, que, apesar de representar grande casuística do ponto de vista cirúrgico, não teve o poder de demonstrar diferenças significativas neste estudo.

Dessa forma, esse estudo pode servir de base para outras pesquisas, visando confirmar os achados e avaliar melhor os resultados aqui apontados, prosseguindo na busca por maior conhecimento e melhora na assistência aos pacientes com CHC.

CONCLUSÃO

Não houve diferença estatisticamente significante na sobrevida global e livre de doença em cinco anos entre os grupos de pacientes das diversas causas do CHC que foram submetidos à hepatectomia com intenção de tratamento curativo.

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