Marcadores do metabolismo lipídico

Ao discutir as DCV, é impossível não pensar na sua prevenção primária, nos tradicionais fatores de risco a ela associados (hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito, dislipidemia, dentre outros) e ainda, nos marcadores de risco e diagnóstico para esses eventos, sendo os mais usados: colesterol total (CT) e frações, HDL colesterol (HDL-C) e LDL colesterol (LDL-C), TAG e pressão arterial^26,27.

Entretanto, a busca por novos marcadores tem sido realizada com o objetivo de melhorar o diagnóstico precoce e o tratamento dos eventos cardiovasculares, entre os quais destacam-se as apolipoproteínas, o tamanho e o diâmetro das partículas de lipoproteínas, a quantidade de TAG presentes nessas partículas, bem como os AG livres no plasma.

Nesse contexto, as lipoproteínas são separadas em dois grupos: (1) as ricas em TAG, maiores e menos densas, sendo os quilomícrons, de origem intestinal, e as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL-C), de origem hepática; e (2) as ricas em colesterol, incluindo as de baixa densidade (LDL-C) e as de alta densidade (HDL-C)²⁷.

As lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL) são formadas por proteínas e lipídios, sendo que sua composição sofre mudanças dinâmicas com a dieta e o metabolismo lipídico de um indivíduo. Essa composição, por sua vez, determina o seu tempo de circulação e a taxa de absorção e transporte através do endotélio, exercendo papel importante na aterogênese²⁸. O tamanho e o número partículas de TRL podem ser melhores preditores de aterosclerose do que apenas a dosagem apenas dos TAG¹, visto que os TAG são mensurados em jejum e a aterosclerose pode ser um fenômeno pós-prandial em que as TRL desempenham um papel dominante²⁹.

As TRL consistem em quilomícrons, vindos do intestino delgado e que contêm apo B-48 como proteína estrutural, além das VLDL, que se originam no fígado e contêm apo B-100 como proteína estrutural¹⁶. Além disso, há evidências de que esse aumento pós-prandial das TRL pode conduzir à disfunção das células beta do pâncreas, sugerindo que as alterações em lipoproteínas do plasma observadas em paciente com síndrome metabólica (SM) associada à obesidade pode não ser apenas uma consequência, como também a causa da doença¹². As TRL podem atravessar a barreira endotelial, entrar na parede vascular e facilitar a acumulação de lipídios nos macrófagos, formando células espumosas¹⁶.

Nesse contexto, marcadores da lipemia pós-prandial têm ganhado interesse científico, visto que existem outros metabólitos do metabolismo lipídico que podem ser mais precocemente identificados e dosados após ingestão alimentar, podendo facilitar o diagnóstico de algumas doenças ou o risco de eventos cardiovasculares. Com base nos estudos encontrados, os marcadores clássicos para DCV, como CT e frações, de modo geral, não alteram suas concentrações após ingestão alimentar, podendo não ser bons marcadores para avaliação de efeito agudo^1,7-9,12. Por outro lado, a concentração de TAG tem apresentado alterações após as refeições, podendo ser uma evidência mais plausível como preditor do risco de DCV^7-12, bem como os TRL^1,12,16.

Efeito da ingestão aguda de AGMI no metabolismo lipídico: estudos pós-prandiais

Na presente revisão, foram encontrados 12 estudos que avaliaram a mudança no perfil lipídico pós-prandial após o consumo de uma refeição fonte de AGMI nos últimos 5 anos. Os pesquisadores avaliaram a resposta pós-prandial em homens eutróficos saudáveis^{1,2,9,11,12,14,16,30}, indivíduos obesos ou eutróficos com diabetes melito tipo 2 (DM2)^15,31, hiperlipoproteinemia¹⁰ e SM^7,8. O índice de massa corporal (IMC) variou entre 20 e 40 kg/m² e a idade dos participantes de 19 a 70 anos. Os alimentos testes fontes de AGMI incluíram bebidas e shakes, muffins e refeições acrescidas do lipídio estudado (fontes: azeite de oliva, óleo de girassol e/ou macadâmia), em que o conteúdo de AGMI variou entre 20 a 80% da quantidade de lipídios da refeição oferecida aos participantes.

Em relação ao tempo da lipemia pós-prandial, em adultos saudáveis, o ciclo se dá entre 6 e 8h³², diferindo dos resultados encontrados nos artigos selecionados, nos quais o ciclo variou entre 4 e 11h. Os marcadores mais utilizados para avaliar a resposta lipidêmica pós-prandial foram as concentrações de TAG^{1,2,7-12,14-16,31} e as concentrações e tamanho das TRL^{1,2,7,8,10,12,16,30}.

A maioria desses estudos demonstrou que as refeições com alto conteúdo em ácidos graxos saturados (AGS), AGMI ou ácidos graxos poli-insaturados (AGPI) divergem nas respostas pós-prandiais encontradas. Nesse sentido, quatro estudos obtiveram um maior aumento das concentrações de TAG ao consumir uma refeição com alto conteúdo de AGMI em relação às outras fontes de AGS e AGPI ingeridas^8,11,13. Uma explicação para esse efeito seria que as partículas de TRL provenientes da ingestão de AGMI teriam uma maior afinidade para o receptor hepático que está envolvido no metabolismo, induzindo uma depuração mais rápida e eficiente desses TRL em relação aos outros tipos de lipídios¹². As concentrações de TAG poderiam ter o mesmo comportamento, quando o aumento pós-prandial fosse equilibrado por um clearance mais eficiente. De fato, ao avaliar indivíduos com SM e com sintomas de SM, Jiménez-Gómez et al.⁷ e Hartwich et al.⁸, respectivamente, mostraram que os indivíduos, ao consumirem uma refeição contendo AGMI (43% e 20% do total de lipídios da refeição, respectivamente), tiveram uma elevação mais rápida das concentrações de TAG (pico em 2 a 4h pós-prandiais, respectivamente) em relação ao consumo de outras fontes lipídicas; porém, a volta aos níveis basais ocorreu de maneira mais eficiente (em torno de 8h pós-prandiais)^7,8.

Contudo, outros estudos com indivíduos saudáveis que avaliaram as concentrações de TAG foram semelhantes entre os tipos de gordura consumidos (AGMI, AGPI e AGS) no período pós-prandial^2,14,16. Essa divergência entre os resultados pode ser explicada pelas diferentes quantidades das fontes de AGMI, horas pós-prandiais avaliadas, idade, número de indivíduos avaliados e estado nutricional prévio dos participantes (normopeso frente a sobrepeso), bem como o metabolismo dos AGMI frente às outras fontes lipídicas. Considerando que as fontes de lipídios oferecidas contêm não apenas AGS, AGMI e AGPI, bem como uma ampla variedade de nutrientes, tais como carboidratos, fibra, proteína, e outros compostos com atividade biológica, como polifenóis e esteróis, os efeitos pós-prandiais podem ter sido influenciados pela presença desses nutrientes².

Ainda não está totalmente elucidada a resposta lipidêmica pós-prandial de indivíduos com excesso de peso e, ou, outras doenças crônicas frente ao consumo de diferentes fontes lipídicas. No entanto, o consumo de refeição com alto conteúdo de AGMI tem demonstrado efeito benéfico na resposta lipidêmica pós-prandial nesses indivíduos. Nesse contexto, indivíduos com sobrepeso, que consumiram uma refeição contendo 1g de azeite/kg de peso corporal, tiveram menores concentrações de TRL em relação ao consumo de refeição rica em manteiga (AGS) ou em nozes (AGPI), enquanto que, no grupo eutróficos, não houve diferenças entre as fontes lipídicas¹².

Sendo assim, os resultados apresentados indicam um efeito benéfico do AGMI no metabolismo lipídico pós-prandial, podendo ser esse um importante mecanismo de ação cardioprotetora desse AG. Ademais, esses achados sugerem que as concentrações e o tamanho das TRL pós-prandiais podem ser promissores biomarcadores do metabolismo lipídico como preditores de desordens metabólicas e risco cardiovascular. No entanto, a recomendação para seu uso na prática clínica deve ser cautelosa, visto que os resultados até o momento não são conclusivos em relação à dose suficiente para estabelecer a resposta.

Efeito da ingestão de AGMI no metabolismo lipídico em longo prazo: estudos de intervenção

Foram selecionados nove trabalhos que avaliaram marcadores do metabolismo lipídico após o seguimento de intervenção nutricional, baseada em uma dieta com alto conteúdo de AGMI, variando entre 7,6% e 28% do valor calórico total (VCT) ou 20,2g e 32g de AGMI. O tempo de intervenção variou de 4 a 26 semanas. Os voluntários foram homens e mulheres, em sua maioria com excesso de peso, ou DM2 ou alterações nos marcadores do metabolismo lipídico (TAG, CT e LDL-C alterados). A idade dos participantes variou de 18 a 70 anos. Os marcadores mais avaliados foram TAG, CT e frações, além de lipídios totais. As dietas foram calculadas acrescentando ou substituindo as gorduras da alimentação por AGMI. Os alimentos testes, como fontes de AGMI, mais oferecidos foram muffins à base de azeite de oliva, castanhas, carnes enriquecidas e ainda o próprio azeite de oliva extra virgem.

Os estudos mostraram redução de CT^18,20,21,24, LDL-C^17,18,20,21, TAG^17,21 e aumento de HDL-C^17,19. De modo geral, após a intervenção com AGMI, os fatores de risco cardiovascular diminuíram (CT, LDL-C e TAG), além da melhora no perfil lipídico em relação às outras dietas testadas. Esses resultados parecem estar relacionados com o perfil de AG encontrados na corrente sanguínea.

De fato, Gilmore et al.¹⁹ observaram que a intervenção nutricional com alto conteúdo em AGMI durante 5 semanas aumentou a concentração de HDL-C e diminuiu a razão LDL-C:HDL-C¹⁹. A concentração de TAG no plasma foi positivamente correlacionada com a concentração de insulina no plasma e negativamente correlacionada com níveis de HDL-C e de ácido esteárico. Esses efeitos sugerem que a atividade da Stearoyl-CoA Desaturase 1 (SCD1) hepática pode regular as concentrações de TAG no plasma¹⁹.

A proporção de ácido palmítico (AP) também foi positivamente associada com as concentrações de TAG no plasma e da razão CT:HDL-C e inversamente associada com concentrações de HDL-C em indivíduos hiperlipidêmicos (altas concentrações plasmáticas de LDL-C)²⁴. Por sua vez, o risco de DCV em 10 anos foi inversamente associado com as proporções de AO. As proporções de AGS foram negativamente associadas às concentrações de HDL-C e positivamente associadas ao risco de DCV em 10 anos²⁴.

Adams et al.¹⁷ encontraram que o ácido palmitoleico (APT) foi o AG com maior correlação com as mudanças nos TAG, VLDL-C e HDL-C, seguido de AP. A concentração de APT no plasma mais elevado foi observada no final da fase do consumo de AGS e a mais baixa após a concentração de AGMI. Tais resultados sugerem que a alta concentração de APT após consumo de AGS se deu por um maior estímulo da atividade SCD1 hepática ao contrário do consumo de AGMI¹⁷.

De modo interessante, não só as concentrações de marcadores do metabolismo lipídico, mas o tamanho das partículas também foi modificado. Diâmetros das partículas de LDL-C foram reduzidos pela intervenção dietética de alto valor de AGS, e permaneceram assim, mesmo após o período de washout de 3 semanas, bem como após o consumo da dieta rica em AGMI¹⁷.

Da mesma forma, o AP do plasma foi elevado pela dieta de alto AGS e em seguida manteve-se elevada. As diferenças de diâmetro da partícula de LDL-C representam alterações metabólicas específicas que aumentam a aterogenicidade do LDL-C. Essas pequenas partículas de LDL-C são um fator de risco para DCV, pois são mais suscetíveis aos danos oxidativos, além de promoverem a inflamação vascular. A presença de AP também em concentrações elevadas pode estar associada à permanência do diâmetro reduzido da LDL-C, sendo encontrada uma correlação negativa entre o AP e o diâmetro das partículas de LDL-C¹⁷.

No entanto, quatro estudos não acharam efeito nos marcadores^19,22,23,25, sendo que esses resultados podem estar relacionados ao fato desses estudos não terem comparado a ingestão de uma dieta rica em AGMI com outras fontes lipídicas²⁵ ou ainda a divergência entre os participantes do estudo (idade, sexo, IMC, valores basais dos marcadores do metabolismo lipídico).

Contudo, a redução desses fatores de risco cardiovascular e dos componentes da SM observada nos estudos pode ter sido resultante não apenas do consumo de diferentes fontes lipídicas, mas também estar associado à redução de peso encontrada em alguns estudos^17,21, o que pode ser considerado fator de confusão, visto que a perda de peso por si leva a uma melhora no perfil lipídico.

Muito do interesse no papel dos AGMI na prevenção de DCV surge a partir dos efeitos benéficos observados no padrão de dieta mediterrânea, elevado em azeite (14-40% de energia diária) e consequentemente alta em AGMI²⁴. A ação protetora da ingestão regular de AO nos parâmetros relacionados com as DCV é relatada principalmente na área do Mediterrâneo, onde a dieta da população está associada à ingestão elevada AGMI devido ao maior consumo de azeite. A diminuição dos riscos cardiovasculares pode ser associada a uma melhora do perfil de lipoproteínas (aumento de HDL-C e diminuição de LDL-C), além da melhora na função endotelial devido a um aumento no fluxo associado à vasodilatação nesses indivíduos e à redução da inflamação e do estresse oxidativo³³.

Por outro lado, a investigação dos possíveis efeitos positivos dos AGMI em indivíduos com DM2 é importante, visto que o DM2 é um fator de risco independente para DCV. A busca de estratégias para gerir a dislipidemia pós-prandial é, portanto, uma questão clinicamente relevante. Nesse sentido, as modificações dietéticas de um plano alimentar são capazes de influenciar a resposta lipídica pós-prandial em pacientes com risco cardiometabólico.

Os estudos de intervenção indicam efeitos benéficos do consumo habitual dos AGMI (12-28% do valor calórico total), proveniente de alimentos como o azeite de oliva e as castanhas, sobre os marcadores do metabolismo lipídico, frente a dietas hipolipídicas ou ao consumo de outras fontes lipídicas. De fato, as doses de ingestão com resultados positivos ultrapassam a recomendação para a saúde cardiovascular, que é em torno de 15% de AGMI em relação ao VCT²⁶. Os mecanismos de ação dos AGMI parecem estar relacionados com seu efeito sobre as concentrações e o tamanho das partículas de lipoproteínas e, consequentemente sobre seu metabolismo em nível celular.