INTRODUÇÃO

O carcinoma de células escamosas (CCE) é uma neoplasia maligna que afeta as estruturas e os tecidos da cavidade oral⁽¹⁾. Essa patologia pode ter origem a partir de uma lesão primária pré-cancerizável que se originou na boca ou ser proveniente de uma metástase⁽²⁾. Sua etiologia é multifatorial; tabagismo e etilismo são os hábitos que mais exercem influência sobre o câncer oral^(1,3). Homens são frequentemente mais afetados do que as mulheres, pois se envolvem mais com os fatores de risco⁽⁴⁾. De acordo com a literatura, o câncer oral é a oitava causa mais comum de mortalidade, sendo o carcinoma de células escamosas intraoral (CCEI) a neoplasia maligna mais comum nas membranas mucosas da boca e da orofaringe⁽⁵⁾.

As interleucinas (IL) constituem um grupo de citocinas e são umas das principais moléculas que atuam no sistema imunológico, transmitindo sinais entre as células⁽⁶⁾. A interleucina 1 (IL-1) e 6 (IL-6) são produzidas no CCE e desempenham papel fundamental para a progressão do processo de carcinogênese. A IL-1 é produzida com o intuito de mediar o sistema de defesa do hospedeiro quando há uma agressão, além de estimular células imunológicas e extravasar os fluidos. A produção de IL-6 ocorre por meio da ativação do fator nuclear kappa B (NF-kB), a partir do estímulo de células linfoides; age de maneira semelhante à IL-1, porém com atividades mais específicas, como em fatores de diferenciação e de crescimento para células T e B⁽⁷⁾. A IL-10 também favorece a progressão tumoral; essa citocina regula a diferenciação e a proliferação das células imunes e contribui para evasão imune da imunidade antitumoral⁽⁸⁾.

Citocinas sintetizadas a partir de um tumor podem modular uma reação em cascata que eventualmente atuará na progressão do processo de carcinogênese⁽⁷⁾. Sabe-se que a produção de IL-6 em quantidades elevadas está presente em processos patológicos, constituindo um importante marcador biológico de diagnóstico⁽⁹⁾. Assim, no CCEI, os níveis salivares de IL-1, IL-6 e IL-8 são parâmetros de alta sensibilidade para verificar a progressão da neoplasia^(9,10). Além disso, a IL-37, membro da família da IL-1, possui propriedades inibitórias da imunidade inata, com potencial para influenciar os tumores inflamatórios, sendo sugerida como um novo biomarcador de diagnóstico⁽¹¹⁾.

Diante da ausência de indicações específicas sobre o papel geral das IL no processo de carcinogênese, a presente revisão sistemática tem o objetivo de investigar na literatura se as IL são mediadores que influenciam negativa ou positivamente o prognóstico de pacientes com CCEI.

MATERIAL E MÉTODOS

Trata-se de um estudo de revisão sistemática, realizado segundo as instruções do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (www.prisma-statement.org). As bases de dados PubMed (incluindo MedLine), Scopus, Web of Science, SciELO e Latin American and Caribbean Health Sciences (LILACS) foram utilizadas como fontes de estudo primárias; OpenGrey e OpenThesis, utilizados para pesquisar a "literatura cinzenta". Informações adicionais com relação à estratégia de busca utilizada encontram-se disponíveis na Tabela 1.

O recurso Medical Subject Headings (MeSH) selecionou os descritores oral cavity, mouth, carcinoma squamous cell, carcinoma, oral cavity, squamous cell, squamous cell carcinoma, squamous carcinoma, epidermoid carcinoma, planocellular carcinoma, interleukin, interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8, IL-1, IL-6 e IL-8, unidos pelos operadores booleanos and e or.

Foram incluídos: 1. estudos observacionais sem restrição do período, do idioma e do status de publicação; 2. estudos que identificaram a relação entre a(s) IL(s) analisadas e a influência delas no prognóstico do CCEI. Foram excluídos: 1. estudos que não apresentavam como conteúdo o objetivo da presente revisão sistemática; 2. estudos in vitro; 3. estudos realizados em animais; 4. relatos de caso, carta ao editor e/ou editoriais, revisão da literatura, livros e capítulos de livros, índices e resumos; 5. estudos que analisaram os níveis de IL, mas não avaliaram a relação com o prognóstico em pacientes com CCEI.

A coleta de dados foi realizada em duas fases: na primeira, os títulos e os resumos foram sistematicamente examinados pelo revisor, para conferir os critérios de elegibilidade (com acesso ao nome dos autores e das revistas). Aqueles que apresentaram título de acordo com os critérios de elegibilidade, mas os resumos não estavam disponíveis, também foram obtidos e analisados na íntegra; na segunda, os estudos elegíveis preliminarmente tiveram o texto completo avaliado com o objetivo de verificar se contemplavam os critérios de elegibilidade. Em casos específicos, quando o estudo com potencial de elegibilidade apresentasse dados incompletos, os autores eram contatados por e-mail para fornecerem mais informações. Após a triagem completa, os textos dos artigos selecionados foram reexaminados e seus dados extraídos de forma padronizada, contendo: autoria, ano de publicação e local do estudo, IL, tipo de estudo, amostra, métodos de evidenciação dos níveis da(s) IL(s) e desfecho principal.

Os estudos selecionados foram avaliados quanto ao risco de viés e à qualidade individual, utilizando o checklist obtido por meio das ferramentas de avaliação crítica, do instituto Joanna Briggs, para uso em revisões sistemáticas⁽¹²⁾. O revisor avaliou o risco de viés e a qualidade individual dos estudos, os quais foram classificados em alto, moderado ou baixo risco de viés. Nesse momento, a revisão foi cega para os autores e as revistas, evitando qualquer viés de seleção e possíveis conflitos de interesse. A busca foi realizada em agosto de 2017. Os resultados foram exportados para o software desktop Mendeley 1.13.3 (Mendeley TM Ltd, Londres, Reino Unido), no qual a duplicidade foi verificada.

RESULTADOS

Seleção dos estudos

O fluxograma apresentado na Figura demonstra nosso esquema de seleção.

FIGURA Fluxograma que define o resultado da estratégia de buscaIL: interleucinas; CCEI: carcinoma de células escamosas intraoral. 

DISCUSSÃO

Queríamos verificar o papel geral das IL diante do processo da carcinogênese, correlacionando suas ações com o prognóstico de pacientes com CCEI. De acordo com os resultados dos estudos incluídos na presente revisão, foi perceptível que a maioria das IL analisadas vincula-se a um pior prognóstico em pacientes com CCEI.

A imunossupressão em pacientes com câncer é um fenômeno bem estabelecido e pode incluir alterações nas citocinas e no equilíbrio das populações de células imunes⁽²⁸⁾. Os linfócitos T auxiliares desempenham papel fundamental no controle da resposta imune e subdividem-se nas células T-helper 1 (Th1) e T-helper 2 (Th2). Suas diferenças encontram-se nos mediadores sintetizados e nas respostas induzidas. A linhagem Th1 é responsável pela promoção da imunidade mediada por células e atua em vias anticancerígenas, secretando mediadores como interferon-γ (IFN-γ), que ativa macrófagos, linfócitos T citotóxicos e células natural killer (NK). A linhagem Th2 induz resposta humoral e é responsável pela secreção de IL, como a IL-4, que favorece a progressão do tumor por meio da inibição dos mediadores secretados pelas células Th1^(29,30). O desequilíbrio funcional entre os mediadores secretados pelas células Th1 e Th2, que favorecem as IL secretadas pelas linhagens de células Th2, foi responsável pela progressão do CCE de cabeça e pescoço⁽³¹⁾.

A IL-4 apresenta propriedades antiangiogênicas que podem inibir a progressão tumoral⁽³²⁾. Porém, essa mesma IL possui propriedade antiapoptótica, que pode auxiliar na proteção imune do tumor, além de favorecer o crescimento tumoral⁽³³⁾. Essa dupla atuação da IL-4 tem influenciado a elevação de seus níveis e o pior prognóstico dos pacientes portadores do CCEI⁽²⁴⁾.

De acordo com os resultados da presente revisão, níveis elevados de IL-6 parecem estar relacionados com prognóstico desfavorável em pacientes com CCEI. A relação das metástases linfáticas com a IL-6 ocorre através da estimulação da proliferação de vasos linfáticos por meio da sinalização da expressão de fator de crescimento endotelial vascular C (VEGF-C), que é regulada pela via PI3K-Akt e estimulada pela sinalização na IL-6R. A ligação da IL-6 com a IL-6R inicia a homodimerização de gp130 e aciona cascatas de sinalização através dos caminhos JAK-STAT, Ras-MAPK e PI3K-Akt; esta é essencial para a regulação da expressão de ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) de VEGF-C por IL-6 nas células tumorais, favorecendo tanto o desenvolvimento de metástases linfáticas quanto o pior prognóstico da doença⁽³⁴⁾. A homodimerização de gp130 e a ativação de cascatas de sinalização, em um estudo da amostra, foram relacionadas com a ativação constitutiva de signal transducers and activators of transcription (STAT3) como fator contribuinte para o processo de carcinogênese em uma variedade de malignidades. Os autores também observaram a associação com a IL-6, evidenciando que a ativação da STAT3 ocorreu entre IL-6 e IL-6R no microambiente tumoral, mostrando-nos que a elevada expressão da citocina foi positivamente correlacionada com a progressão do tumor e o pior prognóstico⁽²³⁾.

Um estudo⁽³⁵⁾ avaliou a expressão de polimorfismos da metaloproteinase da matriz-1 (MMP-1) e da IL-8 no CCE de língua; os dados dessa pesquisa sugerem que essas proteínas não estão fortemente associadas ao processo de carcinogênese da referida patologia, apesar de poderem contribuir durante a progressão dessa lesão neoplásica por meio da regulação positiva do gene para MMP-1 e para IL-8. As metaloproteinases atuam como meio de suporte para o crescimento tumoral, seja modulando a matriz extracelular, seja regulando a liberação de fatores de crescimento e/ou induzindo a angiogênese⁽³⁶⁾. A MMP-1 esteve vinculada ao processo de degradação do colágeno tipo I, favorecendo a invasão tumoral e o processo de metástase⁽³⁷⁾.

Um estudo verificou a presença de dois receptores (IL-8A e IL-8B) para IL-8 em CCE de cabeça e pescoço, estando o receptor A relacionado com pior prognóstico⁽³⁸⁾. Esse receptor é específico para IL-8, ao passo que diversas citocinas também possuem afinidade com o receptor tipo B⁽³⁵⁾. Consequentemente, os autores sugerem relação positiva entre a IL-8 e a progressão da lesão tumoral em conjunto com o processo de metástase.

Na pesquisa de um dos estudos selecionados para esta revisão⁽²²⁾, 27 entre 50 componentes da amostra estavam em estado inicial (estágio I/II) do CCEI, apresentaram níveis séricos mais baixos de IL-8 e tendiam a sobreviver por mais tempo quando comparados com os indivíduos em estágios mais avançados (estágio III/IV) e com níveis séricos mais elevados dessa IL. É possível que a presença de elevados níveis de IL-8 leve a um fraco prognóstico por meio da geração e da ativação de macrófagos M2, os quais também secretam a IL-8 e o VEGF-C - proteínas que intensificam a angiogênese no ambiente tumoral e favorecem a expansão do tumor⁽³⁹⁾. Além disso, os autores dessa pesquisa⁽²²⁾, por meio de resultados in vitro, supõem que o aumento na geração de macrófagos M2 pode causar um desfecho clínico desfavorável por meio da secreção de IL-10, uma citocina imunossupressora.

A IL-10 tem como principal fonte os macrófagos teciduais, além de poder ter sua síntese por meio de linfócitos T, linfócitos B, mastócitos, eosinófilos e queratinócitos⁽⁴⁰⁾. Essa interleucina regula a diferenciação e a proliferação das células imunes, assim como contribui para evasão imune da imunidade antitumoral, por interferência na regulação da expressão do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe I ou inibição da ativação e da função das células T⁽⁷⁾. De acordo com resultados de dois estudos^(14,27), elevados níveis de IL-10 parecem estar relacionados com piores prognósticos em relação ao CCEI. A IL-10 induz um fenótipo M2 polarizado e inibe a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como o IFN-γ e o fator necrótico tumoral alfa (TNF-α), que favorecem o surgimento de imunossupressão local e permitem a progressão tumoral⁽⁴¹⁾.

Apesar de evidências reforçarem o papel da IL-10 na progressão tumoral, estudos realizados^(19,25) apresentaram resultados contrários a essa afirmativa. Segundo dados desses estudos, não houve diferença significativa quanto aos níveis da IL-10 entre os pacientes com CCEI e o grupo-controle nem influência no prognóstico e no tempo de sobrevida. Esses resultados foram inversos quando o sítio do carcinoma esteve localizado em outra região da cabeça e do pescoço. Dessa forma, alguns autores sugerem que é possível haver individualidade no perfil da resposta imune tumoral correlacionada com o sítio primário do desenvolvimento do CCE⁽¹⁹⁾.

Geralmente, o crescimento tumoral associa-se à capacidade de evasão do ataque instituído pelo sistema imunológico do hospedeiro. No processo de carciogênese ocorre alteração da função imune entre as células Th1 e Th2, o que favorece a resposta imunossupressiva mediada pelas células Th2 e estimula a progressão do tumor⁽³⁰⁾. Um dos possíveis determinantes para a desregulação funcional entre essas duas linhagens celulares envolve o desequilíbrio de IL participantes da integração de suas funções⁽⁴²⁾. Um estudo verificou que, após a administração de IL-12 na região intratumoral, houve maior expressão da resposta imune via células Th1⁽⁴³⁾. Ademais, outro estudo constatou maior sobrevida em pacientes que apresentaram maior expressão de IL-12 no tecido tumoral⁽⁴⁴⁾. Assim, supõe-se que a atuação dessa IL em ambiente tumoral pode elevar a sobrevida⁽¹⁹⁾.

Entre os estudos incluídos na presente revisão, apenas um avaliou a atuação da IL-13 no processo de carcinogênese, a qual se associou ao pior prognóstico em pacientes com CCEI⁽²⁴⁾. A IL-13 pode inibir a secreção de IFN-γ e a atividade de linfócitos T citotóxicos, dificultando, dessa forma, a atuação da resposta imune antitumoral⁽⁴⁵⁾. A IL-13 auxilia a defesa das células tumorais diante da resposta imune, também atua como fator de crescimento autócrino e estimula a progressão tumoral, a metástase e a resposta antiapoptótica em algumas neoplasias malignas⁽²⁴⁾.

CONCLUSÃO

De acordo com os resultados dos estudos selecionados para esta revisão sistemática, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-13 tendem a apresentar uma resposta relacionada com a intensificação do processo de carcinogênese, ao passo que níveis elevados de IL-12 não estiveram associados ao prognóstico desfavorável em pacientes portadores do CCEI.