Limiares auditivos em altas frequências e emissões otoacústicas na fibrose cística

Limiares auditivos em altas frequências e emissões otoacústicas na fibrose cística

Autores:

Lucia Bencke Geyer,
Sergio Saldanha Menna Barreto,
Liese Loureiro Weigert,
Adriane Ribeiro Teixeira

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.81 no.6 São Paulo nov./dez. 2015

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2015.08.011

Introdução

A fibrose cística (FC) é a doença genética autossômica recessiva mais comum entre caucasianos. Afeta as glândulas exócrinas, que, ao produzirem secreções anormalmente viscosas, ocasionam uma série de manifestações, principalmente respiratórias e digestivas.1,2 É causada por mutações de um gene que realiza a codificação da proteína reguladora de condução transmembrana da FC (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator - CFTR).3 O mau funcionamento ou a ausência de atividade da CFTR provoca desidratação das secreções mucosas e aumento de sua viscosidade, favorecendo a obstrução dos ductos e consequente inflamação e fi brose.4-6

Um dos principais agentes de alterações cocleares por ototoxicidade são os antibióticos aminoglicosídeos (AG), amplamente utilizados no tratamento da FC para combater colonizações por bactérias. Devido ao uso frequente deste tipo de medicamento, os pacientes fibrocísticos possuem alto risco de desenvolver perda auditiva.7-10

O monitoramento auditivo de pacientes expostos a agentes ototóxicos tem como objetivo detectar a perda auditiva antes que ocorra comprometimento da faixa de frequências correspondente à fala, com consequente prejuízo à comunicação, e possibilitar a intervenção audiológica precoce por meio de aparelhos de amplificação sonora individual e fonoterapia quando a perda auditiva já estiver instalada.11-13 Este monitoramento é especialmente importante para a população pediátrica, pois mesmo as perdas auditivas limitadas às altas frequências podem prejudicar o desenvolvimento da linguagem.14 Atualmente, os procedimentos mais utilizados para monitorar a função auditiva em casos de ototoxicidade são a audiometria tonal liminar (ATL), a audiometria de altas frequências (AAF) e as emissões otoacústicas (EOA).13

A AAF avalia os limiares tonais aéreos na faixa de 9 a 20 kHz, dependendo do equipamento. É um importante exame para a detecção precoce de perdas auditivas causadas por lesões na base da cóclea, como nos casos de ototoxicidade, pois permite a identificação da perda auditiva antes que a mesma atinja a faixa de frequência convencionalmente avaliada (250-8.000 Hz).15,16

A literatura apresenta alguns estudos realizados em pacientes com FC avaliando sua audição por meio da AAF. Fausti et al.17 realizaram ATL e AAF em 53 pacientes após tratamento com AG. Foi detectada perda auditiva em 47% das orelhas avaliadas, sendo a alteração em AAF detectada primariamente em 71% das orelhas. Em estudos anteriores, outros autores obtiveram desfechos semelhantes, com elevação dos limiares auditivos na AAF após o uso de AG em pacientes com FC.18,19 Entretanto, Mulheran et al.20 observaram que o risco para cocleotoxicidade na FC é relativamente baixo, aproximadamente 2% por curso de antibioticoterapia intravenosa. Os autores sugeriram que a doença pode atenuar a progressão da cocleotoxicidade devido à rápida eliminação renal dos medicamentos. Mulheran et al.21 reforçaram essa suposição ao comprovarem, por meio da AAF, a ausência de cocleotoxicidade após tratamento com tobramicina em pacientes com FC. Os autores ressaltaram o fato de que não foi avaliado o efeito cumulativo dos AG, pois o objetivo do estudo foi avaliar a cocleotoxicidade da tobramicina sendo administrada uma e três vezes ao dia. Ao avaliar a prevalência de perda auditiva e sua relação com o uso de antibióticos na FC, Cheng et al.10 observaram perda auditiva por meio da ATL em 14% dos 50 pacientes, e identificaram como fator de risco a realização de dez ou mais cursos de AG.

O exame de EOA não necessita que o paciente forneça respostas, sendo bastante indicado para crianças pequenas e mesmo adultos incapacitados para responder a exames como a audiometria.22 Além disso, as alterações nas EOA podem refletir um dano coclear ainda imperceptível na audiometria. Decréscimos na amplitude e na área dinâmica das respostas e/ou a perda de resposta das EOAPD podem ser percebidos quando há mudança na função das células ciliadas externas.23

Em estudo realizado com pacientes fibrocísticos e grupo controle, Mulheran et al.24 observaram limiares auditivos normais em ambos os grupos, porém, detectaram significativa elevação do estímulo requerido para gerar EOAPD em 4 kHz no grupo com FC. Os autores sugeriram que esta elevação poderia representar uma das primeiras mudanças nas células ciliadas externas causadas pela gentamicina. Stavroulaki et al.8 concluíram que as EOAPD são mais sensíveis do que a ATL para detectar alterações cocleares após o uso de gentamicina. Outros autores25,26 também verificaram alterações cocleares por meio das EOAPD anteriormente às mudanças no limiar auditivo. Porém, alguns autores, em seus estudos realizados com ototóxicos, afirmam que a AAF é mais efetiva do que as EOA para detectar a perda auditiva.23,27-29

No Brasil, ainda são escassos os estudos sobre a audição dos pacientes com FC, principalmente no que se refere à audiometria altas frequências. Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar os limiares auditivos em altas frequências e as EOAPD nos pacientes com FC da instituição.

Método

O presente trabalho foi aprovado sob o nº 120096 pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição.

O estudo foi observacional transversal. A população pesquisada foi constituída, no grupo de estudo, por 39 crianças e adolescentes dos ambulatórios de fibrose cística (FC) da instituição. No grupo controle, por 36 crianças e adolescentes provenientes do ambulatório de otorrinolaringologia da instituição, estagiários e filhos de funcionários da instituição, e alunos de uma escola estadual de ensino fundamental.

Foram utilizados como critérios de inclusão para o grupo de estudo: indivíduos com diagnóstico confirmado de FC, idade entre 7 e 20 anos, e atendidos no ambulatório de FC, com curva timpanométrica tipo A30 compatível com orelha média sem alterações otológicas. Para o grupo controle, os critérios de inclusão foram: indivíduos com idade entre 7 e 20 anos, sem queixas otológicas e audiológicas e com curva timpanométrica tipo A.30

Os critérios de exclusão para os grupos de estudo e controle foram os seguintes: indivíduos com doenças associadas com repercussão otológica (por exemplo: meningite, trauma acústico, zumbido, otorreia, história de otite média de repetição na primeira infância), histórico familiar de perda auditiva, curvas timpanométricas tipo B ou C30 e/ou a recusa em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice I). O histórico de doenças associadas com repercussão otológica foi pesquisado por meio da revisão dos prontuários.

Instrumentos e medidas

O protocolo seguido para realizar os exames foi o mesmo utilizado pelo ambulatório de otorrinolaringologia e fonoaudiologia da instituição.

Inicialmente, o indivíduo era submetido à avaliação otológica por um médico otorrinolaringologista. Após, eram realizados os exames de medidas de imitância acústica, audiometria tonal liminar e de altas frequências, e emissões otoacústicas por produto de distorção. O prontuário do paciente era analisado após a realização dos exames, para fins de coleta de dados pertinentes ao estudo.

Os exames de imitanciometria foram realizados com o imitanciômetro AZ26 da marca Interacoustics (Dinamarca), sendo realizadas timpanometria e pesquisa dos reflexos acústicos contralaterais. As audiometrias tonal liminar e de altas frequências foram realizadas com o audiômetro Siemens Unity PC (Alemanha), calibrado em dB NA, de acordo com a norma ANSIs 3.6-1989, com fones aéreo HDA 2000 e ósseo B-71. A audiometria tonal por via aérea foi realizada em 250 a 16.000 Hz, e por via óssea em 500 a 4.000 Hz. Todos os exames audiológicos foram realizados por dois fonoaudiólogos devidamente treinados, que utilizaram o mesmo protocolo de avaliação.

O critério de normalidade utilizado para a audiometria tonal liminar foi a classificação da BIAP (International Bureau for Audiophonology), na qual a média das frequências de 500, 1.000, 2.000 e 4.000 Hz < 20 dB NA é considerada audição normal. Para as altas frequências (9.000-16.000 Hz), foi utilizado como critério de normalidade limiares até 25 dB NA, conforme estudos prévios em indivíduos audiologicamente normais.31-34

O exame de emissões otoacústicas por produto de distorção foi realizado em sala acusticamente tratada com o equipamento ILO 292 da marcaOtodynamics (Inglaterra). O exame foi realizado nas frequências de 1.000, 1.500, 2.000, 3.000, 4.000 e 6.000 Hz. Era inserida uma sonda na orelha do paciente, que apresentava um estímulo sonoro gerado por dois tons puros de frequências diferentes (F1 e F2), simultaneamente, sendo F1 = 65 dB e F2 = 55 dB e F2/F1 = 1,22. O exame foi analisado pelo gráfico PD-grama, sendo considerada presença de resposta amplitudes iguais ou maiores do que 3 dB NPS acima do nível de ruído.35

Análise estatística

As variáveis quantitativas foram descritas por média e desvio padrão ou mediana e amplitude interquartílica. As variáveis categóricas foram descritas por frequências absolutas e relativas.

Para comparar médias entre os grupos, foi aplicado o teste tStudent para amostras independentes. Nos casos de assimetria, foi utilizado o teste de Mann-Whitney.

Na comparação de proporções, o teste exato de Fisher foi utilizado.

O nível de significância adotado foi de 5% (p ≤ 0,05) e as análises foram realizadas no programa SPSS versão 18.0.

Resultados

A amostra foi constituída por 75 indivíduos, sendo 39 do GE e 36 do GC. A média de idade foi de 13,0 (± 3,2) anos no GE e 12,3 (± 4,1) anos no GC, sendo 7 anos a idade mínima e 20 anos a idade máxima. No GE, 22 (56,4%) eram do gênero masculino; e no GC, 12 (33,3%). Na tabela 1 são apresentados os resultados da análise descritiva da variável idade e gênero para cada grupo, mutações genéticas da FC e número de ciclos de AG intravenoso realizados no GE.

Tabela 1  Caracterização da amostra 

Variáveis Grupo de estudo (n = 39) Grupo controle (n = 36) p
Idade (anos), média ± DP 13,0 ± 3,2 12,3 ± 4,1 0,420a
Faixa etária, n (%) 0,223b
< 12 anos 11 (28,2) 16 (44,4)
12-17 anos 24 (61,5) 15 (41,7)
> 18 anos 4 (10,3) 5 (13,9)
Gênero, n (%) 0,076b
Masculino 22 (56,4) 12 (33,3)
Feminino 17 (43,6) 24 (66,7)
Mutação, n (%) -
Delta F508 23 (92,0) -
R553X 1 (4,0) -
L543X e A561E 1 (4,0) -
Ciclos AG, n(%) -
< 10 33 (84,6) -
> 10 6 (15,4) -

DP, desvio padrão; AG, aminoglicosídeos.

a Teste t Student.

b Teste Qui-quadrado de Pearson.

Não houve diferença estatisticamente significante nas variáveis idade e gênero entre o GE e o GC, demonstrando que em tais aspectos os indivíduos são semelhantes. Portanto, a amostra foi analisada sem referência a essas variáveis. Na análise dos limiares auditivos entre a orelha direita e a orelha esquerda, houve diferença estatisticamente significativa apenas na frequência de 250 Hz no GE; nas demais frequências e no GC não ocorreu tal diferença. Por essa razão, as orelhas foram analisadas por suas médias em cada frequência.

Quando comparados os limiares auditivos entre os grupos, o GE apresentou limiares significativamente mais elevados nas frequências de 250 Hz, 1.000 Hz, 8.000 Hz, 9.000 Hz, 10.000 Hz, 12.500 Hz e 16.000 Hz. Os valores das médias nas frequências de 250-8.000 Hz e de 9.000-16.000 Hz foram significativamente mais elevados no GE (tabela 2).

Tabela 2  Comparação dos limiares auditivos (dB NA) entre os grupos 

Frequência (Hz) Grupo de estudo (n = 39) Grupo controle (n = 36) pa
Md (P25-P75) Md (P25-P75)
250 5 (2,5-7,5) 5 (0-5) 0,036
500 5 (2,5-10) 5 (2,5-7,5) 0,055
1.000 2,5 (0-5) 2,5 (0-2,5) 0,042
2.000 5 (2,5-7,5) 3,8 (0-5) 0,092
3.000 5 (2,5-7,5) 5 (2,5-5) 0,444
4.000 5 (2,5-7,5) 5 (2,5-6,9) 0,313
6.000 7,5 (5-12,5) 7,5 (5-10) 0,533
8.000 7,5 (5-15) 5 (2,5-7,5) 0,003
Média 250-8.000 Hz 5,9 (3,4-8,1) 4,4 (2,3-5,9) 0,016
9.000 5 (2,5-15) 5 (2,5-7,5) 0,022
10.000 5 (2,5-10) 2,5 (0-5) 0,002
11.200 7,5 (2,5-15) 5 (2,5-7,5) 0,096
12.500 5 (2,5-10) 2,5 (0-5) 0,034
14.000 2,5 (0-12,5) 0 (0-2,5) 0,160
16.000 2,5 (0-22,5) 0 (0-0) <0,001
Média 9.000-16.000 Hz 4,6 (2,9-11,7) 2,9 (1,8-5,0) 0,005

Hz, Hertz.

a Teste de Mann-Whitney.

O grupo de estudo apresentou maior prevalência de perda auditiva na AAF (p = 0,004) (fig. 1). Na ATL, de 250-8.000 Hz, nenhum dos grupos apresentou alteração.

Figura 1  Alteração na AAF nos grupos de estudo e controle. AAF, audiometria de alta frequência; Hz, Hertz. 

O GE apresentou prevalência significativamente maior de EOAPD alteradas, quando comparado ao GC (p = 0,001), como pode ser visualizado na figura 2.

Figura 2  EOAPD nos grupos de estudo e controle. EOAPD: emissões otoacústicas por produto de distorção. 

O GE apresentou mais alterações nas EOAPD nas frequências de 1.000 Hz e 6.000 Hz em ambas as orelhas (tabela 3). Quando comparadas as orelhas direita e esquerda em cada frequência e por grupo, não houve diferença significativa entre elas (p > 0,20).

Tabela 3  Comparação das alterações nas EOAPD por frequência e por orelha entre os grupos 

Frequência (Hz) Orelha Grupo de estudo (n = 39) Grupo controle (n = 36) pa
1.000 Direita 10 (25,6) 2 (5,6) 0,040
Esquerda 8 (20,5) 1 (2,8) 0,029
1.400 Direita 3 (7,7) 1 (2,8) 0,616
Esquerda 3 (7,7) 0 (0,0) 0,241
2.000 Direita 5 (12,8) 0 (0,0) 0,055
Esquerda 2 (5,1) 2 (5,6) 1,000
2.800 Direita 6 (15,4) 3 (8,3) 0,483
Esquerda 5 (12,8) 1 (2,8) 0,202
4.000 Direita 6 (15,4) 2 (5,6) 0,265
Esquerda 9 (23,1) 3 (8,3) 0,154
6.000 Direita 13 (33,3) 1 (2,8) 0,002
Esquerda 16 (41,0) 3 (8,3) 0,003

Hz, Hertz.

a Teste exato de Fisher.

Quando comparadas as amplitudes das EOAPD entre os grupos, o GE apresentou amplitudes mais baixas nas frequências de 1.000 Hz, 1.400 Hz e 6.000 Hz (tabela 4). Quando comparadas as orelhas esquerda e direita quanto às amplitudes das EOAPD, houve diferença significativa apenas na frequência de 4.000 Hz no GE (p = 0,037).

Tabela 4  Comparação das amplitudes (dB NPS) das EOAPD entre os grupos 

Frequência (Hz) Orelha Grupo de estudo (n = 39) Grupo controle (n = 36) pa
Md (P25-P75) Md (P25-P75)
1.000 Direita 10,1 (5,5 a 15,3) 11,2 (8,9 a 17,6) 0,168
Esquerda 9,2 (5,5 a 15,2) 13,3 (9,6 a 7,2) 0,028
1.400 Direita 16,0 (6,8 a 19,0) 15,6 (13,2 a 19,1) 0,528
Esquerda 14,5 (6,9 a 18,2) 16,2 (13,0 a 20,2) 0,041
2.000 Direita 12,6 (6,5 a 16,9) 14,2 (8,5 a 18,8) 0,233
Esquerda 10,8 (6,4 a 16,0) 14,1 (7,8 a 18,8) 0,051
2.800 Direita 11,2 (6,7 a 15,3) 12,4 (5,4 a 16,1) 0,451
Esquerda 10,2 (4,5 a 13,8) 11,0 (7,4 a 15,7) 0,148
4.000 Direita 9,2 (2,0 a 14,8) 14,4 (4,7 a 17,6) 0,166
Esquerda 10,2 (1,4 a 13,8) 11,2 (7,4 a 16,6) 0,072
6.000 Direita 5,6 (−3,2 a 12,2) 8,7 (2,0 a 12,7) 0,102
Esquerda 3,6 (−4,1 a 10,2) 9,7 (4,4 a 14,3) 0,007

dB NPS, decibel nível de pressão sonora; Hz, Hertz.

a Teste de Mann-Whitney.

Observou-se que a alteração das EOAPD ocorreu com alta frequência tanto no grupo de estudo com AAF normal (66,7%) quanto no grupo com AAF alterada (91,7%), embora com maior frequência neste último grupo. A análise estatística evidenciou, contudo, que não houve associação entre as alterações na AAF e nas EOAPD do GE (p = 0,131) (fig. 3).

Figura 3  Associação entre a alteração na AAF e EOAPD no grupo de estudo. AAF, audiometria de alta frequência; EOAPD, emissões otoacústicas por produto de distorção. 

Houve associação significativa entre as alterações dos limiares auditivos na AAF com o número de cursos de AG realizados (p = 0,005). A realização de mais de dez cursos de AG intravenoso foi associada a uma maior prevalência da AAF alterada (fig. 4).

Figura 4  Associação entre o número de ciclos de AG e alteração na AAF. AAF, audiometria de alta frequência; AG, aminoglicosídeos. 

Discussão

A AAF é descrita como o método mais efetivo para detectar precocemente alterações cocleares devido à ototoxicidade.23,29,36 Sua utilização ainda é limitada devido à falta de padronização da calibração e dos parâmetros de normalidade,16 e especialmente para a população pediátrica, por ter baixa confiabilidade em crianças menores de 7 anos.37

As emissões otoacústicas evocadas, por sua vez, são um exame rápido e objetivo, apresentando grande vantagem tanto para a população pediátrica quanto para a adulta, que muitas vezes, em função da doença e do tratamento, não possuem condições de responder adequadamente à audiometria.22,38 Devido ao fato de que as emissões otoacústicas podem se mostrar alteradas mesmo em indivíduos com limiares normais, quando há comprometimento inicial das células ciliadas externas, este procedimento é bastante utilizado no monitoramento da ototoxicidade.11,39

Considerando-se que uma das principais causas de ototoxicidade é o uso de antibióticos aminoglicosídeos e que os pacientes com FC realizam repetidos cursos deste tipo de medicamento, esta população apresenta alto risco de desenvolver alterações cocleares.7-10

Ao analisar a amostra estudada, não houve diferença significativa dos limiares entre os gêneros masculino e feminino, assim como no estudo de Abujamra et al.29 Apesar de os autores citados pesquisarem os efeitos de outro tipo de medicamento ototóxico (cisplatina), eles também não constataram diferenças significativas.

Não foi detectada diferença significativa entre os limiares auditivos das orelhas direita e esquerda, e por esse motivo foi utilizada a média das orelhas para representar tais limiares. Em estudos com indivíduos audiologicamente normais, Sahyeb et al.32 e Sá et al.33 também não detectaram diferença entre as orelhas na ATL e AAF.

Ao comparar os limiares auditivos obtidos na ATL (250-8.000 Hz) e na AAF (9.000-16.000 Hz) entre os grupos, foram observados limiares significativamente mais elevados no grupo de estudo, sendo que as maiores diferenças ocorreram na AAF. Não se observou perda auditiva na ATL, no entanto, a AAF detectou alta prevalência de perda auditiva no grupo de estudo. Estes achados demonstram a importância do uso da AAF no monitoramento de pacientes com FC.19,40

Estes resultados diferem dos obtidos por Martins et al.,41 que observaram perda auditiva em frequências convencionais e em altas frequências nos pacientes avaliados. Al-Malky et al.,42 contudo, constataram perda auditiva somente de 8.000 a 20.000 Hz por meio da AAF e amplitudes reduzidas nas EOAPD, o que concorda com os resultados obtidos em nosso estudo. No estudo citado, os autores ressaltam o fato de que, apesar de a perda auditiva estar associada à alta exposição aos AG, a mesma ocorreu em apenas 21% do grupo exposto. Diante de tal fato, os autores sugerem que pode haver outros fatores responsáveis pela perda auditiva.

Em nosso estudo, o GE apresentou maior número de alterações por frequência e amplitudes mais baixas nas EOAPD em relação ao GC, mesmo com limiares auditivos normais até 8.000 Hz. Este achado corrobora o estudo de Stavroulaki et al.,8 que detectou diminuição das amplitudes de EOAPD nas frequências acima de 3.000 Hz em crianças com FC após tratamento com gentamicina. Mulheran et al.,24 Katbamna et al.43 e Katbamna et al.44 obtiveram desfecho semelhante, porém utilizaram diferentes métodos de avaliação das EOAPD.

Ao verificar possível associação entre a alteração nas EOAPD e a alteração na AAF, visto que a alteração nas EOAPD ocorreu com maior frequência nos indivíduos com AAF alterada, tal associação não foi detectada. O resultado encontrado pode estar relacionado ao tamanho da amostra avaliada. Este achado discordou de Arnold et al.,45 que concluíram que a audição em altas frequências influencia significativamente as EOAPD em frequências mais baixas. Este estudo, porém, foi realizado com indivíduos adultos jovens sadios e audiologicamente normais.

Com relação ao efeito dos AG, sabe-se que os repetidos cursos de tratamento e sua duração são fatores relacionados ao risco de aumento da ototoxicidade.46,47 Em nosso estudo, verificou-se associação significativa entre a realização de mais de dez cursos de AG intravenoso e alteração na AAF. Alguns autores encontraram resultados semelhantes,10,19,24 e outro, divergente.40 Em seu estudo, Mulheran et al.20 concluíram que existe um possível aumento do risco de ototoxicidade relacionado ao número de cursos de AG realizados, porém, os autores ressaltam que tal relação não é linear. Devido à baixa prevalência de ototoxicidade encontrada nos pacientes com FC, comparada a de indivíduos sem a doença em tratamento com AG, alguns autores20,48 sugerem que a própria FC seja um fator de proteção para a ototoxicidade. Estes autores sugerem que tal proteção possa ser decorrente da farmacocinética alterada e/ou subjacente à alteração da CFTR, mas que são necessários mais estudos nessa área. Além disso, sabe-se que a FC resulta em uma eliminação renal mais rápida dos medicamentos, inclusive dos AG,49,50 podendo também contribuir para a diminuição da ototoxicidade.

A prevalência significativamente maior de EOAPD alteradas no GE (com presença de maior número de alterações nas frequências de 1.000 e 6.000 Hz em ambas as orelhas e as amplitudes mais baixas nas frequências de 1.000, 1.400 e 6.000 Hz) sugere que este exame também deva ser realizado nos pacientes com FC, mesmo naqueles que apresentam limiares auditivos normais. Os limiares auditivos significativamente elevados nas frequências de 250, 1.000, 8.000, 9.000, 10.000, 12.500 e 16.000 Hz e a presença de alteração somente na AAF em 30,8% do pacientes do GE sugerem que esta avaliação deva ser incorporada no monitoramento auditivo dos pacientes com FC.

Conclusão

O presente estudo mostrou que um número expressivo de pacientes com FC que receberam repetidos cursos de AG apresentou alterações na AAF e EOAPD, havendo associação significativa entre a realização de mais de dez cursos de AG intravenoso e uma maior prevalência de alterações na AAF.

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