Má absorção intestinal de frutose associa-se com maior fermentação de lactulose na luz intestinal,

Má absorção intestinal de frutose associa-se com maior fermentação de lactulose na luz intestinal,

Autores:

Roberto Koity Fujihara Ozaki,
Patrícia da Graça Leite Speridião,
Ana Cristina Fontenele Soares,
Mauro Batista de Morais

ARTIGO ORIGINAL

Jornal de Pediatria

versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782

J. Pediatr. (Rio J.) vol.94 no.6 Porto Alegre nov./dez. 2018

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.08.006

Introdução

Dor abdominal crônica ocorre em cerca de 10% a 20% das crianças e dos adolescentes.1 A maioria dos pacientes apresenta distúrbios gastrintestinais funcionais resultantes da interação de fatores biopsicossociais.1,2 Dentre os fatores envolvidos na etiologia da dor abdominal associada com distúrbios funcionais gastrintestinais destacam-se características individuais da personalidade, eventos traumáticos pregressos, capacidade de enfrentamento em situações adversas, além de hipersensibilidade visceral, anormalidades na motilidade gastrintestinal e na microbiota intestinal.1,2

Má absorção intestinal de frutose foi descrita em crianças3-10 e adultos como causa de dor abdominal ou como fator desencadeante de episódios de dor abdominal em pacientes com distúrbios gastrintestinais funcionais.11,12 A frutose é considerada um dos carboidratos fermentáveis (Fodmaps: fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols) mais importantes. O interesse pelo papel dos Fodmaps nos distúrbios funcionais gastrintestinais tem recebido destaque crescente na literatura.11,12 A frutose não absorvida é fermentada, resulta na produção de ácidos graxos de cadeia curta e gases, como o hidrogênio.3 O hidrogênio produzido na fermentação é parcialmente absorvido para a corrente sanguínea e chega até os pulmões, torna possível sua mensuração no ar expirado. O diagnóstico de má absorção de frutose pode ser feito com o teste de hidrogênio no ar expirado após administração da frutose. O resultado desse teste depende da dose de frutose usada.3-11 Por sua vez, a lactulose pode ser usada no teste respiratório para avaliar a capacidade de produção de hidrogênio e fermentação da microbiota intestinal.13

A frutose é encontrada na forma de monossacarídeo em verduras, legumes, frutas e mel. É encontrada também em produtos industrializados, como o xarope de milho rico em frutose. Nos últimos 15 anos, o consumo de frutose no mundo aumentou concomitantemente com o aumento da epidemia de obesidade.14,15 O consumo excessivo de frutose pode contribuir para o desenvolvimento de excesso de peso e obesidade, hipertensão arterial e resistência periférica à insulina.16

Apesar de a má absorção intestinal de frutose poder participar como fator causal ou associado à dor abdominal associada com distúrbios funcionais gastrintestinais e de seu potencial de influenciar o estado nutricional, não existem estudos que tenham avaliado simultaneamente ingestão de frutose, má absorção intestinal de frutose e estado nutricional de crianças e adolescentes com dor abdominal.

O objetivo desta pesquisa foi avaliar má absorção e intolerância à frutose em crianças e adolescentes com dor abdominal associada com distúrbios funcionais gastrintestinais. Como objetivo adicional, estudou-se a relação entre a má absorção intestinal de frutose e a ingestão alimentar, inclusive a estimativa de consumo de frutose, o peso e a estatura dos pacientes e a capacidade de fermentação de lactulose com o emprego do teste respiratório.

Métodos

Delineamento do estudo e casuística

Trata-se de uma série de casos que envolvem pacientes pediátricos atendidos consecutivamente com dor abdominal funcional relacionada com distúrbios gastrintestinais funcionais. O estudo foi feito no Ambulatório de Gastroenterologia Pediátrica da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina. Na admissão, foi obtida assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O projeto foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo - Hospital São Paulo.

Os dados foram coletados antes de 2016. Foram incluídas todas as crianças e os adolescentes atendidos consecutivamente com dor abdominal funcional entre quatro e 14 anos. Não foram incluídos pacientes com cirurgia abdominal prévia, hérnia de hiato, diabetes melito, hiper ou hipotireoidismo, tratamento pregresso de Helicobacter pylori e uso recente de medicações como beta-adrenérgicos, betabloqueadores, procinéticos, anticolinérgicos e antissecretores. Não foram incluídos pacientes que haviam sido tratados com antibióticos havia menos de 30 dias.

Avaliação clínica e classificação da dor abdominal

Todos os pacientes foram avaliados de modo padronizado por uma gastroenterologista pediátrica (ACFS). Foram obtidas informações referentes à duração dos episódios e à sede da dor abdominal e sua relação com as evacuações. Foram obtidos, também, dados sobre o hábito intestinal (frequência de evacuações, formato e consistência das fezes, ocorrência de dor ou dificuldade para eliminação das fezes e ocorrência de comportamento de retenção ou incontinência fecal). As informações coletadas foram usadas para classificar os pacientes17 em dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável e dor abdominal funcional, de acordo com o critério de Roma III.2 Na avaliação médica, foi dada especial atenção à pesquisa de evidências de alteração anatômica, processo inflamatório, metabólico ou neoplásico que indicassem que os sintomas não eram de natureza funcional.2 Quando necessário, foram solicitados exames de acordo com as necessidades individuais de cada paciente. Indivíduos que não apresentavam quadro compatível com dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável ou dor abdominal funcional não foram incluídos no estudo.

Teste de hidrogênio no ar expirado

Os testes de hidrogênio no ar expirado com frutose e com lactulose foram feitos com intervalo de uma semana. Na dieta do dia anterior aos exames, recomendou-se evitar o consumo de alimentos que contivessem lactose e frutose, além de alimentos ricos em fibra alimentar e gordura. O teste foi feito após jejum por 12 horas e higienização da cavidade oral com clorhexidine 0,05%. Foram coletadas amostras do ar expirado com auxílio do sistema GaSample (Quintron Instrument Co. Inc. Menomonee Falls, Wisconsin, EUA). As amostras foram imediatamente analisadas em cromatógrafo a gás - Quintron Microlyser, modelo 12i (Quintron Instrument Co. Inc. Menomonee Falls, Wisconsin, EUA). A calibragem foi feita no início do teste e repetida nos intervalos das análises das amostras com emprego de gás padrão com 92 ppm de hidrogênio (White Martins, São Paulo, Brasil).18,19

Uma amostra de ar expirado foi coletada em jejum. Em seguida, administrou-se, por via oral, 1 g de frutose/kg/peso (máximo de 50 g) ou 10 g de lactulose diluída em 150 mL de água. Esse procedimento foi acompanhado por um dos pesquisadores (RKFO) para confirmar a ingestão completa do carboidrato.3 Após a ingestão do substrato, amostras de ar expirado foram coletadas a cada 15 minutos na primeira hora e a cada 30 minutos nas duas horas subsequentes. Foram registrados os sintomas (distensão abdominal, náusea, vômito, flatulência excessiva e diarreia) que porventura ocorressem durante o teste respiratório com a frutose, assim como nas 24 horas subsequentes, conforme informações obtidas por ligação telefônica.19

Má absorção de frutose

A má absorção de frutose foi caracterizada pelo aumento na concentração de hidrogênio igual ou superior a 20 ppm, em relação ao basal, em qualquer uma das amostras de ar expirado coletada após a administração da frutose.3

Intolerância à frutose

A intolerância à frutose caracterizou-se pela ocorrência de sintomas gastrintestinais nos pacientes com má absorção de frutose, como dor abdominal, flatulência, distensão abdominal, diarreia, náusea e vômito durante as 24 horas subsequentes à ingestão da frutose.3,19

Ingestão alimentar

Para avaliar a ingestão alimentar, empregou-se o registro alimentar de três dias. As mães ou os responsáveis foram orientados a anotar todos os alimentos que os pacientes consumiam durante três dias consecutivos (dois dias da semana e um dia do fim de semana). As anotações consistiram da descrição das refeições feitas e dos alimentos consumidos, quantificados em medidas caseiras.20,21

Os dados obtidos no registro alimentar de 72 horas foram analisados com auxílio do programa de computador Nut Win - Sistema de Apoio à Nutrição versão 2.5, desenvolvido pelo Centro de Informática da Saúde da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (São Paulo, Brasil). O teor de frutose da dieta foi estimado com base na Tabela de Alimentos do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos da América (USDA).22

Mensuração do peso e da altura

Peso e estatura foram aferidos conforme sugerido por Jelliffe.23 Usou-se uma balança digital (Filizola Balanças Industriais, São Paulo, Brasil) com capacidade para 150 quilos e sensibilidade de 100 gramas e um antropômetro vertical fixo com mensuração até 190 cm e sensibilidade de 0,1 cm. Os indicadores antropométricos foram calculados com o emprego do software Anthro Plus (World Health Organization, Genebra, Suíça). Peso e estatura foram expressos em escores z de estatura-idade e do índice de massa corporal (IMC)-idade.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio-padrão ou mediana e percentis 25 e 75, na dependência da distribuição das variáveis de acordo com o teste de Shapiro Wilk. As variáveis categóricas foram apresentadas em porcentagens. Os testes usados são apresentados em conjunto com os resultados, considerou-se o nível de significância de 5%. Foi usado o módulo SigmaStat do Sigma Plot 11.0 (Systat Software, San Jose, CA, EUA).

Resultados

Foram incluídos 31 pacientes com média de 9,2 anos, dos quais 14 eram do sexo masculino. Todos os exames laboratoriais feitos para a investigação da etiologia da dor abdominal foram normais. Endoscopia digestiva alta foi feita em seis pacientes e em nenhum deles foi caracterizado qualquer tipo de alteração.

De acordo com os critérios de Roma III, 11 pacientes apresentavam dispepsia funcional, 10 apresentavam síndrome do intestino irritável e 10 tinham dor abdominal funcional.

O teste respiratório após administração de frutose mostrou que 21 (67,7%) dos 31 pacientes apresentavam má absorção de frutose. A dose de frutose administrada no teste respiratório foi semelhante (p = 0,807) nos pacientes com (31,0 ± 8,3 g) e sem (30,2 ± 8,5 g) má absorção de frutose. Não foi observada diferença em relação à idade e ao gênero nos pacientes com e sem má absorção de frutose (tabela 1). Nas 24 horas subsequentes à administração de frutose para o teste respiratório, ocorreram sintomas (intolerância à frutose) em seis (28,6%) dos 21 pacientes com má absorção de frutose e em dois (20,0%) dos 10 sem má absorção de frutose (p = 1,000). Os sintomas observados nos pacientes com má absorção e intolerância à frutose foram: um apresentou somente diarreia, dois relataram somente dor abdominal e três relataram dor abdominal associada com náusea, vômito, distensão abdominal e/ou diarreia. Nos pacientes sem má absorção de frutose observou-se dor abdominal em dois (20%).

Tabela 1 Idade, gênero, intolerância à frutose e tipo de distúrbio gastrintestinal funcional segundo a presença de má absorção intestinal de frutose 

Má absorção intestinal de frutose p
Sim (n = 21) Não (n = 10)
Idade 8,7 ± 3,2 10,2 ± 3,1 0,234a
Gênero masculino 10 (47,6%) 4 (40,0%) 1,000b
Gênero feminino 11 (52,4%) 6 (60,0%)
Intolerância à frutose 6 (28,6%) 2 (20,0%) 1,000b
Tipo de distúrbio gastrintestinal funcional
Dispepsia funcional (n = 11) 5 (45,5%) 6 (54,5%)
Síndrome do intestino irritável (n = 10) 9 (90,0%) 1 (10,0%) 0,091c
Dor abdominal funcional (n = 10) 7 (70,0%) 3 (30,0%)

aTeste t de Student.

bTeste exato de Fisher.

cTeste do qui-quadrado.

A figura 1 mostra a mediana da concentração de hidrogênio no ar expirado nas várias amostras do teste respiratório com lactulose de acordo com a presença ou não de má absorção de frutose. Na tabela 2 pode-se constatar que a produção de hidrogênio após a administração de lactulose, usada como indicador de fermentação intestinal, foi maior nos pacientes com má absorção de frutose tanto na primeira hora (produção de hidrogênio presumivelmente no intestino delgado) quanto na segunda e terceira horas do teste (produção de hidrogênio presumivelmente no cólon).

Figura 1 Mediana da concentração de hidrogênio no ar expirado após a administração de lactulose ao longo do teste respiratório de acordo com a presença de má absorção intestinal de frutose. 

Tabela 2 Produção de hidrogênio (ppm por minuto) de acordo com a área abaixo da curva no teste respiratório com lactulose, segundo a presença de má absorção de frutose 

Período do teste respiratório Má absorção intestinal de frutose pc
Sim (n = 20)a Não (n = 9)a
Jejum até 60 minutos (ppm/min)b 503 (315; 866) 202 (139; 272) < 0,001
60 até 180 minutos (ppm/min)b 3450 (2640; 4005) 1290,0 (1102; 1935) < 0,001
Total (jejum até 180 minutos) (ppm/min)b 4159 (2940; 5066) 1560 (1267; 2033) < 0,001

aDois pacientes não fizeram o teste respiratório com lactulose, dos quais um com má absorção de frutose. Ambos eram produtores de hidrogênio após a administração de frutose (elevação da concentração de hidrogênio no ar expirado > 10 ppm em relação ao valor basal).

bMediana (percentil 25 e 75).

cTeste de Mann-Whitney.

As estimativas do consumo alimentar e os escores z de estatura-idade e IMC-idade estão apresentados na tabela 3, segundo a ocorrência ou não de má absorção intestinal de frutose. O consumo de energia e carboidratos foi maior nos pacientes com má absorção de frutose. O consumo de frutose foi maior no grupo de pacientes com má absorção de frutose; no entanto, o estudo estatístico não atingiu significância (p = 0,087).

Tabela 3 Estimativa da ingestão de frutose e de macronutrientes e escores z de estatura-idade e IMC-idade segundo a presença de má absorção intestinal de frutose 

Má absorção intestinal de frutose p
Sim (n = 21) Não (n = 10)
Registro alimentar
Frutose (g/dia) 16,1 (9,0; 27,6) 10,5 (1,8; 16,8) 0,087a
Frutose (g/kg/peso/dia) 0,58 (0,25; 0,78) 0,28 (0,05; 0,69) 0,091a
Energia (Kcal/dia) 1723 (1441; 2159) 1397 (1314; 1644) 0,049a
Carboidratos (g/dia) 258,0 ± 65,3 200,0 ± 41,7 0,016b
Carboidrato (g/kg/peso/dia) 8,7 ± 2,9 7,1 ± 2,4 0,128b
Proteínas (g/dia) 63,8 ± 17,7 54,2 ± 14,0 0,147b
Proteínas (g/kg/peso/dia) 2,2 ± 0,8 1,9 ± 0,5 0,292b
Lipídeos (g/dia) 56,8 ± 21,1 50,0 ± 8,4 0,334b
Fibra alimentar (g/dia) 15,3 ± 6,4 12,4 ± 2,9 0,193b
Escore z
Estatura para a idade +0,07 ± 0,9 -0,21 ± 1,1 0,469b
IMC para a idade +0,74 ± 1,3 -0,42 ± 1,5 0,036b

IMC, índice de massa corporal (kg/m2).

aMediana (percentil 25 e 75); teste de Mann-Whitney.

bMédia ± desvio-padrão; teste t de Student.

A tabela 3 evidencia que o escore z de estatura-idade foi semelhante nos pacientes com e sem má absorção de frutose. Os valores do escore z do IMC-idade foram maiores no grupo com má absorção de frutose, com diferença estatisticamente significante.

Discussão

Nosso estudo evidenciou má absorção de frutose em 21 (67,7%) dos 31 pacientes com dor abdominal, mais frequente nas crianças com síndrome do intestino irritável. Intolerância à frutose ocorreu em seis (28,6%) dos 21 pacientes com má absorção intestinal de frutose. Crianças e adolescentes com má absorção de frutose apresentaram microbiota intestinal com maior capacidade de fermentação, caracterizada pela maior produção de hidrogênio no teste respiratório com lactulose (tabela 2), e maiores valores de escore z do IMC (tabela 3).

A maioria das publicações mostra variada prevalência de má absorção intestinal de frutose em crianças com dor abdominal, entre 13% e 60%.3-10 A análise desses artigos torna possível especular que parte dessa variabilidade é consequência de diferenças na técnica de feitura do teste respiratório no que se refere à dose de frutose e aos pontos de corte para caracterizar a má absorção de frutose. Nesse contexto, a má absorção de frutose tem sido considerada uma possível causa de dor abdominal ou um fator desencadeante de episódios de dor abdominal em pacientes com distúrbios gastintestinais funcionais.11 Entretanto, o papel terapêutico da dieta pobre em frutose em pacientes com dor abdominal associada com má absorção intestinal de frutose são preliminares e conflitantes.3,6,9,24,25 Do ponto de vista clínico, o ideal é que se estabeleça a relação de causalidade entre a má absorção de frutose e o sintoma dor abdominal. Teoricamente, para se atingir esse objetivo seria necessário obter reposta clínica favorável durante a dieta de exclusão da frutose e o reaparecimento da sintomatologia com sua reintrodução na dieta. Entretanto, nenhum artigo da literatura seguiu tal procedimento de investigação clínica para vincular má absorção intestinal de frutose com manifestações clínicas gastrintestinais. A inclusão de um grupo controle em nosso estudo poderia possibilitar a caracterização da má absorção de frutose como fator associado com dor abdominal; no entanto, não permitiria o estabelecimento da relação de causalidade entre má absorção de frutose e dor abdominal.

Deve ser destacado que nosso artigo foi o único no qual se estimou o consumo habitual de frutose na dieta de pacientes com dor abdominal. A mediana da estimativa de consumo de frutose no grupo com má absorção intestinal de frutose (16,1 g) foi maior do que nos pacientes sem má absorção (10,5 g); entretanto, a diferença não atingiu significância estatística (p = 0,087). Esse resultado contraria a expectativa de que pacientes com dor abdominal secundária a má absorção de frutose poderiam reduzir o consumo de frutose como mecanismo de defesa para diminuir a intensidade da dor abdominal. É interessante mencionar que apenas uma parcela dos pacientes apresentou sintomas gastrintestinais durante o teste respiratório com sobrecarga de frutose. A avaliação da dieta evidenciou, ainda, maior consumo de energia e carboidratos pelos pacientes com má absorção de frutose. Na avaliação antropométrica, constatou-se que os valores de IMC foram superiores no grupo com má absorção intestinal de frutose. Assim, é possível especular que o maior consumo de energia e carboidratos, entre os quais a frutose, poderia levar, em longo prazo, a maior ganho de peso e acúmulo corporal de gordura.26

Nosso resultado mostra maior valor de IMC nos pacientes com má absorção de frutose e é diferente do que se observou em um estudo recente27 que investigou o efeito metabólico da ingestão de frutose em 24 crianças, das quais 14 eram obesas. Dessas, nove apresentavam doença hepática gordurosa não alcoólica e maior absorção intestinal de frutose em relação aos pacientes obesos sem acometimento hepático e às crianças com peso normal, além de maior aumento na glicemia, insulinemia e concentração sérica de ácido úrico após ingestão de frutose. Os autores concluíram que as crianças obesas com doença hepática absorvem e metabolizam frutose de maneira mais efetiva.27 Em outro estudo, observou-se em americanos adultos negros moderada correlação positiva entre absorção intestinal de frutose e teor de gordura no fígado.28 Deve ser destacado que ainda não se identificou, de maneira definitiva, uma relação direta entre ingestão de frutose com excesso de peso e outras anormalidades metabólicas em humanos.29

Além da frutose, outros Fodmaps que não são absorvidos podem estar envolvidos na gênese de sintomas gastrintestinais observados nos distúrbios gastrintestinais funcionais.11,12 A interação entre a sintomatologia gastrintestinal e a microbiota intestinal foi demonstrada com clareza em estudo feito com 33 crianças americanas com síndrome do intestino irritável. Os pacientes receberam em ensaio clínico cross-over dieta americana típica e dieta com baixo teor de Fodmaps.30 O ensaio clínico mostrou que durante a dieta com baixo teor de Fodmaps a sintomatologia gastrintestinal foi reduzida expressivamente. Além disso, constatou-se que os pacientes com melhor resposta apresentavam, na admissão, microbiota intestinal com maior capacidade sacarolítica (Bacteroides, Ruminococcaceae, Faecalibaterium prausnitzii).30 A capacidade de absorção de frutose não foi avaliada nos pacientes incluídos nesse ensaio clínico.30 Nossos resultados apontaram que as crianças com dor abdominal e má absorção de frutose apresentaram também maior produção de hidrogênio como indicador de fermentação intestinal tanto na fase inicial quanto no período presumivelmente colônico do teste respiratório com lactulose (figura 1 e tabela 2). Esses resultados indicam que a microbiota intestinal tem maior capacidade fermentativa e pode estar envolvida na geração dos sintomas gastrintestinais, conforme demonstrado por Chumptazzi et al.30 Nesse contexto, nossos resultados mostraram com clareza que os indivíduos com má absorção de frutose apresentaram maior fermentação de lactulose na luz intestinal. Assim, é possível especular que a frutose não absorvida e seus produtos da fermentação estimulem o crescimento de bactérias com maior capacidade de fermentação.

Nosso estudo, a exemplo de outros sobre o assunto, apresenta várias limitações. Os pacientes incluídos na pesquisa constituem uma amostra de conveniência que obedeceu à demanda assistencial no período da coleta de dados. Assim, não foi estimado previamente o tamanho da amostra. O poder (0,474) obtido na comparação da má absorção de frutose nos pacientes com dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável e dor abdominal (tabela 1, p = 0,091) foi menor do que o recomendado. Por outro lado, considerando a diferença observada na proporção de má absorção de frutose na dispepsia funcional (5/11) em relação aos outros dois grupos em conjunto (16/20), pode-se estimar que para demonstrar significância estatística seria necessário estudar cerca de 40 pacientes em cada grupo. Ainda, deve ser destacado que a amostra possibilitou que se encontrassem relevantes diferenças, com significância estatística, entre os grupos com e sem má absorção intestinal de frutose. Nesse sentido, nossos resultados contribuíram para melhor entendimento da relação entre o consumo e absorção intestinal de frutose, os distúrbios gastrintestinais funcionais e o estado nutricional.

Assim, conclui-se que a má absorção intestinal de frutose associou-se com maior capacidade de fermentação no intestino, aferida com emprego do teste respiratório com lactulose. Má absorção de frutose associou-se com maior consumo de energia e carboidratos que teoricamente podem explicar, pelo menos em parte, os maiores valores de IMC para a idade. Entretanto, estudos futuros são necessários para avaliar a relação da ingestão e da má absorção intestinal de frutose, dor abdominal, excesso de peso e outras alterações no perfil metabólico.

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