Limites de perda de peso para detecção de hipernatremia precoce em recém-nascidos

Limites de perda de peso para detecção de hipernatremia precoce em recém-nascidos

Autores:

Mónica Ferrández-González,
Vicente Bosch-Giménez,
Jose López-Lozano,
Noelia Moreno-López,
Antonio Palazón-Bru,
Ernesto Cortés-Castell

ARTIGO ORIGINAL

Jornal de Pediatria

versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782

J. Pediatr. (Rio J.) vol.95 no.6 Porto Alegre nov./dez. 2019 Epub 25-Nov-2019

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2018.06.005

Introdução

A desidratação hipernatrêmica neonatal é uma doença potencialmente grave que pode ocorrer em recém-nascidos saudáveis, principalmente em associação com problemas de alimentação, principalmente com amamentação. É definida como concentrações de sódio sérico iguais ou superiores a 145 mmol/L.1 A desidratação hipernatrêmica é considerada leve quando o sódio no plasma está entre 145-149 mmol/L e 150-160 mmol/L.2 Formas graves podem levar a complicações de curto, médio e longo prazos, principalmente problemas neurológicos, como convulsões, edema cerebral ou hemorragia intracraniana,3-6 e a hipernatremia em si é quase sempre a causa do dano ao recém-nascido.

A real incidência de desidratação hipernatrêmica é difícil de ser determinada devido às diferenças culturais e metodológicas nos vários estudos, bem como aos objetivos específicos desses estudos. Contudo, verificou-se que a incidência tem aumentado nos últimos 20 anos, período no qual a amamentação foi implantada como uma forma predominante de alimentar os recém-nascidos.7 A incidência de desidratação hipernatrêmica encontrada nos diferentes estudos varia de quatro a 150 casos por 10.000 nascidos vivos.8-10

Quase todos os neonatos perderam peso após o nascimento, é aceitável uma perda de peso de 10% como o limite de risco. A tendência atual é reduzir esse limite para fortalecer o monitoramento de crianças em maior risco de desidratação. A Academia Americana de Pediatria recomenda aumentar o monitoramento desses neonatos que perderam mais de 7% de seu peso ao nascer, pois isso pode indicar erro na alimentação, é recomendada avaliação mais intensa da amamentação nesses casos.11 Vários estudos demonstraram uma associação significativa entre a perda de peso acima de 10% e o diagnóstico de hipernatremia,3,9,12-15 observa-se uma correlação positiva entre o grau de perda de peso e os níveis de sódio.12 Por outro lado, outros autores demonstraram uma associação entre a perda de peso superior a 7% e hipernatremia.16

O pior momento do curso de perda de peso ocorra entre o terceiro e o quarto dia de vida.17 Portanto, é aconselhável pesar as crianças durante esses primeiros dias de vida para introduzir medidas preventivas se necessário, se considerarmos que um diagnóstico tardio pode aumentar o risco neurológico e de novas internações.2

Vários estudos analisaram a relação entre diferentes fatores de risco materno, perinatal e neonatal e a hipernatremia do recém-nascido nos primeiros dias de vida. Entre eles, os principais fatores são menor nível de escolaridade materna,18 idade materna mais avançada,19 o fato de a mãe não ter tido experiência anterior com a amamentação ou, se ela amamentou, foi uma experiência negativa.20 Os fatores perinatais incluem anestesia peridural e parto por cesárea,21 esse aparentemente tem maior influência sobre a possibilidade de o neonato sofrer hipernatremia.22 Dommelen et al. consideram o peso ao nascer um fator relevante para perda de peso.19 Como esses fatores mostraram uma clara associação com a hipernatremia e a literatura científica somente fornece um único ponto de corte para perda de peso sem considerar esses fatores, nosso objetivo foi criar e validar internamente (bootstrapping) pontos de corte com base nesses diferentes fatores. Isso, então, possibilitaria triar possível hipernatremia neonatal de acordo com a perda de peso e introduzir medidas preventivas para evitar possível desidratação hipernatrêmica grave.

Métodos

Modelo

Este estudo observacional prospectivo com acompanhamento de três dias visou a determinar o risco de hipernatremia com base na perda de peso e em outros fatores de risco. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Vega Baja (Orihuela, Alicante, Espanha) em 17 de dezembro de 2013 e acompanhou a prática clínica de rotina. Foi obtido o consentimento informado por escrito das mães dos recém-nascidos e os dados foram usados de forma estritamente anônima e confidencial.

Configuração

Os pares mães-neonatos no Serviço de Obstetrícia e Ginecologia do Hospital Vega Baja (Orihuela, Alicante, Espanha) foram convidados a participar. O Hospital Vega Baha de Orihuela faz parte da rede de saúde pública que presta cuidados de saúde universais e gratuitos. Essa unidade atende a uma população de 175.000 habitantes, com aproximadamente 1.400 nascimentos por ano.

Amostra

Todos os neonatos com idade gestacional ≥ 35 semanas cujas mães entenderam e assinaram o consentimento informado para participação no estudo no Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Hospital Veja Baha de Orihuela foram inscritos para participar. Os recém-nascidos foram excluídos se necessitaram de internação na unidade de neonatologia por um motivo que não desidratação, caso apresentassem malformações congênitas importantes ou qualquer distúrbio cromossômico.

Como o objetivo do estudo foi determinar o ponto de corte para o percentual de perda de peso de acordo com outros parâmetros, abordamos isso por meio da criação de um modelo preditivo multivariado de regressão logística binária. O tamanho da amostra para a criação desse modelo teve como base o número de eventos por variável, que teve de ser maior ou igual a 10.23 Em nosso estudo, tivemos um tamanho da amostra com 51 eventos. Portanto, pudemos criar um modelo preditivo multivariado de regressão logística binária com cinco variáveis explicativas.

Medição

A principal variável de resultado foi a presença ou ausência de hipernatremia leve ou moderada, que foi definida como valor de sódio sérico no terceiro dia de vida ≥ 145 ≤ 160 mmol/L.4

As variáveis secundárias e a principal variável de resultado foram obtidas do histórico clínico e de uma entrevista com a mãe antes da alta. As variáveis relacionadas à mãe foram: a) idade (< 30, 30-35 ou > 35 anos), nível de escolaridade (fundamental, médio ou superior), primíparas (sim/não), idade gestacional (< 39 ou ≥ 39 semanas), tipo de parto (normal/cesárea), anestesia peridural (sim/não) e com parceiro estável (sim/não). As variáveis relacionadas ao recém-nascido foram: diferença percentual entre o peso ao nascer e o peso no terceiro dia de vida, sexo (masculino/feminino), método de alimentação (amamentação exclusiva, fórmula ou misto) ureia (< 20 ou ≥ 20 mg/dL) e bilirrubina sérica (< 8, 8-12 ou >12 mg/dL) no terceiro dia de vida. Estudos anteriores mostraram que todas essas variáveis estão associadas a hipernatremia,18-21 exceto ter parceiro. Incluímos essa variável porque acreditamos que fatores como humor ou predisposição à amamentação podem variar com a estabilidade familiar. O recém-nascido foi pesado no nascimento e no terceiro dia de vida (48-72 horas), sempre com a mesma balança (balança pediátrica Seca, modelo 354, SP, Brasil), com precisão de ± 10 g. A partir desses dados, calculamos o percentual de perda de peso. Nesse momento e aproveitando a amostra de sangue para triagem neonatal e na prática clínica habitual, coletamos uma amostra de sangue venoso e foram medidas as seguintes concentrações: sódio, analisado com potenciometria indireta, com um multissensor integrado V-LYTE, que faz a medição quantitativa do sódio (Sistema Dimension Vista®, Siemens, Munique, Alemanha); ureia, com cinética bicromática (Sistema Dimension Vista®, Siemens, Munique, Alemanha) e bilirrubina plasmática, por meio de um teste de diagnóstico in vitro (Sistema Dimension Vista®, Siemens, Munique, Alemanha). A idade gestacional foi avaliada por ultrassom ou, se indisponível, de acordo com a data da última menstruação.

Coleta de dados

Os dados foram coletados entre dezembro de 2013 e junho de 2014 por um único pesquisador. Após coleta, os dados foram calculados para seu tratamento estatístico posterior.

Análise de dados

As variáveis qualitativas foram descritas ao calcular as frequências (absoluta e relativa), ao passo que a média e o desvio-padrão foram usados para descrever a única variável quantitativa no estudo (percentual de perda de peso). Além disso, calculamos o coeficiente de correlação de Spearman entre a perda de peso e o nível de sódio sérico. Visamos a criar um modelo preditivo multivariado de regressão logística binária com cinco variáveis explicativas. Considerando que houve 12 variáveis (bilirrubina, idade materna e grupos de nível de escolaridade foram considerados variáveis lineares quantitativas discretas, pois não mostraram uma tendência quadrática), houve 2.379 possibilidades. Para selecionar a combinação de nosso modelo, calculamos a área sob a curva ROC (AUC) de todas as possibilidades e selecionamos a combinação na AUC mais elevada, ou seja, aquela com a maior capacidade discriminativa. O valor da AUC varia de 0 a 1, 1 é a discriminação máxima. Um valor acima de 0,80 é muito satisfatório.24 A qualidade do ajuste do modelo foi determinada com o teste de razão de verossimilhança. Na curva ROC das probabilidades de nosso modelo, o ponto ideal foi selecionado, ou seja, um que minimizaria a raiz quadrada de (sensibilidade 1)2 + (especificidade 1)2. Nesse ponto de corte, o percentual de perda de peso foi determinado de acordo com os diferentes parâmetros do modelo. Esses parâmetros foram avaliados por seus possíveis valores e os pontos de corte foram obtidos para o percentual de perda de peso. Por fim, esses pontos de corte foram validados internamente por meio de bootstrapping (1.000 amostras), calcularam-se a AUC, a sensibilidade e a especificidade.25 Todas as análises foram feitas com relevância de 5% e foi obtido o intervalo de confiança (IC) relacionado para cada parâmetro relevante. Os pacotes estatísticos usados foram SPSS (IBM SPSS Estatística para Windows, Versão 19.0. NY, EUA) e R 2.13.2 (R Development Core Team (2008)).

Resultados

Durante os seis meses do estudo, nasceram 460 crianças em nosso hospital, 86 delas foram excluídas de acordo com os critérios de exclusão, principalmente internações hospitalares. Além disso, 47 mães não conseguiram assinar o consentimento informado, pois quase não falavam o idioma espanhol. Dos 327 neonatos restantes, as mães de 141 (43,1%) não assinaram o consentimento informado. Outras 21 crianças interromperam o acompanhamento. Consequentemente, conseguimos analisar 165 casos. A idade média dos neonatos na alta foi 2,9 dias e todas as medições foram feitas antes da alta (48-72 h). Três recém-nascidos permaneceram no hospital devido a hipernatremia ou valores de perda de peso excessivos. A descrição das variáveis estudadas em toda a amostra é mostrada na tabela 1. Vale observar que houve 51 casos (30,9%, IC de 95%: 23,9-38,0%) de hipernatremia leve ou moderada (sódio ≥ 145 mmol/L). Cinco deles apresentaram hipernatremia moderada (sódio ≥ 150 mmol/L) (3,0%, IC de 95%: 0,9-6,9%); assim, o baixo número significou que não conseguimos fazer uma análise adicional com esse parâmetro. O valor mais alto de sódio foi 155 mmol/L. O percentual médio de perda de peso no terceiro dia de vida foi 6,8 ± 2,7%. O coeficiente de correlação de Spearman entre perda de peso e o nível de sódio sérico foi 0,54 (p < 0,001).

Tabela 1 Análise de hipernatremia em recém-nascidos na província de Alicante 

Variável Total
n = 165
n (%)/ x ± s
Hipernatremia
n = 51 (30,9%)
n (%)/ x ± s
Sem hipernatremia
n = 114 (69,1%)
n (%)/ x ± s
RC Ajustada (IC de 95%) valor de p
Perda de peso (%) 6,8 ± 2,7 8,6 ± 2,0 6,0 ± 2,3 1,70 (1,38-2,08) < 0,001
Sexo feminino 84 (50,9) 23 (45,1) 61 (53,5) 0,52 (0,23-1,17) 0,114
Idade gestacional ≥ 39 semanas Métodos de alimentação: 104 (63,0) 30 (58,8) 74 (64,9) N/M N/M
Aleitamento materno exclusivo 104 (63,0) 38 (74,5) 66 (57,9) N/M N/M
Mista 29 (17,6) 11 (21,6) 18 (15,8)
Fórmula 32 (19,4) 2 (3,9) 30 (26,3)
Ureia ≥ 20 mg/dL Bilirrubina (mg/dL) a : 78 (47,3) 31 (60,8) 47 (41,2) N/M N/M
<8 79 (47,9) 19 (37,3) 60 (53,1) N/M N/M
8-12 70 (42,4) 24 (47,1) 46 (40,7)
>12 15 (9,1) 8 (15,7) 7 (6,2)
Idade materna (anos) a :
<30 55 (33,3) 9 (17,6) 46 (40,4) N/M N/M
30-35 61 (37,0) 24 (47,1) 37 (32,5)
>35 49 (29,7) 18 (35,3) 31 (27,2)
Nenhum parceiro Nível de escolaridade a : 23 (13,9) 8 (16,0) 15 (13,4) N/M N/M
Nenhum ou fundamental 47 (28,5) 10 (20,4) 37 (33,0) 1,86 0,027
Médio 70 (42,4) 19 (38,8) 51 (45,5) (1,07-3,21)
Superior 44 (26,7) 20 (40,8) 24 (21,4)
Primeira gravidez 52 (31,5) 13 (25,5) 39 (34,2) 0,38 (0,16-0,93) 0,033
Parto por cesárea 36 (21,8) 14 (27,5) 22 (19,3) 1,39 (0,53-3,61) 0,505
Anestesia peridural 114 (69,1) 36 (70,6) 78 (68,4) N/M N/M

IC, intervalo de confiança; N (%), frequência absoluta (frequência relativa); N/M, não incluído no modelo; RC Ajustada, razão de chance ajustada; x ± média ± desvio padrão.

aAnalisado como uma variável quantitativa: 0, categoria menor; 1 categoria média; 2, categoria maior.Qualidade de ajuste do modelo: χ2= 49,97, p < 0,001. Número de combinações testadas: 2.379. Área sob a curva ROC: 0,84 (IC de 95%: 0,78-0,90, p < 0,001).

O modelo matemático multivariado ideal (com a maior AUC) para diagnosticar hipernatremia leve ou moderada incluiu as seguintes variáveis associadas: maior perda de peso, sexo masculino, maior nível de escolaridade, multípara e parto por cesárea (tabela 1). Esse modelo apresentou uma AUC de 0,84 (IC de 95%: 0,78-0,90, p < 0,001) (fig. 1). O ponto de corte ideal para as probabilidades do modelo foi 0,311, que apresentou sensibilidade de 77,6% e especificidade de 73,2%. Ao dividir a fórmula fechada do modelo matemático com esse valor de probabilidade, os pontos de corte para percentual de perda de peso foram obtidos de acordo com os parâmetros do modelo (sexo, nível de escolaridade, tipo de parto e não ser primípara) (tabela 2). Para saber como eles são aplicados, forneceremos um exemplo: suponha que temos um menino que nasceu por parto cesáreo e cuja mãe tem nível de escolaridade mais elevado, esse é seu primeiro parto. O ponto de corte para perda de peso no terceiro dia é 6,61% (tabela 2), então, se a criança perdeu esse percentual ou mais, corre risco de desenvolver hipernatremia.

Figura 1 Curva da Característica de Operação do Receptor das probabilidades preditivas de hipernatremia precoce fornecidas pelo modelo de regressão logística multivariada.AUC, área sob a curva de Característica de Operação do Receptor; IC, intervalo de confiança. 

Tabela 2 Pontos de corte para perda de peso (%) com relação ao risco de hipernatremia de acordo com o sexo, nível de escolaridade materna, primeira gravidez e tipo de parto 

Parto normal Parto por cesárea
Nível de escolaridade
Multíparas
Fundamental 7,72 8,96 7,10 8,34
Médio 6,55 7,79 5,94 7,18
Superior 5,39 6,63 4,77 6,01
Primíparas
Fundamental 9,56 10,80 8,94 10,18
Médio 8,39 9,63 7,77 9,01
Superior 7,22 8,46 6,61 7,85

Ao validar esses pontos de corte por bootstrapping, os seguintes valores foram obtidos para os parâmetros analisados: AUC, 0,84 (IC de 95%: 0,77-0,89; sensibilidade, 78,0% (IC de 95%: 66,0-88,9%); e especificidade, 73,2% (IC de 95%: 65,2-81,3%)). Esses resultados foram muito semelhantes aos da amostra original. Em outras palavras, os pontos de corte foram validados internamente.

Discussão

Este estudo criou pontos de corte para o percentual de perda de peso no terceiro dia de vida para detectar hipernatremia leve ou moderada. Esses pontos de corte dependem do sexo do recém-nascido, do nível de escolaridade materna, de paridade e do tipo de parto e podem ser aplicados independentemente do método de alimentação do recém-nascido. Por fim, os resultados satisfatórios foram obtidos na validação interna por bootstrapping.

O ponto forte fundamental deste estudo é o novo objetivo para estabelecer pontos de corte para percentual de perda de peso a fim de detectar hipernatremia leve ou moderada considerando os fatores associados. Não encontramos estudo que avaliasse esses fatores muito relevantes na prática clínica de rotina. O objetivo dos estudos anteriores foi encontrar um ponto de corte universal para perda de peso.2,17,26 Contudo, isso não é adequado, pois tem sido mostrado que diferentes fatores influenciam a hipernatremia. A validação interna dos pontos de corte foi feita por meio de 1.000 amostras bootstrap, obteve resultados muito semelhantes aos da amostra original. Adicionalmente, ao selecionar os fatores mais relevantes no desenvolvimento de hipernatremia, seguimos um algoritmo que examinou aproximadamente 2.500 modelos multivariados, selecionamos o modelo que apresentou capacidade preditora máxima e proporcionou mais validade a nossos resultados.23

Apesar do fato de termos obtido fatores não significativos no modelo multivariado que criamos poder ser uma limitação, devemos ter em mente que nosso objetivo foi obter um modelo matemático que, em geral (todos os fatores juntos), apresentasse uma boa previsão. Isso foi atingido com nosso modelo ideal, pois o teste de razão de verossimilhança foi muito significativo e a AUC foi acima de 80%. Em outras palavras, isso não foi uma limitação. Com relação ao tamanho da amostra, conseguimos introduzir somente cinco variáveis explicativas no modelo, que apresentaram boa capacidade de previsão. Com um tamanho da amostra maior, poderíamos ter introduzido um número maior de preditores e, consequentemente, melhorar a precisão no diagnóstico de hipernatremia leve, moderada ou grave. Claramente, a amostra do estudo pode ter sido enviesada, pois conseguimos usar somente cerca de metade de todos os pares mãe-neonato inicialmente disponíveis (n = 374). Os outros não foram incluídos no estudo por motivos específicos (falta de entendimento do idioma espanhol, não querer participar ou interrupção do acompanhamento). Esse possível viés deve, portanto, ser considerado a principal limitação do estudo. Contudo, este trabalho é mais voltado a discutir o acréscimo de outros fatores de risco a serem considerados ao calcular os pontos de corte, com a ideia de ter outros pesquisadores que apliquem nosso método para determinar se nossos resultados são válidos externamente. O viés de informação foi minimizado com métodos de medicação confiáveis e validados, bem como a coleta de dados rigorosa. Por fim, o viés de confusão foi reduzido com o uso de aproximadamente 2.500 modelos multivariados.

Nossos resultados mostram que o ponto de corte para perda de peso no terceiro dia de vida estabelecido na literatura (7-10%) não diagnostica todos os casos de hipernatremia leve ou moderada. De fato, alguns casos muito proeminentemente continuam fora desse nível, resultam em neonatos que correm risco de hipernatremia, apesar de eles poderem ter um percentual de perda de peso abaixo dos limites classicamente estabelecidos. Em ordem crescente de risco, eles são: a mãe não ser multípara, ter maior nível de escolaridade, sexo masculino e ter nascido de parto por cesárea (tabela 2). De acordo com nossos achados, por exemplo, um valor de perda de peso acima de 4,8% deve ser usado para recém-nascidos do sexo masculino nascidos por cesárea de uma mãe multípara com maior nível de escolaridade.

Com relação à metodologia usada na literatura, vale destacar que a maior parte dos estudos não menciona três tipos de alimentação de recém-nascidos, foca exclusivamente na amamentação.22 Em nosso estudo, incluímos todos os recém-nascidos e os agrupamos de acordo com seu tipo de nutrição (amamentação exclusiva, fórmula ou alimentação mista), observamos que a presença de hipernatremia entre as crianças com amamentação exclusiva e alimentação mista foi muito semelhante.

A avaliação do percentual de perda de peso no terceiro dia de vida é de interesse por dois motivos. Primeiro, em estudos populacionais, é o tempo de perda de peso máxima e, segundo, a importante perda de peso que leva a uma maior prevalência da hipernatremia. Considerando que quando há hipernatremia, ela aumenta a partir dessa idade,19 é importante confirmar o diagnóstico para permitir intervenção nutricional adequada. Nossos achados estão de acordo com a literatura que diz que amamentação, parto por cesárea e sexo masculino são todos fatores de risco para hipernatremia precoce.22,27 Embora, notavelmente, em nosso estudo, a hipernatremia tenha sido mais frequente entre mães com alto nível de escolaridade, em comparação com o relato de outras.26 Contudo, nosso estudo difere da pesquisa anterior na qual nossos dados foram tratados com uma análise de regressão logística multivariada, que elimina a influência das outras variáveis de confusão. O primeiro fator obtido foi sexo masculino, que pode ser explicado pelo fato de que os neonatos do sexo masculino apresentam menos maturidade de órgãos do que os neonatos do sexo feminino, bem como maior estresse oxidativo.28 Constatamos que as mulheres multíparas e com maior nível de escolaridade apresentam maior risco de hipernatremia, em contrapartida com a literatura científica.22 Acreditamos que essa discrepância pode ser devida ao fato de termos avaliado um período de três dias, ao passo que o restante dos estudos abrangeu um período muito maior.22 Buscando uma explicação clínica para isso, pode ser que as mães primíparas recebam mais cuidado clínico durante o período neonatal imediato e as mães com maior nível de escolaridade sejam mais propensas à amamentação exclusiva em nossa área pelos primeiros três dias, que é conhecido como fator de risco.22 Contudo, essas são hipóteses e avaliações que precisam ser confirmadas por estudos qualitativos.

Apesar de termos encontrado maior prevalência de hipernatremia do que a literatura científica, é importante ter em mente que avaliamos somente os três primeiros dias de vida e principalmente hipernatremia leve, ao passo que outros estudos avaliaram a hipernatremia estabelecida.22

A metodologia usada mostrou-se eficaz na determinação dos pontos de corte para o risco de hipernatremia a respeito de vários variáveis de risco e ela pode ser usada para outras doenças, bem como em estudos futuros com maiores tamanhos de amostra e para validação desses pontos de corte em outras populações (validação externa).

Considerando nossos resultados, sugerimos que o exame para detectar hipernatremia precoce na prática clínica inclua tabelas de pontos de corte com base nas variáveis de risco reconhecidas, em vez de um único ponto de corte para o percentual de perda de peso no terceiro dia de vida.

Os pontos de corte para o percentual de perda de peso que indicam hipernatremia neonatal precoce leve ou moderada dependem do tipo de parto, paridade, sexo e nível de escolaridade. Em outras palavras, há outros fatores a serem considerados, como o percentual de perda de peso para detectar hipernatremia. Dessa forma, criamos tabelas para esses pontos de corte que dependem da intersecção das variáveis obtidas. Por fim, a metodologia usada foi descrita em detalhes e pode ser aplicada em outras populações ou na análise de outros resultados em populações pediátricas.

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