Influência do Polimorfismo Genético da Enzima Conversora de Angiotensina em Dados Ecocardiográficos de Pacientes com Insuficiência Cardíaca Isquêmica
Influência do Polimorfismo Genético da Enzima Conversora de Angiotensina em Dados Ecocardiográficos de Pacientes com Insuficiência Cardíaca Isquêmica
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Arquivos Brasileiros de Cardiologia
versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170
Arq. Bras. Cardiol. vol.107 no.5 São Paulo nov. 2016 Epub 27-Out-2016
https://doi.org/10.5935/abc.20160145
Resumo
Fundamentos:
Associação entre polimorfismos genéticos da enzima conversora da angiotensina (ECA) e diferentes evoluções clínicas e ecocardiográficas foi descrita em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e coronariopatia. O estudo do perfil genético da população local com as duas doenças torna-se necessário para verificar a ocorrência dessa associação.
Objetivos:
Avaliar a frequência dos polimorfismos genéticos da ECA em pacientes com IC de etiologia isquêmica de uma população do Rio de Janeiro e sua associação com achados ecocardiográficos.
Métodos:
Avaliação genética do polimorfismo I/D da ECA associada a análise de dados clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos de 99 pacientes.
Resultados:
Foram encontrados 53 alelos I, 145 alelos D, quanto aos genótipos da ECA: 49,5% DD, 47,48% DI, 3,02% II. O tratamento medicamentoso foi otimizado com 98% usando betabloqueadores e 84,8%, IECA ou bloqueador do receptor de angiotensina. Achados ecocardiográficos: diferença entre os diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo (ΔVED): 2,98±8,94 (DD) vs. 0,68±8,12 (DI) vs. -11,0±7,00 (II), p=0,018; piora evolutiva do diâmetro sistólico do VE (VES): 65,3 % DD vs. 19,0 % DI vs. 0,0 % II, p=0,01; do diâmetro diastólico do VE (VED): 65,3 % DD vs. 46,8 % DI vs. 0,0 % II, p=0,03; e da fração de ejeção do VE (FEVE): 67,3 % DD vs. 40,4 % DI vs. 33,3 % II, p=0,024. Correlação com alelo D: ΔFEVE, ΔVES, ΔVED.
Conclusões:
Foram identificados mais pacientes com piora evolutiva da FEVE e dos diâmetros cavitários do VE no genótipo DD, seguido do DI, sendo o II o de melhor evolução. O mesmo padrão foi observado na ΔVED.
Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca; Polimorfismo Genético; Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina; Ecocardiografia / métodos
Abstract
Background:
Association between angiotensin-converting-enzyme (ACE) gene polymorphisms and different clinical and echocardiographic outcomes has been described in patients with heart failure (HF) and coronary artery disease. Studying the genetic profile of the local population with both diseases is necessary to assess the occurrence of that association.
Objectives:
To assess the frequency of ACE gene polymorphisms in patients with ischemic HF in a Rio de Janeiro population, as well as its association with echocardiographic findings.
Methods:
Genetic assessment of I/D ACE polymorphism in association with clinical, laboratory and echocardiographic analysis of 99 patients.
Results:
The allele frequency was: 53 I alleles, and 145 D alleles. Genotype frequencies were: 49.5% DD; 47.48% DI; 3.02% II. Drug treatment was optimized: 98% on beta-blockers, and 84.8% on ACE inhibitors or angiotensin-receptor blocker. Echocardiographic findings: difference between left ventricular diastolic diameters (ΔLVDD) during follow-up: 2.98±8.94 (DD) vs. 0.68±8.12 (DI) vs. -11.0±7.00 (II), p=0.018; worsening during follow-up of the LV systolic diameter (LVSD): 65.3% DD vs. 19.0% DI vs. 0.0% II, p=0.01; of the LV diastolic diameter (LVDD): 65.3% DD vs. 46.8% DI vs. 0.0% II, p=0.03; and of the LV ejection fraction (LVEF): 67.3% DD vs. 40.4% DI vs. 33.3% II, p=0.024. Correlated with D allele: ΔLVEF, ΔLVSD, ΔLVDD.
Conclusions:
More DD genotype patients had worsening of the LVEF, LVSD and LVDD, followed by DI genotype patients, while II genotype patients had the best outcome. The same pattern was observed for ΔLVDD.
Keywords: Heart Failure; Polymorphism, Genetic; Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors; Echocardiography / methods
Introdução
A insuficiência cardíaca é uma síndrome complexa e há fortes evidências de que os polimorfismos genéticos desempenham um papel importante na fisiopatologia e na progressão da doença.1,2 Ativação neuro-hormonal também é importante na progressão da insuficiência cardíaca. A enzima conversora de angiotensina (ECA), uma enzima chave no sistema renina-angiotensina-aldosterona, é essencial na regulação da função cardíaca.3,4
Polimorfismos genéticos da ECA (PGECA) têm sido associados com o prognóstico na insuficiência cardíaca, e vários estudos têm demonstrado associação da presença do alelo D e do genótipo DD com piores resultados ecocardiográficos em pacientes com disfunção sistólica.5,6
Genótipo DD está ligado a uma maior frequência de infarto agudo do miocárdio em várias populações e também está relacionado a defeitos isquêmicos maiores após a oclusão de uma artéria coronária.7,8
A doença arterial coronariana (DAC) é causa comum de insuficiência cardíaca,9 e como a presença do alelo D e do genótipo DD está associada tanto com DAC e insuficiência cardíaca de forma independente,5,10 decidimos estudar em uma população de pacientes com DAC e insuficiência cardíaca a frequência de PGECA, avaliando os resultados ecocardiográficos desses pacientes, comparando com os diferentes grupos de genótipos.
Métodos
Coorte observacional, retrospectivo, por 3 anos e 4 meses, com dados coletados a partir da análise de prontuários médicos de pacientes de hospital universitário e análise genética na mesma universidade.
Foram avaliados 101 pacientes, dos quais 99 completaram o processo de genotipagem para os alelos do gene da ECA, constituindo a amostra deste estudo. Os alelos foram determinados no momento da inclusão do paciente no estudo e a partir daí foi avaliada de forma retrospectiva o seu acompanhamento clínico.
Os pacientes foram avaliados por equipe multidisciplinar, com orientações e tratamento seguindo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Os dados foram coletados durante as consultas pelos médicos dos ambulatórios participantes do estudo, e revisados pelo autor principal deste estudo.
Foram considerados critérios de inclusão: idade maior que 18 anos; diagnóstico de insuficiência cardíaca pelos critérios de Framingham; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% ao ecocardiograma, avaliado pelo método de Simpson em qualquer momento do seguimento clínico; DAC demonstrada por coronariografia com evidência de doença obstrutiva significativa (≥75%)11 ou infarto agudo do miocárdio prévio ou realização prévia de angioplastia coronária percutânea ou cirurgia de revascularização miocárdica. Critérios de exclusão incluíram registros médicos indisponíveis ou inadequados, etiologia da insuficiência cardíaca não isquêmica e perda de seguimento ao final do estudo.
O trabalho passou pela aprovação do Comitê de Ética da Universidade e inclusão no sistema nacional de ética em pesquisa. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido antes do início do estudo e essa pesquisa foi realizada de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki.
Os procedimentos referentes ao estudo, como análise e obtenção de dados do prontuário médico, foram realizados de forma cega para os investigadores. A informação do genótipo só foi conhecida ao final da revisão de prontuários; portanto, nenhum dos médicos tinha conhecimento dessa informação durante as consultas realizadas.
A cor da pele foi observada pelo próprio médico e os indivíduos classificados em branco, negro, pardo ou outros (amarelo/asiático).
Variáveis ecocardiográficas
Todos os pacientes possuíam, no mínimo, duas avaliações ecocardiográficas em momentos distintos e realizavam novos exames conforme a decisão clínica da equipe médica. Foram coletados dados relacionados ao exame mais antigo e ao final do acompanhamento, em dois modelos de aparelhos, GE Vivid 3 e Philips modelo HD7, utilizando transdutor de 2,75 MHz, realizados por médicos que não conheciam o genótipo dos pacientes.
Foram avaliados dados pertinentes ao exame ecocardiográfico, a saber: FEVE (pelo método de Simpson); diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo (VES e VED). A metodologia de obtenção das medidas ecocardiográficas correspondentes aos diâmetros cavitários e espessuras musculares obedeceram às normas da Sociedade Americana de Ecocardiografia.
A avaliação da evolução ecocardiográfica foi realizada com a criação de algumas variáveis. As diferenças entre os valores final e inicial dos parâmetros anotados (FEVE, VES e VED) criaram a variação da fração de ejeção (ΔFEVE), a variação do VES (ΔVES) e a variação do VED (ΔVED). Anotou-se também se houve objetivamente melhora ou piora evolutiva desses parâmetros durante o seguimento, com a criação das variáveis FΔFEVE, com resultado de melhora ou piora da FEVE evolutivamente, frente ao resultado da ΔFEVE; FΔVES e FΔVED, com o mesmo conceito: melhora ou piora evolutiva desses parâmetros, entre os exames inicial e final.
Análise genética
Análise genética foi feita com amostras de sangue coletadas e armazenadas em temperatura de 5-15ºC, com extração de DNA pelo método de Salting-out e posterior genotipagem pela reação de polimerização em cadeia e classificação em DD, DI ou II.
Análise estatística
Todos os dados obtidos foram analisados por computador IBM PC, através do programa estatístico SPSS for Windows, versão 17.0, de 2008. Foram utilizados o teste de Tukey, qui-quadrado (χ2), análise de variância (F) e teste de correlação de Pearson. O nível de significância estatística adotado foi de 5%. As variáveis categóricas foram apresentadas em valores absolutos e seus respectivos percentuais. Para as variáveis contínuas, foram apresentadas medidas expressas como média ± desvio-padrão. Para a análise da distribuição das variáveis estudadas, foi utilizado o Teste de Análise de Skewness. As frequências gênicas e haplotípicas foram testadas para o equilíbrio de Hardy-Weinberg, utilizando o software ARLEQUIN, versão 2000.
Peso do alelo D
Além de analisar categoricamente os genótipos da ECA em três grupos (DD, DI e II) e sua relação com as demais variáveis, também foi elaborado um modelo de análise para testar o impacto isolado de cada alelo D nos achados ecocardiográficos. Com esse intuito, foi produzido um modelo matemático para simular o comportamento de codominância apresentado pelo gene da ECA. Nesse modelo, cada cópia do alelo D teve peso 1 na análise, de forma que os genótipos tivessem os pesos 0 (genótipo II), 1 (genótipo DI) e 2 (genótipo DD), dependendo da quantidade de alelos D. Dessa maneira, uma variável categórica do PGECA foi transformada em uma variável numérica (0, 1, 2) para simular o peso de cada cópia do alelo nos achados ecocardiográficos.
Resultados
Perfil genético da amostra
Quanto à frequência alélica, alelos I ocorreram 53 vezes, enquanto os alelos D, 145 vezes. A frequência genotípica foi de 3,02% II, 47,48% DI e 49,5% DD. O perfil genotípico foi testado e está em equilíbrio segundo o teorema de Hardy-Weinberg.
Características da população
A média de idade foi de 65,4±11,4 anos, com variação ampla (36 anos - 94 anos). A distribuição da cor da pele foi: branca, 69,7%; parda, 16,2%; negra, 14,1%. Não houve asiáticos. Havia mais homens (73 homens e 26 mulheres) na população e nos grupos com alelo D, mas não no grupo II. Houve maior presença de brancos em todos os grupos, com menor evidência no grupo DD, sem diferença estatística significativa (Tabela 1). O tratamento medicamentoso também foi avaliado, com a maioria dos pacientes usando inibidores da ECA e betabloqueadores. Não ocorreram variações estatisticamente significativas entre os grupos genéticos avaliados (Tabela 1).
Tabela 1 Características clínicas, exames e tratamento farmacológico da população
| Variável | Total (n=99) | DD (n=49) | DI (n=47) | II (n=3) | Teste estatístico | p |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Idade | 65,40±11,42 | 65,38±12,41 | 65,34±10,27 | 66,64±16,28 | F= 0,018 | 0,982 |
| Sexo masculino | 73 (73,7%) | 37 (75,5%) | 35 (74,5%) | 1 (33,3%) | Χ2 = 2,621 | 0,270 |
| Sexo feminino | 26 (26,3%) | 12 (24,5%) | 12 (25,5%) | 2 (66,7%) | ||
| Cor branca | 69 (69,7%) | 28 (57,1%) | 38 (80,9%) | 3 (100%) | Χ2 = 8,525 | 0,074 |
| Não branca / não negra | 16 (16,2%) | 10 (20,4%) | 6 (12,8%) | 0 (0%) | ||
| Cor negra | 14 (14,1%) | 11 (22,4%) | 3 (6,4%) | 0 (0%) | ||
| T. diagn (meses) | 108,10±86,50 | 107,84±90,76 | 102,07±79,23 | 206,81±95,28 | F= 2,115 | 0,126 |
| T. acomp (meses) | 54,95±43,57 | 56,43±45,74 | 53,43±41,62 | 54,70±53,53 | F= 0,056 | 0,946 |
| Peso (Kg) | 74,437±15,23 | 72,62 ±17,94 | 76,16±12,14 | 77,13±10,33 | F= 0,694 | 0,502 |
| Altura (m) | 1,64±0,87 | 1,63±0,93 | 1,65 ±0,80 | 1,60±0,93 | F= 0,795 | 0,455 |
| IMC (Kg/m2) | 27,66±4,83 | 27,06±5,11 | 28,13 ±4,52 | 30,09±4,9 | F= 0,976 | 0,381 |
| CA (cm) | 96,14±11,71 | 94,48±12,52 | 97,39±10,87 | 102,5±9,99 | F= 1,190 | 0,309 |
| HAS | 79 (79,8%) | 37 (75,5%) | 39 (83,0%) | 3 (100%) | Χ2 = 1,613 | 0,446 |
| DM | 32 (32,3%) | 15 (30,6%) | 15 (31,9%) | 2 (66,7%) | Χ2 = 1,687 | 0,430 |
| Tabagismo atual | 9 (9,1%) | 6 (12,2%) | 2 (4,3%) | 1 (33,3%) | Χ2 = 5,132 | 0,274 |
| Ex-tabagista | 54 (54,5%) | 26 (53,1%) | 26 (53,3%) | 2 (66,7%) | ||
| Nunca fumou | 36 (36,4%) | 17 (34,7%) | 19 (40,4%) | 0 (0%) | ||
| Etilismo atual | 12 (12,1%) | 6 (12,2%) | 6 (12,8%) | 0 (0%) | Χ2 = 5,931 | 0,204 |
| Ex-etilista | 17 (17,2%) | 9 (18,4%) | 6 (12,8%) | 2 (66,7%) | ||
| Dislipidemia | 75 (75,8%) | 38 (77,6%) | 34 (72,3%) | 3 (100%) | Χ2 = 1,345 | 0,511 |
| HF IC | 8 (8,1%) | 3 (6,1%) | 5 (10,6%) | 0 (0%) | Χ2 = 0,931 | 0,628 |
| HF DAC | 46 (46,5%) | 23 (46,9%) | 23 (48,9%) | 0 (0%) | Χ2 = 2,724 | 0,256 |
| PAS1 (mmHg) | 126,27 ± 20,52 | 127,35 ± 20,22 | 124,64±20,86 | 134,33±25,03 | F= 0,443 | 0,644 |
| PAD1 (mmHg) | 75,46±12,93 | 75,98±12,23 | 74,60±13,47 | 80,67±19,01 | F= 0,383 | 0,683 |
| FC1 (bpm) | 73,06±14,85 | 72,86±14,42 | 72,02±14,73 | 92,67±14,01 | F= 2,839 | 0,063 |
| PAS2 (mmHg) | 116,02±16,49 | 117,31±15,76 | 113,68±15,15 | 131,67±39,31 | F= 2,014 | 0,139 |
| PAD2 (mmHg) | 71,79±10,68 | 72,76±10,49 | 70,21±10,49 | 80,67±14,74 | F= 1,776 | 0,175 |
| FC2 (bpm) | 70,27±11,80 | 71,57±11,52 | 69,04±12,32 | 69,33±8,51 | F= 0,529 | 0,591 |
| ΔPAS (mmHg) | -10,25±20,45 | -10,04±21,11 | -10,96±19,75 | -2,67±27,03 | F= 0,233 | 0,792 |
| ΔPAD (mmHg) | -3,68±14,30 | -3,22±13,75 | -4,38±14,39 | 0±26 | F= 0,178 | 0,837 |
| ΔFC (bpm) | -2,79±15,67 | -1,35±14,58 | -2,98±15,80 | -23,33±22,50 | F= 2,897 | 0,06 |
| Hb (g/dL) | 13,72 ± 1,71 | 13,32 ± 1,90 | 14,12±1,39 | 14,00±2,17 | F= 2,790 | 0,066 |
| AU (mg/dL) | 6,42±2,28 | 6,72±2,02 | 6,01±2,52 | 7,83±0,681 | F= 1,797 | 0,171 |
| CT (mg/dL) | 178,19±52,12 | 176,27±56,81 | 183,64±46,22 | 124,33±37,54 | F= 1,927 | 0,151 |
| Na (mEq/L) | 138,66±3,79 | 138,37±3,94 | 139,02±3,47 | 137,67±7,10 | F= 0,457 | 0,635 |
| Cr (mg/dL) | 1,28±0,99 | 1,45±1,31 | 1,10±0,48 | 1,38±0,45 | F= 1,592 | 0,209 |
| ClCr(ml/min) | 70,30±31,29 | 66,68±36,19 | 75,17±25,20 | 53,25±24,42 | F= 1,352 | 0,264 |
| QRS>120ms | 14 (14,1%) | 6 (12,2%) | 7 (14,9%) | 6 (12,2%) | Χ2=1,077 | 0,584 |
| BRE | 21 (21,2%) | 10 (20,4%) | 10 (20,4%) | 1 (33,3%) | Χ2= 0,283 | 0,868 |
| BB | 97 (98,0%) | 49 (100%) | 45 (95,7%) | 3 (100%) | Χ2=2,258 | 0,323 |
| Alvo BB | 65,49%±3,9% | 60,59%±5,3% | 70,63%±5,8% | 66,67%±16,7% | F= 0,825 | 0,441 |
| IECA | 47 (47,5%) | 20 (40,8%) | 24 (51,1%) | 3 (100%) | Χ2=4,433 | 0,109 |
| Alvo IECA | 46,35%%±4,5% | 46,35%±7,4% | 42,06%±5,4% | 75%±25% | F= 1,551 | 0,223 |
| BRA | 37 (37,4%) | 20 (40,8%) | 17 (36,2%) | 0 (0%) | Χ2=2,068 | 0,356 |
| Espiro | 37 (37,4%) | 18 (36,7%) | 19 (40,4%) | 0 (0%) | Χ2=1,986 | 0,370 |
| Digital | 19 (19,2%) | 12 (24,5%) | 6 (12,8%) | 1 (33,3%) | Χ2=2,525 | 0,283 |
| Furos | 49 (49,5%) | 25 (51,0%) | 21 (44,7%) | 3 (100%) | Χ2=3,543 | 0,170 |
| Dose furos | 70,98±56,3 | 80±70 | 57,27±36,2 | 93,3±23 | Χ2=1,232 | 0,301 |
| HCTZ | 12 (12,1%) | 4 (8,2%) | 8 (17,0%) | 0 (0%) | Χ2=2,194 | 0,334 |
| Estat | 92 (92,9%) | 44 (89,8%) | 45 (95,7%) | 3 (100%) | Χ2=1,527 | 0,466 |
| Alop | 13 (13,1%) | 8 (16,3%) | 4 (8,5%) | 1 (33,3%) | Χ2=2,392 | 0,302 |
Variáveis contínuas: média ± desvio-padrão, variáveis categóricas: n (%). DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção; T. diagn: tempo de diagnóstico da doença; T. acomp: tempo de acompanhamento médico no serviço da UERJ; IMC: índice de massa corporal; CA: circunferência abdominal; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes mellitus; HF IC: história familiar de insuficiência cardíaca; HF DAC: história familiar de coronariopatia; PAS1 e PAS2: pressão arterial sistólica na primeira e segunda consulta, respectivamente; PAD1 e PAD2: pressão arterial diastólica na primeira e segunda consulta, respectivamente; FC1 e FC2: frequência cardíaca na primeira e segunda consulta, respectivamente; ΔPAS: diferença entre a pressão sistólica na segunda e na primeira consulta; ΔPAD: diferença entre a pressão diastólica na segunda e naprimeira consultas; ΔFC: diferença entre a frequência cardíaca na segunda e na primeira consultas; Hb: hemoglobina; AU: ácido úrico; CT: colesterol total; Na: sódio; Cr: creatinina; ClCr: clearance de creatinina estimado; QRS: complexo QRS no eletrocardiograma; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BB: betabloqueador; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; Espiro: espironolactona; Furos: furosemida; HCTZ: hidroclorotiazida; Estat: estatina; Alop: alopurinol; Alvo BB: dose alvo de betabloqueador; Alvo IECA: dose alvo de inibidor da enzima conversora de angiotensina; Dose furos: dose média de furosemida utilizada na última consulta.
Resultados ecocardiográficos
A Figura 1 apresenta os achados nos exames inicial e final, quanto à FEVE.
Figura 1 Achados ecocardiográficos nos exames inicial e final quanto à fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) na amostra
Conforme se pode observar, inicialmente a maior parte dos pacientes (37,38%) está na faixa de FEVE de 35-45%, seguida por aqueles com FEVE de 46-55% (24,24%). No último exame, há uma mudança nesse padrão, com a maioria dos pacientes (33,34%) na faixa de FEVE de 26-35% (uma "faixa" de FEVE abaixo da maioria no primeiro ecocardiograma), seguida por aqueles com FEVE de 36-45% (21,21%) (uma "faixa" de FEVE abaixo da segunda maior porcentagem de pacientes no primeiro exame).
A Tabela 2 apresenta as médias dos valores de FEVE, VES e VED nos dois ecocardiogramas analisados, mas sem diferença estatística entre os valores encontrados.
Tabela 2 Parâmetros ecocardiográficos na população e evolução dos mesmos de acordo com os polimorfismos genéticos da ECA (PGECA).
| Variável | Total PGECA (n=99) | DD (n=49) | DI (n=47) | II (n=3) | F | p |
|---|---|---|---|---|---|---|
| FEVE1 (%) | 38,84±11,11 | 39,51±9,39 | 38,50±12,36 | 33,33±18,90 | 0,475 | 0,623 |
| VES1 (mm) | 48,85±15,09 | 49,96±17,48 | 46,98±12,14 | 60±11,53 | 1,321 | 0,272 |
| VED1 (mm) | 62,21±15,71 | 63,31±20,37 | 60,57±8,99 | 70±9,64 | 0,739 | 0,480 |
| FEVE2 (%) | 38,45±13,71 | 36,07±14,29 | 40,83±12,87 | 40±14,80 | 1,487 | 0,231 |
| VES2 (mm) | 50,24±12,15 | 52,16±11,84 | 48,26±12,58 | 50±7 | 1,248 | 0,292 |
| VED2 (mm) | 62,39±10,03 | 63,71±10,29 | 61,23±9,98 | 59±2,65 | 0,909 | 0,407 |
| ΔFEVE (%) | - 0,39 ±15,02 | - 3,44±14,70 | 2,34±15,26 | 6,67±6,66 | 2,165 | 0,120 |
| ΔVES (mm) | 2,41±10,51 | 4,06±10,47 | 1,49±10,31 | - 10 ± 4,60 | 2,991 | 0,055 |
| ΔVED (mm) | 1,46±8,79 | 2,98±8,94 | 0,68±8,12 | - 11 ± 7,00 | 4,184 | 0,018 |
Variáveis expressas em média ± desvio-padrão. PGECA: polimorfismos da enzima conversora de angiotensina; DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/ inserção; II: genótipo inserção/inserção; FEVE1: fração de ejeção do ventrículo esquerdo no primeiro ecocardiograma; VES1: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo no primeiro ecocardiograma; VED1: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo no primeiro ecocardiograma; FEVE2: fração de ejeção do ventrículo esquerdo no último ecocardiograma; VES2: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo no último ecocardiograma; VED2: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo no último ecocardiograma; ΔFEVE: diferença entre as frações de ejeção do ventrículo esquerdo no último e no primeiro ecocardiograma; ΔVES: diferença entre os diâmetros sistólicos do ventrículo esquerdo no último e no primeiro ecocardiograma; ΔVED: diferença entre os diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo no último e no primeiro ecocardiograma; DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção.
A Figura 2 mostra as mudanças evolutivas nas médias de FEVE entre os exames na amostra e nos grupos genotípicos.
Figura 2 Evolução ecocardiográfica das médias da fração de ejeção do ventrículo esquerdo entre os exames inicial e final.
Para avaliar as mudanças evolutivas dos pacientes em relação aos parâmetros ecocardiográficos, foram utilizadas análises objetivas quanto à melhora ou piora dos parâmetros e quantificadas as diferenças.
A Tabela 2 apresenta as diferenças entre os valores de VES, VED e FEVE avaliados nos dois exames ecocardiográficos.
A ΔVED apresentou valores positivos na amostra e nos indivíduos com genótipos DD e DI, demonstrando um aumento evolutivo. Por outro lado, pacientes com genótipo II apresentaram ΔVED negativo (média de -11), evidenciando redução evolutiva dos diâmetros cavitários diastólicos. Essa avaliação do ΔVED apresentou significância estatística na análise entre os grupos (p=0,018).
A ΔVES apresentou a mesma tendência entre os grupos genotípicos e na amostra (aumento dos diâmetros na amostra e nos genótipos DD e DI, com redução dos mesmos no II), porém sem significância estatística.
A ΔFEVE evidenciou valores negativos na amostra e no genótipo DD, ou seja, queda evolutiva da FEVE, e valores positivos nos genótipos DI e II, ou seja, aumento da FEVE; porém, ao contrário da ΔVED, não houve significância estatística.
Para se analisar de maneira objetiva se evolutivamente houve melhora ou piora dos parâmetros analisados (FEVE, VED e VES), obteve-se o FΔFEVE, FΔVES e FΔVED.
A Figura 3 evidencia, com significância estatística (Χ2=7,497, p=0,024), a melhora ou piora evolutiva da FEVE (FΔFEVE) conforme os genótipos do PGECA, com cada cilindro representando 100,0% dos grupos genotípicos, e as cores verde e azul representando os percentuais de pacientes com melhora e piora evolutiva da FEVE, respectivamente.
Figura 3 Evolução da fração de ejeção, de acordo com os grupos genotípicos.
Conforme se observa, a maioria dos pacientes (67,3%) no genótipo DD apresentou piora, enquanto que 40,4% do grupo DI e apenas 33,3% dos II apresentaram piora.
Quanto à FΔVES, com significância estatística (p=0,010), houve piora na maioria dos pacientes (65,4%) com genótipo DD, em 40,4% dos pacientes com genótipo DI, e em nenhum do grupo II (100,0 % com melhora) (Tabela 3).
Tabela 3 Análise evolutiva da variação do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (FΔVES) nos grupos genotípicos estudados
| FΔVES | DD | DI | II | χ2 | p |
|---|---|---|---|---|---|
| Melhora | 17 (34,7) | 28 (59,6) | 3 (100,0) | 9,233 | 0,010 |
| Piora | 32 (65,3) | 19 (40,4) | 0 (0,0) | ||
| Total | 49 (100,0) | 47 (100,0) | 3 (100,0) |
FΔVES: variação do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção; χ2: qui-quadrado.
A mesma análise foi realizada em relação à FΔVED, observando-se piora, ou seja, dilatação, em 32 (65,3%) pacientes com genótipo DD, 22 (46,8%) pacientes do grupo DI e em nenhum do grupo II, com significância estatística (Χ2= 7,023; p=0,030) (Figura 4).
Figura 4 Variação do diâmetro diastólico do VE (FΔVED) de acordo com os grupos genotípicos.
Na Tabela 4, com a correlação de Pearson (r), estão representadas as correlações entre as variáveis ecocardiográficas e a variável peso alelo D. Houve correlação significativa entre ΔFEVE, ΔVES, ΔVED.
Tabela 4 Tabela de correlações com o peso do alelo
| Variável | r | p |
|---|---|---|
| FEVE1 | 0,081 | 0,426 |
| VES1 | 0,025 | 0,803 |
| VED1 | 0,035 | 0,730 |
| FEVE2 | 0,162 | 0,110 |
| VES2 | 0,142 | 0,159 |
| VED2 | 0,136 | 0,179 |
| ΔFEVE | - 0,207 | 0,040 |
| ΔVES | 0,205 | 0,042 |
| ΔVED | 0,232 | 0,021 |
FEVE1: fração de ejeção do ventrículo esquerdo no primeiro ecocardiograma; VES1: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo no primeiro ecocardiograma; VED1: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo no primeiro ecocardiograma; FEVE2: fração de ejeção do ventrículo esquerdo no último ecocardiograma; VES2: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo no último ecocardiograma; VED2: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo no último ecocardiograma; ΔFEVE: diferença entre as frações de ejeção no último e primeiro ecocardiograma; ΔVES: diferença entre os diâmetros sistólicos do ventrículo esquerdo no último e no primeiro ecocardiograma; ΔVED: diferença entre os diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo no último e no primeiro ecocardiograma.
Discussão
A frequência alélica encontrada neste estudo difere daquela da maioria dos estudos nacionais e internacionais, pois encontramos um número menor de pacientes com genótipo II, apenas 3% da população. Em relatos de pacientes portadores de DAC ou insuficiência cardíaca, a frequência do alelo D é mais prevalente do que na população geral, porém o genótipo DI é o mais encontrado, diferentemente deste estudo, onde o genótipo mais prevalente foi o DD.
O desenvolvimento de remodelamento após infarto agudo do miocárdio é preditor de insuficiência cardíaca e mortalidade, assim como o aumento dos diâmetros cavitários evolutivamente em pacientes com insuficiência cardíaca está associado à piora clínica. Sabe-se que o sistema renina-angiotensina-aldosterona e a ECA contribuem para esses processos, razão pela qual estudos nessas populações de pacientes que avaliaram PGECA muitas vezes avaliam também parâmetros ecocardiográficos, como o presente estudo. A presença de níveis séricos mais elevados de ECA e angiotensina II em pacientes com genótipos DD e DI pode estar relacionada à evolução pior nesses pacientes.
Existem estudos com diferentes evoluções ecocardiográficas em pacientes com insuficiência cardíaca e coronariopatia, dependendo do PGECA.12 Nagashima et al.13 demonstraram que, em pacientes com infarto anterosseptal antigo, genótipos DD e DI têm maior influência no remodelamento ventricular esquerdo do que a encontrada em pacientes com genótipo II. He et al.14 também descrevem que o polimorfismo I/D da ECA pode ter papel importante no remodelamento ventricular tardio após infarto agudo do miocárdio. Ohmichi et al.9 evidenciaram que a presença do alelo D pode ser fator de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca com disfunção ventricular esquerda após infarto agudo do miocárdio.
O presente estudo encontrou na amostra uma mudança evolutiva nas faixas de FEVE, com uma piora evolutiva nessa avaliação, com a maioria dos pacientes em faixas de fração de ejeção menores que no exame inicial, apesar do tratamento medicamentoso. Quando são analisadas as médias dos valores de fração de ejeção e dos diâmetros cavitários sistólicos, observa-se uma tendência à pior evolução desses parâmetros em indivíduos com genótipo DD, porém sem relevância estatística entre os polimorfismos da ECA.
Por outro lado, encontrou-se, com relevância estatística na análise entre os grupos do PGECA, pior evolução ecocardiográfica quanto às médias de volume diastólico do ventrículo esquerdo entre pacientes com genótipo DD, com ΔVED demonstrando um aumento evolutivo. Além disso, de maneira mais evidente, ao se analisar com critérios objetivos de melhora ou piora evolutiva dos parâmetros ecocardiográficos, em todos eles houve, com significância estatística, mais pacientes com piora evolutiva no grupo DD, seguido pelo DI, apresentando o grupo II, em sua maioria, melhora dos parâmetros. Isso sugere um padrão no qual a presença do alelo D estaria associada à pior evolução ecocardiográfica, mais evidente no DD que no DI.
Ao se verificar a importância do alelo D nos resultados, houve correlação significativa entre a variável peso alelo D e as variáveis ecocardiográficas ΔFEVE, ΔVES e ΔVED, evidenciando que, nessa população, o PGECA esteve associado a diferentes evoluções ecocardiográficas, de acordo com a presença do alelo D e dos genótipos desse polimorfismo. Esses resultados são compatíveis com a descrição na literatura de maior gravidade desses pacientes e com relatos de pior evolução ecocardiográfica.5,12
Estudo nacional realizado em 200515 com população de pacientes com insuficiência cardíaca de todas as causas, dos quais 63 pacientes portadores de etiologia isquêmica, demonstrou tendência de maiores diâmetros cavitários do ventrículo esquerdo, notadamente o VES em pacientes com genótipo DD, ou seja, pior evolução no genótipo DD, mas não obteve o mesmo impacto estatístico da presente análise. Em outro relato,16 a presença de disfunção ventricular esquerda em pacientes com infarto agudo do miocárdio também esteve associada à presença do alelo D, porém com análise em fase mais aguda do infarto, diferentemente do proposto no presente trabalho.
Em estudo17 com 142 pacientes com infarto agudo do miocárdio, a avaliação ecocardiográfica que incluiu as medidas da FEVE e volumes diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo também não mostrou diferenças estatísticas entre as médias dos exames realizados em cada grupo genotípico, demonstrando por outro lado, diferentemente dos resultados aqui encontrados, melhora evolutiva nos valores de fração de ejeção e de ambos os diâmetros cavitários em pacientes com genótipos DD e melhora na fração de ejeção evolutiva no genótipo DI, sem essas melhoras no genótipo II.
Outros estudos reforçam a tese de que o tratamento medicamentoso com inibidores da ECA18 ou com betabloqueadores12 influencia mais positivamente os parâmetros ecocardiográficos dos pacientes com genótipo DD, como relatado na Rússia18 com pacientes portadores de insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica que melhoraram mais a fração de ejeção e os diâmetros sistólico e diastólico nos pacientes DD que iniciaram tratamento com perindopril. Nesses estudos, os pacientes apresentavam taxas de uso de inibidores da ECA superiores às encontradas na população aqui estudada, o que, frente aos relatos do maior benefício do uso dessas drogas em pacientes com alelo D, poderia explicar em parte a diferença entre os resultados; essa justificativa, porém, não se aplica se for analisado o uso substituto de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA).17 O uso de betabloqueador entre os genótipos foi muito elevado e quase sem diferenças (100% DD, 95,7% DI e 100% II) e quando avaliamos o uso de inibidores da ECA ou BRA as taxas também são elevadas e próximas e, o mais pertinente, não houve diferença estatisticamente significativa na análise do tratamento entre os genótipos. O mesmo ocorre com relação à dose-alvo de inibidor da ECA e betabloqueador, uma vez que embora doses maiores pudessem levar a um desfecho diferente, não houve diferença estatisticamente significativa com relação à análise da dose-alvo entre os grupos estudados.
Possíveis limitações desse trabalho referem-se ao número de pacientes, principalmente no grupo II; porém, enquanto vários estudos apresentam números maiores,19 estudos genéticos com números de pacientes menores são descritos.20 Além disso, foram obtidos vários resultados pertinentes com evidente significância estatística. Talvez o número pequeno de pacientes com genótipo II esteja de alguma forma relacionado à gravidade da população estudada, com a maioria de genótipos DD e DI, descritos na literatura como relacionados à pior evolução. A análise de subgrupos genotípicos na literatura se dá sempre com os 3 subgrupos, não agrupando nenhum deles. Nosso estudo inclusive evidenciou a correlação da presença de alelo D (nenhum no II, um no DI e dois no DD) com a evolução ecocardiográfica, o que reforça a importância da análise de cada genótipo separadamente, mesmo com a diferença do número de pacientes encontrada nessa população. Outra limitação possível se refere à coleta de dados em prontuários, que pode gerar erros, mas reduzida pelo fato de se tratar de população atendida em centro universitário de ensino e pesquisa, com profissionais experientes.
Conclusões
Concluímos que, em uma população de 99 portadores de insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica:
As frequências alélicas e genotípicas relacionadas ao PGECA encontradas diferem daquelas da literatura nacional e internacional. Apenas 3% da população apresentou genótipo II.
Houve associação do PGECA estudado com a evolução ecocardiográfica: mais pacientes com piora evolutiva da fração de ejeção e dos diâmetros cavitários do ventrículo esquerdo no genótipo DD, seguido do DI e o II com a melhor evolução. O mesmo padrão foi observado na análise da diferença entre os diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo entre os ecocardiogramas.