Influência do critério de seleção de tecido paratiroideano com ou sem estereomicroscopia para autoimplante no resultado do tratamento cirúrgico do hiperparatiroidismo associado a doença renal crônica

Influência do critério de seleção de tecido paratiroideano com ou sem estereomicroscopia para autoimplante no resultado do tratamento cirúrgico do hiperparatiroidismo associado a doença renal crônica

Autores:

Monique Nakayama Ohe,
Rodrigo Oliveira Santos,
Murilo Catafesta das Neves,
Aluizio Barbosa Carvalho,
Ilda Sizue Kunii,
Márcio Abrahão,
Onivaldo Cervantes,
Marise Lazaretti-Castro,
José Gilberto Henriques Vieira

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.80 no.4 São Paulo jul./ago. 2014

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2014.05.012

Introdução

O aumento do tempo de sobrevivência de pacientes renais crônicos elevou a incidência de hiperparatireoidismo sintomático e a necessidade de procedimento cirúrgico.1 A melhor abordagem cirúrgica para o hiperparatieoidismo renal ainda é motivo de debate, e a controvérsia permanece. Questões relevantes têm surgido em relação à escolha do tratamento, uma vez que a recorrência pós-cirúrgica e o risco de hipoparatireoidismo definitivo devem ser evitados. Paratireoidectomia total com autotransplante de tecido paratireoidiano é uma técnica bem aceita para o manejo desses pacientes.2 - 7 Desde que índices de recorrência de 8%8 a 20%9 até 76%10 foram relatados na literatura, em sua maioria enxerto-dependentes, a seleção de tecido para autotransplante tem se apresentado como um real desafio. A análise de tumores hiperplásicos paratireoidianos usando a inativação do cromossomo X demonstrou que a transformação monoclonal é uma ocorrência frequente em pacientes urêmicos.11 De fato, a maioria (64%) das glândulas paratireoides com hiperplasia generalizada (componente não nodular) era inequivocamente monoclonal, como demonstrado por Arnold A et al.11 Esse achado impõe uma condição difícil na seleção de tecido paratireoidiano para autotransplante.

A utilização de um estereoscópio para a seleção intraoperatória de fragmentos da paratireoide foi primeiramente descrita por Neyer et al., em 2002.12 A técnica diferencia áreas normotróficas da tireoide pela presença de células adiposas estromais das disfuncionais e do tecido hiperplásico sem células de gordura.12 Células dessas áreas contendo lipídeos apresentam uma ótima supressão in vitro da secreção do hormônio paratireoideo (PTH) pelos altos níveis de cálcio,13 indicando um set-point normal de cálcio e sugerindo a elegibilidade para o autotransplante.

O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do uso do estereomicroscópio na seleção de tecido paratireoidiano na paratireoidectomia total com autoimplante em pacientes com hiperparatireoidismo e DRC, comparando-o à observação macroscópica convencional, com o intuito de identificar um procedimento padronizado.

Pacientes e métodos

Pacientes

No estudo, 118 pacientes renais submeteram-se à paratireoidectomia total com autotransplante presternal intramuscular,7 entre abril de 2000 a outubro de 2009. Todos os pacientes eram acompanhados na Unidade de Osteodistrofia Renal da nossa instituição, e foram encaminhados para tratamento cirúrgico em decorrência de: hipercalcemia persistente não responsiva a intervenções médicas e/ou hiperfosfatemia, persistente apesar do uso contínuo de restrição dietética de fósforo e dos agentes de ligação de fosfato; sinais e sintomas, como prurido intratável; dores ósseas intensas; fraturas ou alto risco de fratura; deformidades esqueléticas; calcificações extraesqueléticas; desenvolvimento de calcifilaxia; e evidências radiográficas de osteodistrofia renal.

Os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo 1 (G1) - 66 pacientes submeteram-se à cirurgia entre abril de 2000 e maio de 2005, e a seleção do tecido paratireoidiano foi feita através de técnica convencional baseada em observação macroscópica por um único cirurgião experiente; e Grupo 2 (G2) - 52 pacientes submeteram-se à cirurgia entre março de 2008 e outubro de 2010, e a seleção do tecido paratireoidiano para autotransplante foi feita pelo mesmo cirurgião do Grupo 1, baseada em observação estereomicroscópica usando um Leica Stereo Zoom S8 APO Stereomicroscope (amplificação 10×-80×).

Além disso, os pacientes foram classificados em hiperparatireoidismo secundário e terciário. Hiperparatireoidismo secundário (SHPT) foi caracterizado como uma desordem adquirida, observada em estágios finais da doença renal, nos quais o estado urêmico se apresenta como um estímulo contínuo às glândulas paratireoides. O grupo SHPT incluiu pacientes em tratamento de diálise que apresentaram hiperparatireoidismo grave, com níveis séricos de cálcio normais ou elevados. O grupo do hiperparatireoidismo terciário (THPT) foi composto de pacientes renais com transplante de rim em funcionamento e hiperplasia não supressível da paratideoide, com níveis persistentemente aumentados de PTH e hipercalcemia. Hipercalcemia após transplante de rim ocorre usualmente em virtude do hiperparatireoidismo que persiste desde o período da doença renal crônica precedente.14

A cura cirúrgica foi definida como o restabelecimento dos níveis de cálcio sérico e do PTH14 nos primeiros seis meses após a cirurgia. Considerou-se recorrência quando altos níveis de PTH foram observados ao longo do seguimento pós-operatório tardio (um ano após o procedimento cirúrgico), com ausência de resposta ao tratamento clínico /farmacológico. Considerou-se hipoparatireoidismo definitivo quando níveis de PTH se mantiveram abaixo de 10 pg/mL por um ano após a paratireoidectomia, com níveis de cálcio sérico baixos ou normais, mesmo sob suplementação de vitamina D e cálcio oral.

Cálcio sérico ionizado (iCa), fóforo (P), fosfatase alcalina (AP) e hormônio paratireoideo intacto (iPTH) foram medidos antes da paratireoidectomia e a cada seis meses após a cirurgia, em todos os pacientes de ambos os grupos.

Em relação ao seguimento pos-cirúrgico, os pacientes de ambos os grupos foram acompanhados regularmente na Unidade de Osteodistrofia Renal, e os dados dos relatórios médicos foram disponibilizados para este estudo. Pacientes do G1 foram submetidos à cirurgia entre 2000 e 2005, enquanto pacientes do G2 entre 2008 e 2009. Assim, para a análise do resultado cirúrgico, os primeiros 36 meses foram o período selecionado para ambos os grupos, uma vez que este foi o período mais longo disponível para os pacientes do G2.

Método

Desenho do estudo

Trata-se de um estudo prospectivo comparativo em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico do hipoparatireoidismo associado à doença renal. Os resultados da seleção de tecidos paratireoideos para autotransplante através de estereomicroscopia são comparados aos da seleção de tecidos por técnica convencional macroscópica, avaliados por meio de histórico do seguimento de controle.

Esta investigação foi aprovada pelo Comitê de Ética da nossa instituição (registro de aprovação Nº CEP 0234/06), e todos os pacientes forneceram o consentimento informado antes de serem incluídos no estudo.

Estratégia cirúrgica

Todos os 118 pacientes foram submetidos à exploração cervical bilateral com a excisão de pelo menos quatro glândulas confirmadas pelo exame de congelação e/ou medida intraoperatória do PTH (IO-PTH disponível em 100 deles).

As glândulas paratireoides removidas foram cuidadosamente examinadas, com o intuito de selecionar uma área da paratireoide (região não nodular) para implante e criopreservação. O fragmento selecionado foi delicadamente cortado em pequenos cubos medindo aproximadamente 2,0 mm3. Aproximadamente 30 fragmentos da paratireoide foram implantados na musculatura presternal sobre uma área de 1,5 cm de extensão.7 Outros 30 fragmentos foram selecionados para criopreservação. As razões da mudança da área de enxertia, do antebraço para a musculatura presternal, estão relacionadas com algumas vantagens potenciais. Primeiramente, isso preserva o antebraço para diálise na fístula arteriovenosa, se necessário. Segundo, a região presternal é próxima à da cervicotomia, expondo a mesma área cirúrgica. Terceiro, permite uma mais fácil remoção do enxerto em caso de recorrência enxerto-dependente; o osso esterno apresenta uma borda posterior para o tecido enxertado, permitindo a remoção de enxerto sob anestesia local.7 Em ambos os grupos, G1 e G2, todas as cirurgias foram realizadas pelo mesmo cirurgião.

Protocolo para seleção intraoperatória de tecido

Grupo 1 - técnica convencional: seleção de tecidos para autotransplante baseada em observação microscópica da paratireoide, realizada em 66 pacientes. Regiões nodulares da paratireoide foram evitadas, enquanto áreas hiperplásicas não nodulares da paratireoide foram consideradas elegíveis para autotransplante (fig. 1).

Figura 1 Observação macroscópica de tecido paratireoidiano: A, regiões nodulares da paratireoide não elegíveis para autotransplante; B, área hiperplásica não nodular da paratireoide elegível para autotransplante. 

Group 2 - estereomicroscopia: seleção de tecido da paratireoide usando Leica Stereo Zoom S8 APO Stereomicroscope com zoom 8:1 apocromático, amplificação de 10×-80× (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Alemanha), realizada em 52 pacientes. Primeiramente, as glândulas paratireoides ressecadas foram observadas macroscopicamente e, a seguir, submetidas à análise estereomicroscópica, buscando a presença de células adiposas estromais nas glândulas paratireoides (fig. 2, setas).

Figura 2 Células adiposas estromais (setas) em glândulas paratireoides ressecadas. 

Bioquímica

PTH intraoperatório (IO-PTH) foi realizado para confirmar a remoção total das glândulas paratireoides, para evitar glândulas que por acaso tivessem permanecido ou aquelas excedentes em hiperfunção. IO-PTH foi medido usando o Imunoensaio Elecsys PTH (Elecsys 1010 System, Roche, Mannheim, Alemanha), disponível em 100 pacientes (84,7%). O tempo necessário para realização do exame foi de 9 minutos, e os valores de referência foram entre 10-70 pg/mL. A amostra de sangue venoso periférico (4,0 mL) foi obtida imediatamente após a indução da anestesia e 20 minutos após a remoção de todas as glândulas paratireoides.15 - 17

Cálcio sérico total, fósforo, fosfatase alcalina total e creatiina foram medidas por meio de ensaios automáticos padronizados (Hitachi 912, Roche). Cálcio sérico ionizado foi medido usando um eletrodo não específico (AVL 9180 Electrolyte Analyzer, Roswell, Geórgia, EUA). Hormônio paratireoideo foi medido ambulatorialmente por meio de ensaio imunométrico (Immulite, Siemens, São Paulo; valores de referência 10-65 pg/mL).

Todos os tecidos de paratiroide removidos foram submetidos à análise histopatológica completa.

Resultados

Os dados pré-operatórios e achados laboratoriais podem ser vistos na tabela 1.

Tabela 1 Dados pré-operatórios dos pacientes e achados laboratoriais 

G1 (n = 66) G2 (n = 52)
SHPT THPT SHPT THPT
n 38 28 29 23
Idade 40,0 (14-58) 44,0 (24-62) 50,7 (26-74) 44,4 (28-63)
Mulheres/homens 24/14 14/14 11/18 13/10
Anos em diálise 7,7 (0,6-16) 6,5 (2-20) 7,9 (3-25) 6,4 (0,8-13)
Anos de enxerto renal --- 2,8 (0,5-7) --- 3,3 (0,4-10)
Pré-op iCa 1,36* (1,19-1,83) 1,59 (1,42-1,77) 1,41* (1,21-1,59) 1,58 (1,41-1,90)
Pré-op iPTH 1618,7 (298-2500) 442,2 (109-1758) 1810,2 (561-3500) 465,8 (181-2237)

SHPT, hiperparatireoidismo secundário

THPT, hiperparatireoidismo terciário

iCa, cálcio sérico ionizado

iPTH, hormônio paratireoideo intacto.

Os valores de referência: iCa = 1.20-1.40 mmoL/L; iPTH =10-65 pg/mL.

Dados sobre a média e a variação.

Teste t: * (p < 0,05)

A média pós-operatória do iPTH e medidas do iCa sérico ao longo do seguimento em pacientes curados em ambos os grupos estão dispostos nas tabelas 2 e 3.

Tabela 2 Média pós-operatória do iCa e do iPTH em pacientes curados do grupo G1 (convencional) 

SHPT THPT
iCa iPTH iCa iPTH
12 m (n = 34) 1,17 79,8 (n = 25) 1,25 58,4
24 m (n = 29) 1,22 86,0 (n = 19) 1,22 64,7
36 m (n = 21) 1,19 83,0 (n = 16) 1,22 78,5

SHPT, hiperparatireoidismo secundário

THPT, hiperparatireoidismo terciário

iCa, cálcio sérico ionizado

iPTH, hormônio paratireoideo intacto.

Os valores de referência: iPTH = 10-65 pg/mL; iCa = 1.20-1,40 mmoL/L.

Dados sobre a média

Tabela 3 Média pós-operatória do iCa e do iPTH em pacientes curados do grupo G2 (estereomicroscopia) 

SHPT THPT
iCa iPTH iCa iPTH
12 m (n = 26) 1,15 61,3 (n = 21) 1,20 60,8
24 m (n = 18) 1,09 113,2 (n = 14) 1,18 65,0
36 m (n = 13) 1,13 125,4 (n = 9) 1,22 80,1

SHPT, hiperparatireoidismo secundário

THPT, hiperparatireoidismo terciário

iCa, cálcio sérico ionizado

iPTH, hormônio paratireoideo intacto.

Os valores de referência: iPTH =10-65 pg/mL; iCa =1,20-1,40 mmoL/L.

Dados sobre a média.

Hiperparatireoidismo persistente devido à glândula paratireoide excedente não reconhecida durante procedimento cirúrgico foi observado em dois pacientes, um em cada grupo, e estes foram excluídos do estudo.

Hipoparatireoidismo definitivo foi observado em 7/118 (5,9%) pacientes, 4/66 (6%) no G1 e 3/52 (5,7%) no G2.

Recorrência enxerto-dependente foi observada em 4/118 (3,3%) pacientes, dois em cada grupo (G1, 2/66; 3,0% e G2, 2/52; 3,8%) (tabela 4). Todas as recorrências enxerto-dependentes foram obervadas em pacientes em diálise. Nenhuma ocorreu nos transplantados renais.

Tabela 4 Recorrência enxerto-dependente em pacientes do G1 (2/66) - técnica convencional, e do G2 (2/52) - estereomicroscopia 

12 meses 24 meses 36 meses
iCa PTH iCa PTH iCa PTH
Paciente 1 (G1) 1,46 13 --- --- 1,29 1165
Paciente 2 (G1) 0,90 22 1,29 104 1,56 168
Paciente 3 (G2) 1,49 70 1,40 717 1,49 940
Paciente 4 (G2) 1,21 224 0,97 1259 --- ---

iCa, cálcio sérico ionizado

iPTH, hormônio paratireoideo intacto.

Os valores de referência: iCa = 1,20-1,40 mmoL/L; iPTH =10-65 pg/mL.

Discussão

A cirurgia para hiperparatireoidismo renal é realizada no Brasil em poucos centros médicos, muitas vezes levando a longas esperas e, consequentemente, a piores condições clínicas no momento da cirurgia. Ao longo dos anos, pudemos observar uma piora nas condições entre pacientes renais à época da cirurgia comparando pacientes do G1 (cirurgias realizadas entre abril de 2000 e maio de 2005) com os do G2 (cirurgias realizadas entre março de 2008 e setembro de 2009). Nos casos de SHPT do G2, os níveis de cálcio sérico foram maiores que os vistos nos pacientes com SHPT do G1 (Teste t; p < 0,05). Esse achado está associado aos pacientes portadores de doenças mais graves e, além disso, indicam de que os pacientes do G2 foram submetidos à cirurgia em uma condição pior. Assim, os resultados cirúrgicos aparentemente similares em recorrência enxerto-dependentes entre G1 e G2 (duas recorrências em cada grupo) podem ser avaliados como um desfecho positivo para estereomicroscopia. Doença mais grave observada no grupo 2 pode ser a explicação para uma taxa de recorrência similar em ambos os grupos. Uma vez que o protocolo de exame macroscópico usado no G1 foi realizado pelo mesmo cirurgião que utilizou a estereomicroscopia no G2, a comparação pôde ser feita de uma forma mais adequada.

Dentre os 118 pacientes, recorrência enxerto-dependente foi observada apenas em quatro (3,3%). Este índice de recorrência pode ser considerado baixo em comparação aos dados da literatura.18 - 20 Considerando-se a gravidade da doença observada nesses pacientes, a experiência do cirurgião provavelmente possa ter contribuido para desfechos tão interessantes.

As alterações macroscópicas evidentes, observadas nas paratireoides removidas, asseguram a gravidade da doença e inflingem um desafio especialmente difícil na seleção do tecido. O esforço para achar áreas elegíveis para o autotransplante entre glândulas paratireoides anormais fazem da estereomicroscopia uma ferramenta interessante para padronização. A pesquisa por células adiposas estromais, como anteriormente descrito por Neyer U et al.,12 podem proporcionar uma técnica reprodutível na seleção de tecidos visando alcançar menores índices de recorrências enxerto-dependentes, mesmo para cirurgiões de paratireoides menos experientes.

Outra importante observação a ser destacada é que todas as recorrências enxerto-dependentes ocorreram em pacientes em diálise. Nenhuma ocorreu nos transplantados renais. Provavelmente, a exposição contínua do tecido paratireoidiano enxertado ao ambiente urêmico possa ser o principal causador da recorrência de tumor em pacientes submetidos ao tratamento de diálise por longo período, independentemente da técnica cirúrgica empregada.

Medidas do PTH pós-operatório ao longo do seguimento em pacientes curados foram similares no G1 e no G2, assim como o índice de hipoparatireoidismo definitivo.

Como mencionado anteriormente, hiperparatireoidismo persistente devido às glândulas paratireoides excedentes não encontradas durante o procedimento cirúrgico foi observado em dois pacientes, um em cada grupo, e os pacientes foram excluídos do estudo. Ocorrência de glândulas paratireoides excedentes ou ectópicas é mais frequente entre pacientes com insuficiência renal crônica,21 e isso representa um desafio adicional e importante no tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo renal.

Várias limitações deste estudo estão relacionadas à heterogenicidade dos pacientes renais envolvidos, com suas características clínicas e laboratoriais individuais, e considerá-los como grupo trata-se de um real desafio, principalmente quando o seguimento e histórico dos pacientes é envolvido. Outra limitação refere-se à gravidade dos nossos pacientes: a doença acentuada e a longa duração da condição renal fazem deles um grupo especial, cujo resultado não seria esperado em pacientes comuns com doença renal crônica. Além disso, níveis de 25-OH vitamina D não estiveram disponíveis neste estudo.

Conclusão

No tratamento cirúrgico de hiperparatireoidismo renal, a estereomicroscopia proporciona uma seleção de tecido paratireoidiano padronizado para autotransplante e é potencialmente útil na obtenção de menor incidência de recorrência enxerto-dependente. Mais estudos, controlados e randomizados, são necessários para confirmar esses resultados.

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