versão impressa ISSN 0066-782X
Arq. Bras. Cardiol. vol.103 no.4 São Paulo out. 2014 Epub 13-Ago-2014
https://doi.org/10.5935/abc.20140109
A ivabradina é um novo agente redutor específico da frequência cardíaca (FC) que melhora a sobrevida livre de eventos de pacientes com insuficiência cardíaca (IC).
Avaliar o efeito da ivabradina nos índices temporais da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com IC.
Quarenta e oito pacientes com IC compensada de etiologia não-isquêmica foram incluídos no estudo. O tratamento com ivabradina foi iniciado de acordo com as recomendações mais recentes para a IC. O Holter de 24 horas foi utilizado para analisar os índices da VFC em cada paciente antes e após 8 semanas de tratamento com ivabradina.
Todos os índices da VFC, o intervalo RR médio, o desvio padrão de todos os intervalos RR normais (DPNN), o desvio padrão de intervalos RR médios de 5 minutos (DPNNM), a média do desvio padrão de todos os intervalos RR normais para todos os segmentos de 5 minutos (índice DPNN), porcentagem de intervalos RR normais sucessivos superiores a 50 milissegundos (pNN50), e a raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre intervalos RR sucessivos (RMQQD) apresentaram redução no ínicio do estudo, antes do tratamento com ivabradina. Após 8 semanas de tratamento com ivabradina, as médias das FC (83,6 ± 8,0 e 64,6 ± 5,8, p < 0,0001) e todos os índices da VFC, médias dos intervalos RR (713 ± 74 e 943 ± 101 ms, p < 0,0001), DPNN (56,2 ± 15,7 e 87,9 ± 19,4 ms, p < 0,0001), DPNNM (49,5 ± 14,7 e 76,4 ± 19,5 ms, p < 0,0001), índice DPNN (24,7 ± 8,8 e 38,3 ± 13,1 ms, p < 0,0001), pNN50 (2,4 ± 1,6 e 3,2 ± 2,2%, p < 0,0001) e RMQQD (13,5 ± 4,6 e 17,8 ± 5,4 ms , p < 0,0001), foram substancialmente melhorados, e permaneceram nestas condições nos períodos de vigília e sono.
Os resultados deste estudo indicam que o tratamento com ivabradina resulta na melhora da VFC em pacientes com IC não isquêmica.
Palavras-Chave: Antiarritmicos / uso terapêutico; Frequência Cardíaca; Cardiomiopatia Dilatada
Ivabradine is a novel specific heart rate (HR)-lowering agent that improves event-free survival in patients with heart failure (HF).
We aimed to evaluate the effect of ivabradine on time domain indices of heart rate variability (HRV) in patients with HF.
Forty-eight patients with compensated HF of nonischemic origin were included. Ivabradine treatment was initiated according to the latest HF guidelines. For HRV analysis, 24-h Holter recording was obtained from each patient before and after 8 weeks of treatment with ivabradine.
The mean RR interval, standard deviation of all normal to normal RR intervals (SDNN), the standard deviation of 5-min mean RR intervals (SDANN), the mean of the standard deviation of all normal-to-normal RR intervals for all 5-min segments (SDNN index), the percentage of successive normal RR intervals exceeding 50 ms (pNN50), and the square root of the mean of the squares of the differences between successive normal to normal RR intervals (RMSSD) were low at baseline before treatment with ivabradine. After 8 weeks of treatment with ivabradine, the mean HR (83.6 ± 8.0 and 64.6 ± 5.8, p < 0.0001), mean RR interval (713 ± 74 and 943 ± 101 ms, p < 0.0001), SDNN (56.2 ± 15.7 and 87.9 ± 19.4 ms, p < 0.0001), SDANN (49.5 ± 14.7 and 76.4 ± 19.5 ms, p < 0.0001), SDNN index (24.7 ± 8.8 and 38.3 ± 13.1 ms, p < 0.0001), pNN50 (2.4 ± 1.6 and 3.2 ± 2.2 %, p < 0.0001), and RMSSD (13.5 ± 4.6 and 17.8 ± 5.4 ms, p < 0.0001) substantially improved, which sustained during both when awake and while asleep.
Our findings suggest that treatment with ivabradine improves HRV in nonischemic patients with HF.
Key words: Anti-Arrhythmia Agents / therapeutic use; Heart Rate; Cardiomyopathy, Dilated
A insuficiência cardíaca crônica (ICC) é um sério problema de saúde pública, com implicações clínicas, sociais, e econômicas, pois favorece a ocorrência de internações repetidas e redução significativa da qualidade de vida dos pacientes1. Apesar dos avanços nos tratamentos e equipamentos médicos ao longo da última década, o prognóstico permanece pobre para os pacientes com ICC, com uma taxa de mortalidade de 75% durante um período de monitoramento de 7 anos2. As últimas diretrizes sobre insuficiência cardíaca ampliaram as possibilidades de tratamento de ICC com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida, através do tratamento com ivabradina, que é um novo agente redutor da frequência cardíaca que atua especificamente sobre o nódulo sinoatrial, inibindo seletivamente a corrente marcapasso de entrada (If) de células marcapasso cardíacas, sem afetar outras correntes iônicas cardíacas, desta forma preservando a contratilidade e relaxamento cardíacos, a condução do impulso elétrico, e a pressão sanguínea1,3-5. O estudo Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine (SHIFT)6 mostrou que a redução da frequência cardíaca com o uso de ivabradina foi capaz de diminuir a morbidade e mortalidade em paciente com insuficiência cardíaca.
A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é uma medição não-invasiva, prática, e reprodutível da função do sistema nervoso autônomo. Acredita-se que frequências cardíacas variáveis e sensíveis à demandas possam conferir vantagens de sobrevivência, considerando que a diminuição da VFC pode estar associada a piores resultados cardiovasculares7,8. Evidências científicas sugerem que a diminuição da VFC tem significado prognóstico na mortalidade na população que apresenta ICC9-11. Trabalhos anteriores reportaram uma diminuição de 20% no risco de mortalidade a cada incremento de 10 ms no parâmetro DPNN, que é um dos índices da VFC12. Considerando que o desequilíbrio autonômico resultante da hiperatividade simpática e diminuição da função parassimpática é uma consequência do ICC, hipotetizamos que a ivabradina seja capaz de melhorar os reflexos vagais para o coração e reduzir a hiperatividade simpática em pacientes com cardiomiopatia dilatada (CMD) não isquêmica13. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento com ivabradina sobre a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com CMD não isquêmica. Este grupo de pacientes foi escolhido no intuito de estudar a VFC na ausência de possíveis efeitos interferentes deste agente na isquemia coronária14.
Pacientes com ICC de origem não isquêmica foram incluídos no presente estudo. Os pacientes elegíveis tinham idade entre 18 e 90 anos, com 1) um diagnóstico de ICC pelo menos 3 meses antes do início do estudo, 2) estabilidade clínica nas 4 semanas anteriores ao início do estudo; a estabilidade foi definida como ausência de alterações clinicamente significativas nos sintomas de insuficiência cardíaca, ausência de alterações clinicamente significativas nos sintomas reportados pelos próprios pacientes, e ausência de alterações na terapêutica médica prescrita durante o período de estudo, 2) fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 0,35, confirmado por ecocardiograma nos 3 meses anteriores ao início do estudo, 3) ritmo sinusal com frequência cardíaca de repouso ≥ 70 batimentos por minuto (bpm) determinado por eletrocardiografia de 12 derivações em 2 consultas médicas consecutivas, 4) ausência de doença arterial coronariana, confirmada por angiografia coronária até 1 ano antes do início do estudo, 5) utilização de medicamentos para ICC e dosagens otimizados e inalterados, em conformidade com as recomendações recentes, por ≥ 8 semanas antes do início do estudo (β -bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA), e diuréticos, se necessário), e 6) pertencer à classe funcional II e III estabelecida pela New York Heart Association (NYHA). A causa da insuficiência cardíaca foi idiopática em todos os pacientes. Este grupo de pacientes foi escolhido porque a ivabradina tem efeitos antianginosos e anti-isquêmicos em pacientes com CMD isquêmica, que pode interferir na VFC14. O diagnóstico de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE) foi estabelecido de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia15.
Os critérios de exclusão incluíram insuficiência cardíaca descompensada aguda, doença cardíaca isquêmica, doença cardíaca congênita, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) de classe 3 ou superior, frequência cardíaca <60 batimentos/min, arritmia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, miocardite ativa, fibrilação ou palpitação atrial, hipertensão grave ou não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg), diabetes mellitus, neuropatia autonômica, doença hepática grave ou doença renal conhecida, e distúrbios da tireoide.
Os pacientes que cumpriram os critérios de inclusão foram submetidos a um exame de Holter por 24 horas para análise da VFC antes do início do tratamento com ivabradina. O tratamento com ivabradina foi realizado conjuntamente com terapia cardiovascular, que deve ser otimizada em conformidade com as recomendações recentes. Depois do Holter, o tratamento com ivabradina foi iniciado de acordo com as recomendações recentes para IC e a titulação da ivabradina seguiu aquela sugerida no estudo SHIFT6. Resumidamente, a dose inicial de ivabradina foi de 5 mg, 2 vezes por dia. Depois de um período de titulação de 2 semanas, a dose foi aumentada para 7,5 mg, 2 vezes ao dia, a menos que a frequência cardíaca em repouso tenha sido ≤ 60 bpm. Quando a frequência cardíaca de repouso foi < 50 bpm ou o paciente apresentou sintomas de bradicardia, a dose foi reduzida para 2,5 mg, 2 vezes ao dia. Se a frequência cardíaca permaneceu entre 50 e 60 bpm, a dose foi mantida em 5 mg, 2 vezes ao dia. As visitas de acompanhamento ocorreram a cada 2 semanas. Em cada visita, o médico manteve o registro da dose do medicamento, ou estabeleceu uma dose mais elevada. O Holter de 24 horas foi repetido na oitava semana de tratamento com ivabradina. O estudo aderiu à Declaração de Helsinki e foi aprovado pelos comitês de ética locais. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento informado antes do início do estudo.
Todos os pacientes que cumpriram os critérios de inclusão foram submetidos a monitoramento eletrocardiográfico durante 24 horas antes do início do tratamento com ivabradina e as 8 semanas de tratamento. Um registrador gráfico digital Holter de 6 canais (modelo DMS-300 Digital Holter Recorder 3A, Califórnia, EUA) com memória flash embutida, foi usado para a obtenção de todos os registros. Todos os pacientes foram convidados a realizar atividades regulares de acordo com o seu ritmo vigília-sono regular durante o período de monitoramento eletrocardiográfico ambulatorial, e receberam um diário para registrar o período de sono. Os registros foram analisados por um cardiologista. As medidas da VFC foram obtidas usando o programa Holter versão 12.0 (CardioScan, DMS, EUA) disponível comercialmente. Após uma análise preliminar, todas os registros foram editados manualmente para eliminação de ectopias supraventriculares e ventriculares, e artefatos. Os registros com duração de pelo menos 22 horas por dia e de qualidade suficiente para avaliação foram incluídos na análise. Caso tais critérios não tenham sido alcançados, os registros foram repetidos. Os registros foram analisados de acordo com índices temporais, seguindo as recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Sociedade Norte-Americana de Ritmo Cardíaco e Electrofisiologia7. Os seguintes índices temporais da VFC foram medidos durante 24 horas: (1) média de todos os intervalos RR normais em milissegundos (RR, ms); (2) desvio padrão dos intervalos RR normais (DPNN, ms); (3) média do desvio padrão de todos os intervalos RR normais para todos os intervalos de 5 minutos (índice DPNN, ms); (4) desvio padrão das médias dos intervalos RR de 5 minutos (SDANN, ms), (5) porcentagem de intervalos RR sucessivos normais superiores a 50 milissegundos (pNN50, %); e (6) a raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre intervalos RR sucessivos normais (RMQQD, ms).
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS, versão 17.0 (SPSS for Windows 12.0, Chicago, Ill). Todos os dados foram testados quanto à distribuição normal pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão e as variáveis categóricas foram representadas como frequência e porcentagem. As mudanças nos índices temporais da VFC foram analisadas usando o teste de amostras pareadas t para dados normalmente distribuídos, e o teste para 2 amostras relacionadas (teste Wilcoxon Signed Rank) foi usado para dados não normalmente distribuídos. Todos os valores de p foram bicaudais e os valores de p < 0,05 foram considerados significantes.
Ao todo, 60 pacientes foram incluídos no inicio do estudo. Doze pacientes foram excluídos do estudo prematuramente devido aos efeitos colaterais visuais da ivabradina (2 pacientes), bradicardia excessiva (4 pacientes), e interrupção do monitoramento (6 pacientes). Do total, 48 pacientes completaram o estudo e foram incluídos na análise. O perfil da população estudada e os índices da VFC estão listados na Tabela 1. A idade média foi de 70,9 ± 10,6 anos. A amostra foi composta por 27 homens e 21 mulheres, e todos os participantes eram brancos. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi de 23,0 ± 5,4%. A dose média da ivabradina foi de 5,8 ± 1,6 mg, 2 vezes ao dia durante 8 semanas. Apenas os registros Holter aceitáveis foram coletados no início do estudo (linha de base) e após 8 semanas. Um total de 5 registros Holter no início do estudo (linha de base) e 4 registros após o tratamento com ivabradina foram repetidos devido à baixa qualidade de alguns registros.
Tabela 1 Características do grupo de estudo
| Parâmetros demográficos | ||
| Idade, anos | 70,9 ± 10,6 | |
| Mulheres, n (%) | 21 (43) | |
| IMC, kg/m2 | 26,6 ± 3,3 | |
| Duração da IC, anos | 6,3 ± 1,8 | |
| Hipertensão, n (%) | 25 (52) | |
| Tabagismo, n (%) | 9 (19) | |
| Derrame cerebral prévio, n (%) | 3 (6) | |
| Parâmetros cardíacos | ||
| PAS, mmHg | 110,5 ± 9,4 | |
| PAD, mmHg | 72,2 ± 7,9 | |
| Fração de ejeção do ventrículo esquerdo, % | 23,0 ± 5,4 | |
| eTFG, mL/min | 75,3 ± 10,9 | |
| NYHA classe II, n (%) | 20 (42) | |
| NYHA classe III, n (%) | 28 (58) | |
| Terapêutica de base, n (%) | ||
| β-bloqueadores | 46 (96) | |
| Dose alvo de β-bloqueadores | 25 (52) | |
| Inibidores do ECA e/ou BRA | 45 (94) | |
| Diuréticos (exceto antialdosterona) | 44 (91) | |
| Diuréticos com ação antialdosterona | 26 (54) | |
| Estatinas | 8 (16) | |
| Amiodaronas | 9 (19) | |
| Glicosídeos cardíacos | 8 (16) | |
| Dispositivos | ||
| CDI | 4 (8) | |
| TRC | 3 (6) | |
ECA: enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IMC: índice de massa corpórea; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; PAD: pressão arterial diastólica; eTFG: estimative da taxa de filtração glomerular; IC: insuficiência cardíaca; CDI: cardioversor desfibrilador implantável; NYHA: New York Heart Association; PAS: pressão arterial sistólica.
Nesta coorte de pacientes com IC dilatada idiopática com baixa fração de ejeção, todos os índices da VFC, a média do intervalo RR, DPNN, DPNNM, índice DPNN, pNN50 e RMQQD, foram marcadamente reduzidos no início do estudo (Tabela 1). Depois de 8 semanas de tratamento com ivabradina, a média do intervalo RR, DPNN, índice DPNN, e DPNNM aumentaram significativamente (Tabela 2). Os índices da atividade parassimpática, pNN50 e RMQQD, também aumentaram após o tratamento (Tabela 2). Este aumento significativo em todos os índices temporais da VFC após o tratamento também ocorreu durante os períodos de vigília e sono (Tabela 3).
Tabela 2 Valores e mudanças percentuais nos índices temporais da VFC da população em estudo antes e após o tratamento com ivabradina
| Parâmetro | Antes do tratamento | Após o tratamento | Alteração, % |
|---|---|---|---|
| FC, bpm | 83,6 ± 6,0 | 64,6 ± 5,8† | -33,3 |
| Intervalo RR, ms | 713 ± 74 | 943 ± 101† | +34,1 |
| DPNN, ms | 56,2 ± 15,7 | 87,9 ± 19,4† | +58,5 |
| DPNNM, ms | 49,5 ± 14,7 | 76,4 ± 19,5† | +56,3 |
| Índice DPNN, ms | 24,7 ± 8,8 | 38,3 ± 13,1† | +55,3 |
| RMQQD, ms | 13,5 ± 4,6 | 17,8 ± 5,4† | +35,2 |
| pNN50, % | 2,4 ± 1,6 | 3,2 ± 2,2† | +43,3 |
†p < 0,0001 antes e após o tratamento.
bpm: batimentos por minuto; FC: média da frequência cardíaca; VFC: variabilidade da frequência cardíaca; pNN50: porcentagem de intervalos RR sucessivos superiores a 50 milissegundos; RMQQD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre intervalos RR sucessivos; RR: média dos intervalos RR; DPNNM: desvio padrão de intervalos RR médios de 5 minutos; DPNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais; índice DPNN: média do desvio padrão de todos os intervalos RR normais para todos os intervalos de 5 minutos.
Tabela 3 Valores e mudanças percentuais nos índices temporais da VFC da população em estudo durante os períodos de vigília e sono, antes e após o tratamento com ivabradina
| Variável | Vigília | Sono | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Antes do tratamento | Após o tratamento | Alteração, % | Antes do tratamento | Após o tratamento | Alteração, % | |
| FC, bpm | 89,2 ± 8,9 | 68,6 ± 7,5† | - 31,2 | 79,7 ± 7,7 | 61,4 ± 5,5‡ | - 22,5 |
| Intervalo RR, ms | 656 ± 86 | 848 ± 66† | + 29,9 | 748 ± 82 | 956 ± 105‡ | + 28,5 |
| DPNN, ms | 51,7 ± 13,1 | 80,6 ± 18,1† | + 57,0 | 49,0 ± 16,4 | 70,4 ± 19,5‡ | + 46,3 |
| DPNNM, ms | 46,3 ± 13,9 | 71,0 ± 19,8† | + 54,0 | 44,2 ± 14,9 | 66,3 ± 21,7‡ | + 50,4 |
| Índice DPNN, ms | 22,8 ± 8,0 | 34,9 ± 12,2† | + 53,4 | 22,2 ± 10,3 | 32,2 ± 13,3‡ | + 48,9 |
| RMQQD, ms | 11,0 ± 3,2 | 14,1 ± 3,8† | + 29,2 | 17,0 ± 4,9 | 24,3 ± 6,0‡ | + 45,7 |
| pNN50, % | 2,1 ± 1,6 | 2,7 ± 2,3† | + 32,9 | 3,5 ± 1,9 | 5,1 ± 2,5‡ | + 58,7 |
†p < 0,0001 comparação dos valores antes e após o tratamento no período de vigília.
‡p < 0,0001 comparação dos valores antes e após o tratamento no período de sono.
Bpm: batimentos por minuto; FC: média da frequência cardíaca; VFC: variabilidade da frequência cardíaca. As demais abreviaturas foram descritas na Tabela 2.
Este é o primeiro estudo a avaliar o efeito da ivabradina sobre os índices temporais da VFC em pacientes com IC avançada. O principal achado do nosso estudo foi que a incorporação de ivabradina ao tratamento de pacientes com ICC em ritmo sinusal, com frequência cardíaca ≥70 bpm, e tratados com terapêutica de base incluindo β-bloqueadores, melhorou substancialmente a VFC. Além disso, esta melhora foi observada durante os períodos de vigília e sono.
A ivabradina é um novo agente redutor da frequência cardíaca, que modula a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinoatrial16. A despolarização diastólica espontânea lenta estimula o potencial de membrana para um limiar que desencadeia um potencial de ação. A taxa de despolarização diastólica espontânea é significativamente influenciada pela If, uma corrente de sódio e potássio envolvendo o movimento iônico através dos chamados canais f17. A ivabradina inibe direta e seletivamente a corrente If, diminuindo o tempo de despolarização diastólica e a frequência cardíaca. A especificidade da ivabradina pela corrente If garante que a droga não exerça efeitos diretos sobre a contratilidade e relaxamento miocárdicos, repolarização ventricular, ou condução intracardíaca, e desta forma não apresenta nenhum efeito inotrópico ou lusitrópico negativo3,4. Os ensaios clínicos têm consistentemente demonstrado que a redução da frequência cardíaca através do tratamento com ivabradina melhora o remodelamento ventricular esquerdo, a capacidade para atividades físicas, e a qualidade de vida dos pacientes, além de reduzir a mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas em pacientes com IC não isquêmica e isquêmica, independentes da dose de β-bloqueadores6,18-21. Por este motivo, as novas diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam o uso de ivabradina em pacientes com IC em ritmo sinusal de pelo menos 70 bpm1.
A análise da VFC tem-se mostrado uma ferramenta robusta e não invasiva para o controle autônomo cardíaco7. Frequências cardíacas variáveis e sensíveis à demandas podem conferir vantages de sobrevivência, considerando que a redução da VFC podem estar associada à um pior quadro clínico cardiovascular7. Por esta razão, as alterações no controle autonômico cardíaco, medido pela VFC, podem ajudar a definir subgrupos com maior risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares22. Em cardiologia clínica, a análise da VFC tem recentemente sido utilizada para avaliar controladores autonômicos cardíacos tanto em indivíduos normais como naqueles com uma ampla gama de disfunções cardíacas e não cardíacas23-29. Em relação às disfunções cardíacas, a CMD não isquêmica está associada ao aumento do tônus simpático (com aumento da norepinefrina plasmática) e à diminuição do tônus vagal. Uma VFC acentuadamente reduzida ocorreu neste grupo de pacientes, o que coincidiu com a gravidade da ICC, que é também um fator prognóstico de morbidade e mortalidade9,10,12.
No presente estudo, todos os índices da VFC, a média do intervalo RR, DPNN, DPNNM, índice DPNN, pNN50 e RMQQD, apresentaram-se diminuídos no início do estudo antes do tratamento com ivabradina, e este achado é consistente com os dados da literatura9,10. Visto que o comprometimento do balanço simpatovagal-caracterizado pela hiperatividade simpática e diminuição da atividade parassimpática-é considerado um marco da morbidade e mortalidade na ICC, o potencial de melhora deste balanço simpatovagal pode ter implicações clínicas. O emprego de β-bloqueadores, IECA, BRA, e diuréticos com ação antialdosterona foram capazes de suprimir a hiperatividade simpática e melhorar VFC30-35. Especificamente, Aronson e cols.30 relataram o efeito modulador benéfico de β-bloqueadores na VFC em pacientes com ICC. Bullinga e cols.31 observaram que a terapia com carvedilol em pacientes com ICC aumentou significativamente VFC, que também estava correlacionada com hemodinâmica melhorada. Jansson e cols.32 demonstraram os efeitos benéficos do metoprolol e captopril na VFC. Tambara e cols.33 mostraram que o tratamento com candesartan melhorou o equilíbrio autonômico cardíaco através da atenuação da atividade nervosa simpática e aumento da atividade do sistema nervoso parassimpático em pacientes com ICC. De Tommassi e cols.34 relataram que o tratamento com lisinopril melhorou a VFC em pacientes com ICC. Além disso, a inibição da aldosterona com o uso da espironolactona foi capaz de reduzir a FC e VFC em pacientes com ICC35. No entanto, as doses-alvo recomendadas desses medicamentos nem sempre foram utilizadas devido a ocorrência de efeitos colaterais como tonturas, fadiga, bradicardia, hipotensão e persistência dos sintomas6,36,37. Sendo assim, o tratamento conjunto com ivabradina parece ser importante para os pacientes que não toleram as doses recomendadas de betabloqueadores, IECAs, BRAs, e diuréticos. No presente estudo, o tratamento com ivabradina durante 8 semanas aumentou os índices temporais da VFC em pacientes com CMD não isquêmica. Este aumento persistiu nos períodos de vigília e sono. Os possíveis mecanismos para a melhora da VFC com ivabradina em pacientes com CMD não isquêmica incluem: 1) redução da frequência cardíaca, sem efeitos negativos sobre o inotropismo, como acontece com a utilização de β-bloqueadores, o que garante o prolongamento do tempo de enchimento diastólico e o enchimento ventricular esquerdo mais adequado, 2) efeitos benéficos sobre a remodelação ventricular esquerda, 3) diminuição da influência simpática e aumento do tônus vagal, como aqui documentado, através da diminuição do DPNN e aumento do pNN50, com a consequente melhora no balanço simpatovagal, e 4) atenuação da disfunção endotelial4,38-40.
Este estudo tem várias limitações, sendo a principal delas a falta de um estudo randomizado e utilizando placebo como controle. Além disso, o tamanho da amostra avaliada foi relativamente pequeno e os pacientes foram monitorados por apenas 8 semanas. Portanto, os resultados obtidos não foram suficientes para estabelecer uma associação da VFC com a redução da mortalidade e morbidade através do tratamento com ivabradina. Mesmo considerando que a importância prognóstica da VFC é bem conhecida, a sua utilidade como alvo terapêutico em pacientes com IC tratados com ivabradina não foi confirmada neste estudo. Considerando que apenas a metade dos pacientes tiveram a dose recomendada aumentada para 7,5 mg de ivabradina, 2 vezes ao dia, acreditamos que o efeito do tratamento tenha sido subestimado, e que os potenciais benefícios clínicos e terapêuticos da ivabradina possam ser aumentados com utilização da dose recomendada. Adicionalmente, o nível do peptídeo natriurético cerebral do tipo B (BNP) e de outros peptídeos natriuréticos não foi medido. Além disso, a turbulência da frequência cardíaca e os índices de frequência da VFC não foram avaliados no presente estudo. Por fim, pacientes com ICC de classe IV (NYHA) e pacientes com DPOC não foram incluídos no estudo.
Os resultados apresentados indicam que o tratamento adequado com ivabradina pode não só reduzir a frequência cardíaca induzida pela hiperatividade simpática, mas também aumentar a atividade parassimpática e melhorar a regulação autonômica cardiovascular, o que pode levar à uma redução do risco de morbidade e mortalidade cardíacas em pacientes com ICC prolongada. Sendo assim, mais estudos são necessários, com amostras populacionais maiores, para avaliar os efeitos benéficos de longo prazo do tratamento com ivabradina sobre a VFC em pacientes com ICC.