INTRODUÇÃO

O cuidado dos pacientes críticos em unidades de terapia intensiva (UTI) implica em amplo uso de medicamentos e na consequente polifarmácia. A prescrição de vários medicamentos favorece a ocorrência de eventos adversos, sobretudo interações medicamentosas, acarretando aumento de custos e do tempo de permanência hospitalar.^(1–3) Uma interação medicamentosa potencial (IMP) é definida como a administração concomitante de dois fármacos potencialmente interativos, com prevalência de 46 a 80% dos pacientes sob terapia intensiva.^(1,4–6) Em decorrência da gravidade clínica, os pacientes críticos possuem menor capacidade de eliminação de fármacos, aumentando o risco de danos decorrentes das IMP.^(3–5,7)

O tratamento de gestantes em UTI associa-se a cuidados obstétricos de emergência.^(8,9) Em países desenvolvidos, estima-se que 2% ou menos de gestantes são admitidas em UTI, enquanto nos países em desenvolvimento cerca de 10% necessitam de cuidados intensivos.⁽⁹⁾ Os principais motivos de internação em UTIs maternas relacionam-se a hemorragias e distúrbios hipertensivos na gravidez.^(8–10) Outras razões menos comuns envolvem doenças cardíacas, infecção geniturinária, complicações obstétricas, como a gravidez ectópica e abortos, infecção não geniturinária, sepse, doença cerebrovascular e embolia pulmonar.^(9,10)

O uso de medicamentos em UTIs maternas apresenta algumas peculiaridades. A fisiologia da mulher modifica-se durante a gestação, levando a alterações na ação dos medicamentos no organismo.⁽¹¹⁾ As gestantes apresentam modificações farmacocinéticas significativas. O aumento do tecido adiposo eleva o volume de distribuição e do tempo de meia-vida de fármacos lipofílicos. Outras mudanças envolvem o aumento de atividade das enzimas hepáticas e da filtração glomerular, com risco de exposição do feto a medicamentos lipofílicos.^(11–13)

A maioria dos estudos sobre IMP limita-se à caracterização da frequência dos medicamentos e das classes terapêuticas envolvidas, sem ressaltar quais fatores contribuem para o aparecimento de IMP e suas possíveis consequências. No entanto, há uma escassez na literatura sobre a frequência das IMP clinicamente significativas em gestantes, além da caracterização desses eventos em pacientes admitidas em UTIs maternas.

OBJETIVO

Caracterizar as interações medicamentosas potenciais graves em unidades de terapia intensiva materna, e determinar a frequência, os fatores de risco e os medicamentos associados.

MÉTODOS

Estudo observacional, descritivo e transversal, realizado na UTI materna da Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC), que é constituída por seis leitos, com uma média de 53 admissões ao mês. Todos os pacientes admitidos na UTI no período de estudo com tempo de internação maior que 24 horas e mais de dois medicamentos prescritos foram considerados elegíveis. Foram excluídas as pacientes readmitidas na UTI. Foram avaliadas 348 pacientes entre os períodos de dezembro de 2014 a dezembro de 2015.

Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes, de acordo com parecer 496.656, CAAE: 21536713.0.0000.5292.

Foram coletados dados clínicos relacionados a gestações anteriores, escore de comorbidade pelo Mortality Probability Model (MPM) de admissão, diagnóstico clínico de acordo com a Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – Décima Edição (CID-10) e medicamentos prescritos. Todos os pacientes foram monitorados diariamente em relação à ocorrência de interações medicamentosas, sendo avaliados os itens prescritos e o tempo de exposição à IMP durante todo o período de internação.

O software Lexi-Interact foi utilizado para identificar as IMP nas prescrições médicas. Caracteriza-se em um banco de dados de acesso on-line restrito, com informações atualizadas sobre mais de 8.000 termos de fármacos únicos. O banco de dados permitiu classificar as IMP quanto à gravidade em três níveis: menores, moderadas ou graves. Interação medicamentosa potencial graves podem representar perigo a vida e/ou requerer intervenção para diminuir ou evitar danos; as moderadas implicam em exacerbação do agravo clínico, com possibilidade de alteração na prescrição; e IMP menores envolve efeito clínico limitado com possibilidade de agravo, mas sem necessidade de intervenção.⁽¹⁴⁾

A análise estatística foi executada usando Stata release 11 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). Na análise descritiva, as características dos pacientes foram apresentadas em média e desvio padrão, ou frequências relativas ou absolutas, quando apropriado. Foi calculada a taxa de exposição às interações medicamentosas, por meio da razão entre o número de dias expostos ao evento e o tempo total de internação. Para cada variável estudada, o número de interações medicamentosas por dia de internação foi obtido multiplicando-se a quantidade de eventos pela taxa de exposição. A identificação dos fatores de risco para interações medicamentosas graves foi realizada por análise univariada e multivariada, utilizando a regressão logística. Somente as variáveis que apresentaram valor de p<0,10 foram incluídas no modelo multivariado (p<0,05). Para a determinação dos medicamentos prescritos com maior risco de causarem interações medicamentosas graves, utilizou-se regressão ajustada pelos fatores de riscos identificados e aqueles já relatados como associados a interações medicamentosas (número de medicamentos, tempo de internação e idade).

RESULTADOS

Durante o estudo, 348 pacientes foram avaliadas (Tabela 1). A média de idade das pacientes foi de 26,4 anos, com histórico de duas gestações, em média. Em relação ao histórico de aborto, 26,2% relataram pelo menos uma ocorrência. Na amostra, observou-se predomínio de parto cesáreo (57,8%), mas cerca de 37% ainda se encontravam grávidas. A hipertensão gestacional caracterizou-se como diagnóstico mais frequente (65,9%), seguido de eclâmpsia (7,5%) e infecção urinária (2,6%). As pacientes apresentaram uma média do tempo de internação na UTI de 3 dias (desvio padrão de 2,1 dias).

Uma média de aproximadamente 8±3,5 medicamentos foi administrada durante a hospitalização. Cerca de 95,1% das pacientes foram expostas a, pelo menos, uma IMP, sendo 52,9% e 91,7% de gravidade menor e moderada, respectivamente (Tabela 2). Cerca de um terço das pacientes (33,9%) apresentou uma IMP de maior gravidade. Ainda na tabela 2, destacamos que, durante o tempo de internação, as pacientes ficaram, em média, 69,2% do período expostas a pelo menos uma IMP grave.

Na análise de regressão logística univariada, a ocorrência de IMP foi significativamente associada ao número de medicamentos administrados, ao uso de medicamentos em domicílio antes da internação, à idade e ao diagnóstico de infecção urinária. Estas variáveis foram incluídos no modelo multivariado (Tabela 3), no qual observou-se associação significativa entre a ocorrência de IMP graves e o número de medicamentos administrados (razão de chances – RC: 1,106; intervalo de confiança de 95% – IC95%: 1,073-1,139). Verificou-se também associação significativa entre a ocorrência de IMP graves e os medicamentos utilizados em domicílio (RC: 1,317; IC95%: 1,022-1,696). Porém, o diagnóstico de infecção urinária se mostrou menos propenso à ocorrência de IMP graves (RC: 0,340; IC95%: 0,136-0,854).

Dentre os medicamentos envolvidos em IMP graves, o diazepam, o sulfato de magnésio, o propranolol e a metoclopramida são os que apresentaram maior risco em gestantes sob terapia intensiva (Figura 1), representando 66,5% dessas interações. O sulfato de magnésio representou 37,8% das IMP graves e é o medicamento com maior frequência, como mostra a tabela 4. Apesar de ser um medicamento potencialmente perigoso, o diazepam fez parte somente de 7,1% das IMP graves detectadas, enquanto que o propranolol e a metoclopramida representam 4,9% e 16,6%, respectivamente.

Figura 1 Medicamentos de risco para ocorrência de interações medicamentosas graves em gestantes sob terapia intensiva (modelo de regressão múltipla ajustado por tempo de idade, número de medicamentos prescritos, tempo de internação, uso de medicamento anterior a hospitalização e diagnóstico de infecção urinária) 

DISCUSSÃO

A ocorrência de IMP em terapia intensiva materna atinge quase a totalidade das pacientes, e o tempo de exposição abrange 69,2% do período de hospitalização. Comparando a outras modalidades de terapia intensiva, a prevalência de IMP detectadas em gestantes foi marcadamente maior. Considerando UTI adultas e cardíacas, por exemplo, a prevalência de pacientes expostos a, no mínimo, uma IMP, varia entre 50 a 80%, e as IMP graves se encontram em percentuais inferiores aos detectados no presente estudo.^(3–5) Em revisão sistemática que incluiu nove estudos, tendo sido avaliados 3.150 pacientes sob terapia intensiva, cerca de 63% dos pacientes eram expostos a pelo menos uma IMP.⁽¹⁵⁾

É importante ressaltar que a prescrição de medicamentos com potencial para interações medicamentosas não implica necessariamente em dano ao paciente. Contudo, o risco se eleva quando as IMP são classificadas como graves.⁽⁵⁾ No presente estudo, cerca de um terço das gestantes apresentou pelo menos uma IMP grave, sendo expostas por mais de dois terços do período de internação. As pacientes obstétricas apresentam alterações fisiológicas que alteram a farmacocinética e farmacodinâmica de inúmeras drogas, o que aumenta o risco de dano associado à utilização de medicamentos, principalmente quando ocorre interação entre eles, podendo afetar o binômio gestante-feto.^(11,12,16) Logo, considerando a prevalência e o tempo de exposição, as IMP graves devem ser consideradas na abordagem farmacológica destas pacientes.

Cerca de 33,9% das pacientes foram submetidas às IMP graves, sendo identificados, como fatores de risco para ocorrência desses eventos, o uso prévio de medicamentos antes da hospitalização e o maior número deles prescritos durante o período de internação. A polifarmácia é um fator de risco já caracterizado, sendo relacionada à ocorrência de interação medicamentosa e a outros incidentes associados ao uso de medicamentos.⁽¹⁷⁾ O uso domiciliar de medicamentos como fator de risco provavelmente indica maior gravidade clínica, ocasionando o uso de múltiplos medicamentos durante a hospitalização. Em contrapartida, a infecção urinária mostrou-se fator redutor, o que pode ser justificado pela conduta terapêutica aplicada nesses casos em que é utilizado um número menor de medicamentos relacionados à IMP graves.

As pacientes que apresentaram prescrição de sulfato de magnésio, diazepam, propranolol e metoclopramida apresentaram risco aumentado para IMP graves. O sulfato de magnésio não é comumente empregado em outras modalidades de terapia intensiva, sendo indicado para síndromes hipertensivas na gestação. Os demais medicamentos estão mais frequentemente relacionados a IMP de maior gravidade em terapia intensiva de forma geral.^(6,18)

O sulfato de magnésio é o medicamento com maior risco de provocar IMP graves, sobretudo quando associado ao nifedipino. A associação pode causar hipotensão arterial, hipocalcemia, bloqueio neuromuscular, depressão miocárdica, além de edema pulmonar.^(19,20) O mecanismo da interação envolve a diminuição do fluxo nos canais de cálcio nas células miocárdicas, além do bloqueio da liberação adrenal de norepinefrina, antagonizando os efeitos vasopressores.⁽²¹⁾

A associação do propranolol e a metildopa não é recomendada, pois pode causar reação hipertensiva, taquicardia ou arritmia devido ao bloqueio dos receptores beta adrenérgicos perifericamente, permitindo os efeitos vasoconstritores dos receptores alfa adrenérgicos.⁽²²⁾ O propranolol também deve ser evitado com a cabergolina, devido ao bloqueio da vasodilatação simpática normal estimulada por receptores beta-2, resultando em excessiva vasoconstricção e podendo causar hipertensão ou até mesmo isquemia periférica.^(23,24)

As IMP graves envolvendo o diazepam associam-se à depressão da atividade neural e a alterações significativas no metabolismo de fármacos. O diazepam e o fenobarbital atuam potencializando o efeito inibitório do ácido gama aminobutírico (GABA), favorecendo a abertura dos canais de cloro na membrana neural.^(25–27) O uso simultâneo destes medicamentos pode levar à potencialização da inibição neuronal e, clinicamente, à depressão do sistema nervoso central.⁽²⁷⁾ O benzodiazepínico, quando associado a medicamentos antipsicóticos, a exemplo da levomepromazina, causa o aumento do bloqueio dos receptores dopaminérgicos, podendo ocasionar eventos adversos extrapiramidais ou outros efeitos associados a esses receptores.⁽²⁸⁾

As interações medicamentosas entre diazepam e fenitoína ocorrem em nível farmacocinético, sendo a hidantoína metabolizada pelas isoenzimas hepáticas CYP2C9 e CYP2C19.^(29,30) Já os benzodiazepínicos são metabolizados por uma isoforma distinta (CYP3A4), todavia o diazepam é especificamente metabolizado extensivamente pelo CYP2C19.⁽³¹⁾ Logo, o diazepam pode competir com a enzima metabolizadora e aumentar significativamente as concentrações de fenitoína, induzindo toxicidade.^(29,30) A carbamazepina, por sua vez, pode comprometer a ação terapêutica do diazepam, por meio da atividade metabólica das isoenzimas CYP3A4.^(31–34)

A metoclopramida também apresentou alta frequência de IMP de maior gravidade, principalmente quando utilizada simultaneamente com antipsicóticos. A ação antiemética da metoclopramida deve-se ao antagonismo da dopamina nos receptores D2.⁽³⁵⁾ A associação com os neurolépticos pode causar o bloqueio dopaminérgico intenso no corpo estriado e hipotálamo, favorecendo a ocorrência de efeitos extrapiramidais e, em casos extremos, a síndrome neuroléptica maligna.⁽³⁶⁾

É importante destacar que este estudo caracteriza IMP em gestantes sob cuidados intensivos, dado escasso na literatura. Assim como outras modalidades de terapia intensiva, as interações medicamentosas são uma grande preocupação na prática médica, pois podem acarretar consequências prejudiciais para a assistência à saúde.^(4,6,7) Logo, a identificação, a descrição e a monitorização de potenciais interações são importantes para minimizar riscos relacionados à farmacoterapia. Estudos como este podem colaborar para o estabelecimento de sistemas informatizados de alertas orientados para a equipe multiprofissional em UTI, permitindo reduzir a exposição de pacientes a interações medicamentosas graves. Os achados também indicam a necessidade de monitorização do paciente pelo farmacêutico clínico, avaliando adequadamente a ocorrência de IMP na prescrição e possibilitando a prevenção de danos.^(1,37)

Este trabalho apresenta algumas limitações. A coleta dos dados ocorreu em uma única instituição, o que pode comprometer a generalização dos achados. Apesar da coleta prospectiva, algumas informações podem ter sido comprometidas, devido a falhas no processo de registro em prontuários. Importante enfatizar que as interações descritas são potenciais, ou seja, foram classificadas a partir da prescrição médica, e não implicaram necessariamente na ocorrência de desfechos clínicos negativos. A detecção de IMP, mesmo as classificadas como graves, deve ser contextualizada com a clínica do paciente e deve-se sempre considerar o risco-benefício da conduta. Outro aspecto que pode diminuir a capacidade de generalização dos resultados envolve possíveis discordâncias entre as bases de dados e compêndios quanto à classe e à gravidade das interações medicamentosas.⁽³⁸⁾ Contudo, a literatura aponta que o software utilizado neste estudo é solidamente baseado em evidências clínicas e passa por atualizações constantes.^(38,39)

Novas investigações devem ser executadas para avaliar os desfechos clínicos relacionados às interações medicamentosas, sobretudo correlacionando-as com parâmetros clínicos, tempo de internação e mortalidade.

CONCLUSÃO

Quase a totalidade das gestantes em terapia intensiva materna é exposta a, no mínimo, uma interação medicamentosa potencial. Mais de um terço das interações medicamentosas potenciais é grave e ocorre durante boa parte do período de internação. Os fatores associados à interação medicamentosa potencial graves são uso prévio e domiciliar de medicamento, assim como maior número de medicamentos prescritos durante a hospitalização, enquanto que o diagnóstico de infecção urinária apresenta relação inversa à ocorrência de interação medicamentosa potencial. Os medicamentos mais implicados em interação medicamentosa potencial graves foram o sulfato de magnésio, metoclopramida, propranolol e diazepam. Importante enfatizar que a identificação, a descrição e a monitorização de potenciais interações são importantes para garantir a segurança da gestante sob terapia intensiva.