Lactato no líquido cefalorraquidiano: um marcador diferencial para meningite bacteriana e meningite viral em crianças

Lactato no líquido cefalorraquidiano: um marcador diferencial para meningite bacteriana e meningite viral em crianças

Autores:

Mudasir Nazir,
Wasim Ahmad Wani,
Muzaffar Ahmad Malik,
Mohd Rafiq Mir,
Younis Ashraf,
Khalid Kawoosa,
Syed Wajid Ali

ARTIGO ORIGINAL

Jornal de Pediatria

versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782

J. Pediatr. (Rio J.) vol.94 no.1 Porto Alegre jan./fev. 2018

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.03.007

Introdução

Casos de meningite bacteriana (MB) aguda exigem diagnóstico e tratamento imediatos devido a taxas de mortalidade significativas.1,2 O atraso no início de uma terapia adequada poderá piorar o prognóstico.1 Embora a meningite bacteriana cause morbidez significativa e mortalidade apesar de avanços na terapia antibiótica, a meningite asséptica (MA) é basicamente uma condição benigna que exige apenas cuidado de apoio.3 Assim, a rápida diferenciação entre as meningites bacteriana e asséptica é importante para permitir o início precoce da terapia adequada. Apesar da disponibilidade de vacinas contra os organismos prevalentes, a MB continua a ser um problema de saúde com sequelas de longo prazo em crianças e adultos, especialmente em países com poucos recursos.4,5

Embora a cultura continue a ser o padrão de base para o diagnóstico, os resultados demoram muitos dias.6 O diagnóstico rápido é feito por meio da avaliação de marcadores convencionais no LCR: contagem de leucócitos, açúcar, proteína e coloração de gram.7 Contudo, a meningite às vezes apresenta-se com manifestações atípicas no LCR e as culturas poderão nem sempre ser positivas ou estar disponíveis para o diagnóstico precoce.8 Nos últimos anos, foi proposto que o lactato no LCR poderá ser um bom marcador que pode diferenciar a meningite bacteriana da meningite parcialmente tratada e da meningite asséptica.9 Entretanto, outros pesquisadores têm sugerido que o lactato no LCR não oferece informações adicionais clinicamente úteis em relação aos marcadores convencionais no LCR.10,11 A precisão do diagnóstico relatado de lactato no LCR para o diagnóstico diferenciado de MB e MA tem variado em todos os estudos.10,11 Este estudo prospectivo foi feito para avaliar o nível de lactato no LCR, como um biomarcador para diferenciar a MB da MV (meningite viral) em crianças e definir uma concentração de lactato ótima no LCR que possa ser significativa para a diferenciação.

Métodos

Fizemos um estudo prospectivo que incluiu crianças com meningite entre um mês e 15 anos, atendidas no departamento de emergência do hospital SKIMS (Sher-I-Kashmir Institute of Medical Sciences), Kashmir, por aproximadamente dois anos (janeiro de 2014 a dezembro de 2015). Incluímos crianças que tiveram achados clínicos compatíveis com meningite (por exemplo, febre, dores de cabeça, vômito, rigidez na nuca, consciência reduzida). Amostras de sangue foram colhidas e uma punção lombar foi feita após a avaliação clínica inicial. Foram feitos exames bioquímicos e citológicos de amostras do LCR, inclusive contagem de leucócitos, contagem de neutrófilos, nível de glicose, concentração de proteína e lactato. Foi feita cultura de LCR para meningite bacteriana; reação em cadeia da polimerase (PCR) do LCR para o vírus do herpes simples e sorologia para meningite viral. Em amostras de sangue coletadas na mesma época, fez-se contagem de leucócitos séricos, glicose sérica e hemocultura. Excluímos crianças com quaisquer das seguintes características: gravemente doente, intervenção neurocirúrgica recente, trauma, qualquer foco de infecção não relacionado à meningite e crianças que haviam tomado antibióticos antes da internação.

As definições de caso de meningite estão dispostas no fluxograma representado abaixo (fig. 1). Na ausência de etiologia viral comprovada, a meningite foi considerada viral nos casos em que a cura foi obtida sem qualquer tratamento com antibiótico, além da terapia antiviral.

Figura 1 Fluxograma para diagnóstico de meningite em crianças. 

Os seguintes dados foram registrados em relação aos pacientes estudados: dados demográficos (idade, sexo, peso), número total de pacientes internados, número de crianças excluídas e razões, histórico de saúde, achados clínicos e resultados dos testes feitos. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do hospital. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pais/responsáveis.

Os programas usados para análise estatística foram o SPSS (SPSS estatística para Windows, Versão 20.0. NY, EUA) e o XLSTAT 2016 (Microsoft® Excel/XLSTAT© 2016, Addinsoft, Inc., Brooklyn, NY, EUA). Os resultados foram expressos como a média (IC de 95%). Os valores médios foram comparados com o teste não paramétrico de Mann-Whitney e o limite de relevância estatística foi estabelecido em p < 0,05. A eficiência do diagnóstico de lactato diferente no LCR foi expressa como sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo. O poder discriminativo dos diversos parâmetros estudados foi determinado por meio de curvas de característica de operação do receptor (ROC).12

Resultados

Durante o período do estudo, 378 pacientes foram elegíveis para uma punção lombar. A MB foi diagnosticada em 60 (15,8%) e 156 (41,3%) atenderam aos critérios de meningite viral. Os 162 (42,8%) que não se encaixaram em qualquer dos grupos foram excluídos, descartou-se a possibilidade de meningite. Ambos os grupos foram comparáveis em termos de características básicas (tabela 1). A cultura de LCR foi positiva em 19 (31,7%) pacientes e a hemocultura apresentou resultados positivos em nove (15%). As seguintes bactérias foram identificadas em culturas de LCR: Streptococcus pneumoniae (12), Haemophilus influenza (uma), Klebsiella pneumonia (quatro), E. coli (dois). As bactérias identificadas na hemocultura foram Streptococcus pneumoniae (cinco), Klebsiella pneumonia (três), E. coli (uma). A coloração de gram foi positiva em 16 (26,7%) pacientes com MB. Entre os 156 pacientes com MV, a meningite por herpes foi identificada em seis por meio de PCR. Os níveis de LCR de diferentes parâmetros estão resumidos na tabela 1. A figura 2 apresenta a eficiência do diagnóstico de lactato no LCR e a figura 3 apresenta a comparação em diagrama de caixa do lactato no LCR nas meningites bacteriana e viral. Em um valor de corte de 3 mmol/L, o lactato no LCR apresentou uma sensibilidade de 0,90, especificidade de 1,0, valor preditivo positivo de 1,0, valor preditivo negativo de 0,963, com uma precisão de 0,972. Para comparação entre a MB e a MV, a área abaixo da curva (AUC) do lactato no LCR foi 0,979. A média do lactato no LCR (IC de 95%) em pacientes com sangue positivo e negativo e/ou cultura de LCR foi de 6,22 (5,05-7,39) e 5,84 (4,90-6,79) mmol/L, respectivamente (p = 0,24). Não houve diferença estatisticamente significativa nas concentrações de lactato no LCR entre pacientes com meningite bacteriana gram-positiva e gram-negativa [6,91 (5,22-8,61) em comparação com 5,05 (3,65-6,45) mmol/L] (p = 0,116).

Tabela 1 Características demográficas, clínicas e do LCR dos pacientes 

Variável BM (n = 60) VM (n = 156) p valor
Idade, meses (IC de 95%) 14,15 (8,79- 19,51) 62,89 (53,51-72,26) < 0,001
M/F 18/42 62/94 0,21
Peso, kg (IC de 95%) 6,9 (5,73-8,07) 18,2 (16,18-20,24) < 0,001
Febre, n (%) 54 (90) 153 (98) 0,015
Duração da febre, dias (IC de 95%) 4,17 (3,89-4,46) 4,86 (4,69-5,04) < 0,001
Vômito, n (%) 26 (43,3) 108 (69,2) 0,04
Rigidez da nuca, n (%) 12 (20) 48 (30,8) 0,13
Sinal de Kernig's, n (%) 11 (18,3) 36 (23,1) 0,58
Sinal de Brudzinski, n (%) 12 (20) 24 (15,4) 0,42
Alterações no estado mental, n (%) 18 (30) 15 (9,6) 0,0005
Lactato no LCR, mmol/L (IC de 95%) 5,95 (5,26-6,64) 1,84 (1,76-1,91) < 0,001
TLC do LCR/mm3 (IC de 95%) 4188 (2233-6143) 100,8 (78,1-123,5) < 0,001
Contagem de neutrófilos no LCR/mm3 (IC de 95%) 1746 (488-3004) 30,9 (25,1-36,7) < 0,001
Proteína no LCR (mg/dl) (IC de 95%) 243 (169,6- 317,1) 29 (27,01-31,37) < 0,001
Açúcar no LCR (mg/dl) (IC de 95%) 32,34 (28,67-36,06) 68,27 (65,95-70,59) < 0,001
LCR: Taxa de açúcar sérico (IC de 95%) 0,31 (0,27-0,35) 0,66 (0,65-0,68) < 0,001

IC, intervalo de confiança; LCR, líquido cefalorraquidiano; MB, meningite bacteriana; MV, meningite viral; TLC, contagem total de leucócitos.

Figura 2 Eficácia do diagnóstico de lactato no LCR.FN, falso negativo; FP, falso positivo; TN, verdadeiro negativo; TP, verdadeiro positivo. 

Figura 3 Comparação em diagrama de caixa do lactato no LCR em MB e MV.MB, meningite bacteriana, MV, meningite viral. 

Discussão

Os resultados neurológicos da meningite bacteriana normalmente são pobres, o que ressalta a importância do diagnóstico e do tratamento precoces.13 Felizmente, a meningite bacteriana é menos comum do que a meningite asséptica, em uma série de 3295 crianças com pleocitose, apenas 4% apresentaram meningite bacteriana.14 A incidência de MB em nosso estudo foi de 15,8%. A idade média dos pacientes do grupo com MB era significativamente menor do que a do grupo com MV. Em outras palavras, a MB em nosso estudo foi mais prevalente em faixas etárias mais baixas. Essa observação foi de acordo com o estudo de vigilância feito em Louisville, Kentucky,15 que concluiu que os mais afetados com a MB pneumocócica são os indivíduos com menos de dois anos, que também foram o organismo etiológico mais comum em nosso estudo.

Rigidez na nuca, febre e estado mental alterado estão entre os sinais e sintomas mais comumente relatados em adultos com meningite bacteriana,8 apesar de um ou mais desses sinais e sintomas normalmente não se apresentarem.16,17 A febre (90%) foi relatada como o sintoma mais comum, seguida de vômito (43,3%) e alterações no estado mental (30%). A rigidez na nuca (20%) e o sinal de Brudzinski (20%) foram os sinais mais comuns apresentados. Observamos, no geral, a tríade clássica presente apenas em 20% dos pacientes com meningite bacteriana. Van de Beek et al., em uma série, relataram que todas as três características estavam presentes em apenas 44% de 696 adultos com meningite bacteriana comprovada,18 porém a ausência de todas as três excluiu o diagnóstico, com uma sensibilidade de 99%. Berkley et al. observaram que 50-90% dos pacientes com meningite bacteriana relataram rigidez no pescoço.19 Thomas et al. ainda concluíram que o valor diagnóstico pobre de rigidez no pescoço não melhora com os sinais de Kernig ou Burdzinski porque nenhum deles tem uma sensibilidade de mais de 10%.16

Nossos resultados mostraram que, no geral, o histórico clínico e o exame têm uma baixa precisão de diagnóstico quando usados individualmente. Essa observação estava de acordo com os achados de estudos anteriores em crianças e adultos.20,21 Dessa forma, o ônus do diagnóstico final reside no exame do LCR e no isolamento bacteriano por meio de culturas, em um caso clinicamente compatível. Nigrovic et al. relataram que a avaliação combinada do histórico, a microscopia do LCR e a bioquímica do LCR apresentaram uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 66% na diferenciação entre MB e MV em crianças.14 Contudo, a manifestação atípica do exame do LCR, inclusive cultura negativa e coloração de gram negativa, pode resultar no diagnóstico perdido de meningite bacteriana. Estudos em adultos observaram que suplementar o lactato no LCR para exames de rotina do LCR pode estimar a chance de meningite bacteriana mais satisfatoriamente em um período muito curto.21,22

O mecanismo do aumento na concentração de lactato no LCR de pacientes com meningite não está claro, porém tem sido relacionado à glicólise anaeróbica do tecido do cérebro devido a uma diminuição no fluxo de sangue cerebral e um aumento do oxigênio.23 Observamos um aumento estatisticamente significativo do lactato no LCR em pacientes com MB em comparação com pacientes com MV. Em um valor de corte de 3 mmol/L, o lactato no LCR apresentou alta sensibilidade, especificidade e precisão para diferenciar a MB da MV. Os valores de corte estudados com relação à concentração do lactato no CSF variam de 2,1 a 4,44 mmol/L, em diferentes estudos feitos com adultos e crianças.22,24 Embora a epidemiologia da meningite bacteriana difira de acordo com a idade,25 estudos têm demonstrado que o valor diagnóstico do lactato no LCR é semelhante em crianças e adultos.21 Huy et al., em uma análise sistemática sobre a avaliação da concentração do lactato no líquido cefalorraquidiano para distinguir a meningite bacteriana da asséptica, relataram uma sensibilidade que varia de 0,86 a 1,00 (média, 0,96; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,95 a 0,98) e uma especificidade que variou amplamente de 0,43 a 1,00 (média, 0,94; IC de 95%, 0,93 a 0,96). A média do índice de probabilidade positivo (LR+) foi calculada em 14,53 (IC de 95%, 8,07 a 26,19) e o índice de probabilidade negativo (LR-) em 0,07 (IC de 95%, 0,05 a 0,09).22

Observamos que a AUC da concentração de lactato no LCR foi 0,979, indicou um nível de precisão geral excelente.26 Essa observação estava de acordo com a literatura anterior, com AUCs que variam de 0,977 a 0,988.22,27 Os índices de probabilidade positivos e negativos foram 23,6 e 0,1, respectivamente. Sakushima et al., em sua análise sistemática, observaram que o lactato no LCR apresentou índice de probabilidade positivo (LR+) de 22,9 (IC de 95%: 12,6-41,9), índice de probabilidade negativo (LR-) de 0,07 (IC de 95%: 0,05-0,12) e razões de chance de diagnóstico de 313 (IC de 95%: 141-698). Eles concluíram que o índice de probabilidade negativo muito baixo significa que a falta de lactato no LCR é um fator particularmente bom para descartar a meningite bacteriana.21

Em nosso estudo, não houve diferença significativa no lactato no LCR em pacientes com MB gram-positiva ou gram-negativa. Como a concentração de lactato no LCR não é específica para a MB nem para qualquer bactéria específica em pacientes com MB, os resultados sempre devem ser interpretados em linha com achados clínicos e resultados de ensaios convencionais, inclusive concentrações de proteína, células, glicose no LCR e um exame microbiológico do LCR.28 Além disso, o lactato no LCR não pode ser usado para fazer a escolha da seleção de antibióticos, que deve ter como base os resultados do exame de esfregaço microscópio e/ou da cultura de bactérias.

Nosso estudo apresentou várias limitações. Apenas uma única medição do lactato foi feita na internação hospitalar, não foram feitas avaliações repetidas para monitorar o tratamento e a resposta. Além disso, não foram feitas comparações diretas com marcadores séricos convencionais nem com algum biomarcador do LCR (como a proteína C reativa [PCR]).

Concluímos que o lactato no LCR tem alta sensibilidade e especificidade para diferenciar a MB da MV. Embora em um valor de corte de 3 mmol/L o lactato no LCR tenha alta precisão de diagnóstico da MB, os níveis médios na MV permanecem basicamente abaixo de 2 mmol/L. Pesquisas adicionais que incluíram estudos de custo-benefício devem ser feitas para investigar a eficácia do lactato no LCR como um marcador de diagnóstico da MB e para avaliar o impacto econômico de usar essa técnica como um ensaio de rotina no hospital para distinguir a MB da MV.

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