A secreção de ácido clorídrico no lúmen estomacal é realizada pela enzima H⁺/K⁺-ATPase (bomba de prótons), localizada nos canalículos das células parietais. Essas enzimas são ativadas por meio de três estímulos distintos: histamina, gastrina e acetilcolina. A produção ácida ocorre na troca de H⁺ (hidrogênio) e K⁺ (potássio), em um processo que consome ATP.^1,2

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são medicamentos destinados ao bloqueio da secreção ácida no estômago, aumentando o pH do suco gástrico. Atuam inibindo as enzimas H⁺/K⁺-ATPase, impedindo a troca de H⁺ e K⁺, e se diferenciam no tratamento de doenças gástricas por inibir o último passo da produção de ácido clorídrico. Esse processo confere alta potência inibitória, levando esses fármacos a ser a primeira escolha terapêutica.^2-4 Eles impedem a ação da enzima fundindo-se ao seu receptor por meio da ligação covalente com os resíduos de cisteína, denominados inibidores irreversíveis (Figura 1). Após essa reação, a bomba de prótons não se regenera, e a produção de ácido será garantida somente após a síntese de uma nova enzima. Essa inibição irreversível garante de 24 a 48 horas de ação.^3,5,6

Figura 1 Mecanismo de ação dos inibidores da bomba de prótons nas células parietais 

Os IBPs são ácidos fracos que compartilham a mesma estrutura básica de suas moléculas, diferenciando-se apenas em seus radicais (Figura 2). São inativos quando administrados, e em pH ácido formam derivados ativos de sulfamida ou ácido sulfênico. Para que não ocorra ativação antes da chegada ao sítio de ação, e assim sua degradação, recebem um revestimento gastrorresistente. Com meia-vida plasmática de 1 a 2 horas, são rapidamente absorvidos e ativados após a administração. A metabolização ocorre pelas enzimas hepáticas do citocromo P450, o que pode influenciar a biotransformação de outros medicamentos. Além disso, a alteração da acidez do pH estomacal pode modificar a absorção de outros fármacos.^1-3,7

Figura 2 Estruturas moleculares dos inibidores da bomba de prótons disponíveis no Brasil 

O omeprazol foi o primeiro representante da classe a ser sintetizado e continua sendo o mais utilizado.⁸ Os IBPs são empregados no tratamento de doenças gástricas, nas quais se destacam a cicatrização de úlceras gástricas e duodenais, doença do refluxo gastroesofágico e esofagite erosiva.⁹

Com o passar dos anos, essa inovação passou a ser indiscriminadamente utilizada, seja pela prescrição para tratamentos fora do indicado, período de uso além do recomendado ou pela automedicação.^4,10 Além disso, muitas vezes a utilização ocorre para tratamento de manifestações digestivas ou na prevenção do surgimento de sintomas, principalmente derivados da utilização de outros medicamentos. Todos esses fatores levaram os IBPs a ser uma das classes de medicamentos mais utilizadas no mundo.^11-13

Os efeitos colaterais são raros. Os mais comuns incluem dores de cabeça, náuseas, constipação, flatulência, diarreia, erupções cutâneas e tonturas.^4,14 Apesar de infrequentes, há evidências crescentes de eventos adversos relacionados aos IBPs, como fraturas ósseas, pneumonia, demência, hipomagnesemia e doenças renais, como nefrite intersticial aguda (NIA), lesão renal aguda (LRA) e mais recentemente doença renal crônica (DRC).^15-17

Dentre os eventos adversos raros com evidências mais consistentes associadas aos IBPs destaca-se a NIA. Essa é uma reação imunomediada que acomete o interstício e os túbulos renais. Pode ser induzida por doenças autoimunes, hematológicas, infecções e uso de medicamentos. Inicialmente, as células epiteliais tubulares apresentam lesões, avançando para infiltrado inflamatório composto por linfócitos, predominantemente células T. Conforme o infiltrado avança, pode ser iniciada a formação de cicatrizes, com consequente diminuição da função renal. Na NIA medicamentosa, se não houver regressão do quadro com a descontinuação imediata do fármaco suspeito e o uso de corticosteroides, pode ocorrer lesão renal crônica, caracterizada por fibrose intersticial com atrofia tubular.^18,19

Sintomas inespecíficos como mal-estar, fadiga, fraqueza, artralgias, mialgias, febre e erupções cutâneas podem ocorrer e ser confundidos com outras doenças, no entanto, a eosinofilia ocorre com frequência. Estima-se que a NIA seja responsável por 8% dos pacientes com lesão renal aguda, e destes, 70% a 90% sejam induzidos por medicamentos. Dentre as classes medicamentosas que podem desencadear NIA, as principais são os antibióticos, IBPs e anti-inflamatórios não esteroidais.^20,21

Desde o primeiro estudo de caso, em 1992, outros vieram em sequência para corroborar com a hipótese de NIA secundária ao uso de IBPs (NIA-IBPs).^22-24 Antoniou e colaboradores encontraram risco aumentado de três vezes no desenvolvimento de NIA com uso de IPBs (95% IC 1,47-6,14; n=290.592).²⁵ Ainda não foi estabelecida a origem dessa inflamação renal, porém uma hipótese seria o acúmulo de IBPs e/ou seus metabólitos nos túbulos intersticiais, provocando uma resposta imunológica.¹⁵

O tempo de início da NIA-IBPs varia entre horas e meses. Não há evidências na relação entre a dose, latência, tempo de recuperação, idade ou sexo, sustentando a hipótese de que a etiologia dessa enfermidade seja imunológica.²⁶ Aparentemente, essa reação de hipersensibilidade é efeito comum aos IBPs, já que há relatos de NIA associada a todos os representantes dessa classe medicamentosa.²²

Os pacientes raramente apresentam a tríade clássica de reações de hipersensibilidade (febre, erupções cutâneas e eosinofilia), diferenciando-se da NIA induzida por outros medicamentos. Os achados na urina incluem leucocitúria estéril, hematúria e eosinofilúria.²⁷ Para o diagnóstico, são utilizados exames laboratoriais, de imagem e avaliação clínica, porém esses testes não garantem um diagnóstico preciso.¹⁹

O tratamento para a reversão do quadro agudo inclui a suspensão do uso do IBP e a utilização de corticoides, podendo ser necessária a terapia renal substitutiva.^21,28 Apesar dessas intervenções, mais da metade dos pacientes não recupera completamente a função renal após ter um episódio de NIA. Poucos desses pacientes retornam às concentrações basais de creatinina sérica (Cr), mantendo-se levemente aumentadas. Além disso, as taxas médias estimadas de filtração glomerular dos pacientes recuperados da LRA permanecem abaixo dos valores basais.^27,29

Devido ao decréscimo rápido da função renal, derivada das lesões túbulo-intersticiais, pode haver um episódio de LRA. A investigação da causa dessa enfermidade é que leva ao diagnóstico de NIA, normalmente confirmado somente após biópsia renal. Quando é contraindicada a realização desse procedimento, existe a possibilidade de realizar a cintilografia com Gálio-67, uma grande aliada na diferenciação de NIA e necrose tubular aguda.^30,31 Cerca de 30% dos pacientes que se recuperam de LRA permanecem com maior risco de DRC.^32,33

Outro efeito colateral da utilização dos IBPs é a hipomagnesemia. Um estudo com 9.818 indivíduos associou IBPs e risco duas vezes maior de hipomagnesemia (95% IC 1,36-2,93). A causa desse efeito de redução do magnésio (Mg) pelos IBPs ainda não foi totalmente elucidada. Concentrações baixas na urina sugerem que a depleção ocorre no trato gastrointestinal. Há evidências de que níveis baixos desse eletrólito no sangue (0,7 mmol/L ou menos) estejam associados com DRC.²⁰

A NIA provoca inflamação aguda e dano túbulo-intersticial que, ao longo do tempo, conduz à fibrose intersticial e, posteriormente, à nefrite intersticial crônica. Em última análise, a nefrite intersticial crônica pode resultar em DRC e, em casos graves, levar à falência renal. A Figura 3 esquematiza uma hipótese de como a utilização de IBPs pode ocasionar doenças renais.^15,20,27

Figura 3 Hipótese esquematizada da correlação entre o uso de IBPs e as doenças renais. 

São escassos os estudos sobre a possível associação do uso de IBPs e a DRC, porém os publicados até o momento mostram risco aumentado de progressão para o estágio avançado da DRC. O mecanismo plausível para essas descobertas não está claro, e os autores indicam uma consequência da progressão da NIA. Já para pacientes com DRC, pesquisadores sugerem precaução na prescrição de IBPs e, se necessária a utilização, o monitoramento da creatinina.^34,17

A primeira associação entre IBPs e DRC foi sugerida em janeiro de 2016 por Lazarus e colaboradores. Eles avaliaram se a utilização de IBPs isoladamente seria um fator de risco para um incidente de DRC, e o uso de antagonistas do receptor de histamina (aH²), não. O estudo foi realizado na coorte populacional Atherosclerosis Risk in Communities com 10.482 participantes, e posteriormente replicado em 248.751 indivíduos atendidos pelo Sistema de Saúde Geisinger. Os resultados foram semelhantes para os dois segmentos, e o uso de IBPs foi associado a um risco de 1,17 a 1,5 vez maior de ocorrência de DRC. Essa relação foi verificada exclusivamente para o IBPs.³⁵

No mesmo ano, surgiram outras publicações sobre o tema. Peng e colaboradores realizaram um estudo associando o uso desses medicamentos ao risco de progressão da doença renal. Participaram da análise 7.616 indivíduos, em dois grupos pareados: DRC e controle. Os pesquisadores identificaram que pacientes com DRC apresentavam maior prevalência no uso de IBPs e o risco para essa doença foi 1,88 vez maior para usuários de IBPs.³⁴

Arora e colaboradores (2016) conduziram uma pesquisa com dados de 99.269 indivíduos do New York/ New Jersey Veterans Affairs Health Care e concluíram que aqueles que usavam IBPs apresentavam maior incidência de DRC e maior risco de mortalidade (OR 1,76; 95% IC 1,67-1,84).³⁶

Xie e colaboradores publicaram um artigo associando os IBPs à ocorrência de DRC e progressão à falência renal. Os participantes que iniciaram o uso de IBPs (n = 173.321) ou aH₂ (n = 20.270) foram selecionados e acompanhados durante cinco anos. A pesquisa revelou que usuários de IBPs apresentavam risco 1,28 vez maior para desenvolver DRC e risco 1,96 vez para progressão da doença. Corroborando com os estudos anteriores, não foi encontrada associação entre os aH₂ e doenças renais.³⁷

Em 2017, Xie e colaboradores publicaram um novo estudo com os dados do Veterans Affairs Departament dos EUA. Para esse, 144.032 usuários de terapia de supressão ácida (IBPs e aH₂) foram analisados quanto aos desfechos renais da LRA sem intervenção. A ocorrência de DRC foi 1,26 vez maior em usuários de IBPs. Resultados semelhantes foram encontrados para o declínio em mais de 30% na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) (aumento de 1,22 vez) e para o estágio avançado da DRC ou declínio de mais de 50% na TFGe (aumento de 1,30 vez).³⁸

Klatte e colaboradores (2017) publicaram um artigo com dados obtidos do Stockholm CREAtinine Measurements, entre 2006 e 2011. No desenho da pesquisa, novos usuários de IBPs (n = 105.305) e de aH₂ (n = 9.578) foram comparados quanto ao risco de desenvolver DRC. A concentração de Cr foi coletada desses pacientes e avaliada a progressão da DRC por dois fatores: dobrar a concentração de Cr ou o declínio de mais de 30% da TFGe. Os resultados, entre usuários de IBPs, demonstram um risco aumentado de 1,26 vez para os dois desfechos. Outro achado importante nesse estudo foi que apenas 16% dos usuários de IBPs tinham indicações precisas para o tratamento.³⁹

É importante destacar que todas as publicações até o momento são observacionais e com dados retrospectivos, apresentando inúmeros vieses. E ainda não foram conduzidos estudos clínicos randomizados sobre o tema. Diante disso, Tomlinson e colaboradores (2017) reforçam que, apesar dos achados de correlação entre uso de IBPs e progressão da DRC, não são fortes as evidências dessa ligação causal. Os autores sugerem estudos mais aprofundados antes de confirmar o risco aumentado, porém afirmam que há pacientes que utilizam IBPs por longos períodos sem indicação específica, e o custo-benefício do uso desses medicamentos deve ser avaliado.⁴⁰

As associações entre NIA, LRA e IBPs, apesar de mais expressivas na literatura do que com DRC, são, da mesma forma, estudos retrospectivos, em que não existe garantia de causalidade.^18,25,41 Contudo, a correlação entre IBPs e doenças renais é plausível, sendo necessários estudos clínicos randomizados para consolidar o possível efeito dessa classe medicamentosa na função renal.

Diversos estudos apontam que a utilização dos IBPs é muitas vezes inadequada, sendo frequentemente prescritos para tratamentos off label, além do uso prolongado desnecessário e da automedicação praticada pelos consumidores.^13,42-44 Diferentemente de outros países, essa classe farmacológica necessita de receituário médico para ser adquirida, contudo, essa conduta é pouco observada no Brasil, sendo facilmente obtido em farmácias e drogarias.^15,16,45,46 Diante desse cenário, é imprescindível a conscientização dos profissionais de saúde, assim como da população em geral, sobre os riscos associados ao uso de medicamentos sem acompanhamento profissional, podendo ser extremamente prejudicial para a saúde pública.⁴⁷

Não se pode negar a relevância medicamentosa, assim como a eficácia e segurança na utilização dos IBPs. É necessário garantir seu uso correto, seguindo as diretrizes terapêuticas e realizando análise precisa dos benefícios. Além disso, descontinuá-los assim que não sejam mais necessários.^15,48 Na prática clínica, Nehra, Alexander e Loftus sugerem o monitoramento anual da TFGe, assim como recomendado para medicamentos potencialmente nefrotóxicos.⁴⁹