INTRODUÇÃO

A linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) consiste em uma síndrome de hiperativação imunológica que ocorre quando as células NK e os linfócitos T citotóxicos não eliminam os macrófagos ativados, levando à produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias.¹

Existem causas primárias e adquiridas. A LHH primária é rara e manifesta-se tipicamente na infância por causa de dois defeitos autossômicos recessivos em genes que codificam proteínas envolvidas na exocitose de grânulos citotóxicos durante a apoptose em células natural killer (NK).^1,2 A LHH adquirida (secundária) é desencadeada por várias condições como infecções, imunodeficiências, doenças reumatológicas e câncer.^{1,3, 4} A infecção é o fator precipitante mais comum de LHH em adultos, principalmente vírus da família do herpes (EBV, CMV, HSV, HHV8), mas patógenos bacterianos, fúngicos e parasitários também podem desencadear a doença.^{5, 6}

Envolvimento de múltiplos órgãos e organomegalia são freqüentemente encontrados e a hemofagocitose resulta em pancitopenia. O diagnóstico da LHH é baseado na presença de pelo menos 5 dos seguintes 8 critérios: febre, esplenomegalia, citopenias (afetando ≥ 2 linhagens de células do sangue periférico), hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia, ferritina sérica > 500 ng/mL, baixa atividade de células NK, CD25 > 2.400 U/mL solúvel e hemofagocitose na medula óssea, no baço ou nos gânglios linfáticos.⁷ A hemofagocitose é caracterizada pela presença de eritrócitos, plaquetas ou células brancas no citoplasma de macrófagos visualizados no aspirado ou biópsia da medula óssea.²

A síndrome define-se por um quadro complexo. No entanto, alguns pacientes podem ter doença incipiente ou parcial.¹ A maioria dos critérios diagnósticos é validada para pacientes pediátricos, tornando o diagnóstico ainda mais difícil em adultos.⁵ De fato, características clínicas podem diferir em ambos os grupos; as crianças apresentam mais comumente hepatomegalia, esplenomegalia e icterícia, enquanto os adultos apresentam derrame seroso na cavidade com maior freqüência.⁸ Portanto, a tradução das diretrizes e protocolos atuais sobre LHH para a população adulta é questionável.⁵

Pacientes submetidos a transplante renal estão potencialmente propensos a desenvolver LHH devido ao seu estado imunossupressor. Apesar disso, a LHH afeta apenas 0,4 - 2,0% desses pacientes.^{5, 9} O diagnóstico é urgente, uma vez que o prognóstico é desanimador, com a taxa de mortalidade chegando a 53% em pacientes transplantados renais² em comparação com 41% na população adulta geral.²

O tratamento consiste em controlar a causa da LHH e proporcionar cuidados intensivos de suporte.⁶ No entanto, isso pode não ser suficiente e o paciente pode necessitar de tratamento específico para LHH, que é indicado quando a LHH é grave, persistente/recorrente, familiar ou geneticamente verificado.⁵ O tratamento da LHH é baseado em etoposídeo, dexametasona, ciclosporina A ou transplante de células hematopoiéticas, necessários para prevenir a recorrência da doença.^1,7 Os estudos de tratamento em adultos são poucos e não controlados, e as decisões de tratamento são baseadas na experiência clínica.⁶ A terapia específica com LHH em adultos sob imunossupressão pode incluir troca de plasma e terapia dirigida por interleucina-1.⁵ Existem alguns dados sobre o uso de imunoglobulinas como tratamento adjuvante das infecções virais associadas à LHH.^1,2

A LHH é uma doença incomum e grave, rara em pacientes transplantados renais. Fatores desencadeantes e outras comorbidades podem contribuir para a gravidade clínica e mascarar os sinais e sintomas da LHH, tornando esse diagnóstico um desafio.⁹

Apresentação do caso

Paciente do sexo feminino, 50 anos, em hemodiálise regular há 3 anos, foi submetida a transplante renal em 2014 devido à doença renal policística. Naquela época, a paciente apresentava sorologia negativa para CMV, hepatites B e C, toxoplasma, HIV e sífilis. A doadora era uma mulher de 65 anos, CMV positiva, que sofreu um acidente vascular cerebral isquêmico.

A receptora recebeu timoglobulina como terapia de indução, que foi mantido com prednisona, micofenolato de sódio e tacrolimus. Ela foi submetida à profilaxia universal para infecção por CMV com ganciclovir endovenoso (5 mg/kg) 5 dias após o transplante, de acordo com o protocolo institucional [10]: duas vezes ao dia (semana 1 e semana 2 pós-transplante, PT); três vezes por semana (semana 3 e semana 4 PT); duas vezes por semana (semana 5 até a semana 8 PT), uma vez por semana (semana 9 até a semana 12 PT). A dose de ganciclovir foi ajustada para a função renal da paciente.

O monitoramento da reativação viral foi implementado durante o período de uso da profilaxia farmacológica. A paciente foi submetida ao monitoramento do CMV pelo teste de antigenemia pp65 semanalmente durante os primeiros 3 meses de PT. Um exame de PCR também foi realizado na 8ª semana PT para testar a precisão do exame pp65, como parte de um protocolo. A monitorização do BKV incluiu testes urinários para células decoy e RT-PCR quinzenal durante os primeiros três meses PT. A RT-PCR para BKV foi realizada no plasma no final da 8ª semana e na 21ª semana PT.

Na semana 4 PT, foi detectada uma carga viral baixa de BK na urina (104,5 cópias/mL). Células decoy urinárias foram encontradas na semana 6 PT (Fig.1A), persistindo até a semana 11 PT. A paciente apresentou teste pp65 positivo na semana 7 (194 células/200.000 leucócitos), quando a equipe de transplantes decidiu aumentar a dosagem de ganciclovir. O exame pp65 para CMV manteve-se positivo à 8ª semana PT (965 células/200.000 leucócitos), quando também foi detectado DNA de CMV no sangue (1294 cópias/ml) e detectou-se carga viral de BK clinicamente significativa (> 10⁷ cópias/ml) na urina. O BKV foi negativo no plasma.

Figura 1 A) células urinárias decoy (Papanicolaou). B) Hemofagocitose no aspirado de medula óssea (Giemsa). C) Efeito citopático viral na glomerulite por CMV (Hematoxilina-Eosina). D) Coloração nuclear positiva para CMV em um glomérulo (imunohistoquímica). 

Na semana 10, a paciente retornou para avaliação com febre, mialgia e mal-estar. Na semana 11, ao exame clínico, ela se queixou de adinamia e astenia, apresentando palidez, taquipneia e taquicardia. A análise laboratorial mostrou positividade no exame pp65 (1449 células/200.000 leucócitos), anemia (eritrócitos 2,24 x 106/mm³ e hemoglobina 6,7 g/dL), leucocitose (11,800 x 103/mm³), hipertrigliceridemia (1.500 mg/dL), hiperuricemia (14 mg/dL) e altos níveis de ferritina sérica (7.193 ng/dL). A tomografia computadorizada revelou derrame pleural e pericárdico. Amostras de sangue e urina foram coletadas para culturas. Como a paciente completou 4 dos 8 critérios diagnósticos para LHH-2004 ⁷, solicitamos uma interconsulta hematológica. Foi então submetida à aspiração de medula óssea, que revelou hemofagocitose (fig. 1B). A medula óssea foi negativa para CMV (imuno-histoquímica) e não foram detectados sinais morfológicos de infecção por parvovírus. Uma vez confirmado o diagnóstico de LHH ela recebeu uma dose elevada de imunoglobulina endovenosa (400 mg/kg/dia durante 4 dias) e dexametasona (semanas 1 e 2 - 10 mg/m² dia; nas semanas 3 e 4 - 5 mg/m² dia, semanas 5 e 6 - 2,5 mg/m² dia, semana 7 - 1,25 mg/m² por dia e semana 8 - dose reduzida a zero).

Tanto a urina como as hemoculturas foram positivas para E. coli. Cefepime foi prescrito e drogas imunossupressoras foram temporariamente suspensas. A biópsia do enxerto foi indicada devido ao aumento da creatinina de 2,3 para 3,9 mg/dL. A amostra mostrou uma nefrite intersticial leve e raras inclusões nucleares e citoplasmáticas em glomérulos (Fig. 1C) positivos para CMV por imuno-histoquímica (Fig. 1D). Não houve sinais de rejeição ou nefropatia por BKV (a coloração imuno-histoquímica para o antígeno SV40 T no tecido renal foi negativa), apesar da carga viral clinicamente significativa (> 10⁷ cópias / ml) na urina na semana 8 e na semana 12 PT. O BKV no plasma foi negativo. A paciente completou o tratamento para infecção bacteriana. Recebeu alta hospitalar 20 dias após a admissão em uso de prednisona, ganciclovir, tacrolimus e sirolimus. Exames laboratoriais no dia da alta mostraram níveis normais de triglicérides, leucócitos e ferritina sérica de 2.000 ng/dL. A paciente também recuperou a função do enxerto, deixando o hospital com um nível de creatinina de 2,0 mg/dL. O ganciclovir foi mantido até o quarto mês PT, após dois testes negativos consecutivos de pp65, com intervalo de uma semana.

DISCUSSÃO

A LHH é uma síndrome hiperinflamatória caracterizada pela superativação de linfócitos e macrófagos em associação com altos níveis de citocinas.^1,4 A LHH adquirida manifesta-se predominantemente na idade adulta, a maioria dos casos apresentando primeiro o acometimento sistêmico.^6,11

A LLH é incomum em pacientes transplantados renais, com menos de cem casos descritos na literatura internacional,^{2,5, 12} apesar de sua condição imunossupressora e predisposição à infecção.⁹ A maioria dos casos de LHH no transplante renal é desencadeada pela reativação de agentes infecciosos latentes, precipitada pelos agentes imunossupressores.^1,2 O diagnóstico é urgente, pois o prognóstico da LHH é desanimador, com mortalidade ocorrendo em 30-50% dos pacientes sem tratamento. Em pacientes pós-transplante, a taxa de mortalidade pode chegar a 53%.²

O diagnóstico diferencial de LLH com sepse pode ser particularmente difícil, uma vez que ambas as condições podem compartilhar alguns achados clínicos e laboratoriais.^1,3,11 Assim, o subdiagnóstico poderia explicar em parte o pequeno número de casos relatados nessa população.⁹ Deve ser mencionado que os critérios diagnósticos para LHH-2004⁷ foram desenvolvidos para pacientes pediátricos. A identificação de LHH em adultos pode ser mais difícil e um protocolo específico, incluindo outras variáveis obtidas em análises laboratoriais ou exame físico, pode melhorar o diagnóstico de LHH neste cenário.¹³ A LHH deve ser considerada como possibilidade em pacientes com febre prolongada de origem desconhecida e citopenias.¹¹ No entanto, a sepse é uma causa de hiperinflamação muito mais comum que a LHH. Febre, leucopenia, ferritina elevada, hipofibrinogenemia, trombocitopenia e deterioração da condição clínica podem estar presentes tanto na sepse quanto n LHH.³ Não existe um único marcador para diferenciar a LHH da sepse. No entanto, valores extremamente elevados de ferritinemia, citopenias profundas e níveis elevados de triglicérides (em adultos) favorecem o desenvolvimento da LHH. Essa paciente apresentou um nível muito alto de ferritina e triglicérides. Ela apresentou citopenia de apenas uma linhagem celular (glóbulos vermelhos). Embora baixos níveis de hemoglobina (<90 g/L) na LHH sejam mais freqüentes em crianças do que em adultos, a citopenia de múltiplas linhagens é menos comum em adultos do que em crianças.⁸ No entanto, em pacientes transplantados, o diagnóstico diferencial pode ser ainda mais desafiador porque os imunossupressores podem causar pancitopenia, e a hipertrigliceridemia pode estar presente nesses pacientes.⁹ Ela também apresentou derrame pleural e pericárdico, mais freqüentemente observado em pacientes adultos com LHH.⁸

De fato, o tratamento da sepse e da LHH inclui alguns procedimentos benéficos para ambas as condições. Apesar disso, é muito importante distinguir as duas condições para definir o tratamento preciso, especialmente naqueles casos em que o uso de drogas citotóxicas se faz necessário.^3,5

O tratamento para LHH também é baseado em dados pediátricos e não há qualquer esquema terapêutico específico para pacientes adultos com LHH refratária.^5,13

O tratamento da LHH em pacientes com transplante renal inclui cuidados de paliativos, redução da dose imunossupressora, uso de tratamento infeccioso específico e imunoglobulina polivalente em altas doses. Embora a estratégia possa ser bem-sucedida na maioria dos casos, a melhor opção nesse cenário ainda é motivo de controvérsia.^{9, 14}

No presente caso, a paciente teve coinfecções por CMV, BKV e E. coli, que foram prontamente detectadas. A biópsia do enxerto mostrou nefrite por CMV, mas não nefropatia associada à BKV. Não houve viremia por BKV, apesar do desprendimento de células decoy e alta carga viral de BK na urina, achados que podem ser explicados pela reativação do BKV restrita ao trato urinário inferior.

O uso de dexametasona, cefepima, ganciclovir, imunoglobulina endovenosa em altas doses e diminuição dos agentes imunossupressores controlaram com sucesso as infecções. Como uma forma secundária de LHH, a paciente respondeu à medicação, e não foi necessário tratamento específico para a LHH, incluindo drogas citotóxicas. A LHH primária deve ser considerada nos casos refratários, embora seja menos comum em adultos. Formas familiares ou hereditárias da doença podem recorrer, e a terapia prolongada e/ou o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) podem ser necessários se o paciente sobreviver ao primeiro episódio da doença.

Este relato de caso mostra a importância de considerar o diagnóstico de LHH na população transplantada, especialmente nos primeiros 6 meses após o transplante, período em que o estado imunossupressor é mais intenso e a suscetibilidade a infecções é alta. O monitoramento da reativação de infecções virais é uma ferramenta valiosa para a definição precoce da etiologia da síndrome em formas secundárias infecciosas da doença, permitindo uma terapia orientada para o alvo. Embora uma terapia com menos toxicidade possa ser eficaz em pacientes adultos, devemos estar cientes de que casos refratários podem exigir uma terapia específica precoce que possa salvar vidas.