Macrófagos Residentes Orquestrando o Ritmo Cardíaco

Macrófagos Residentes Orquestrando o Ritmo Cardíaco

Autores:

Diego Santos Souza,
Tatiane de Oliveira Barreto,
Michael Nadson Santos Santana,
José Evaldo Rodrigues Menezes-Filho,
Jader Santos Cruz,
Carla Maria Lins de Vasconcelos

ARTIGO ORIGINAL

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.112 no.5 São Paulo maio 2019 Epub 07-Mar-2019

https://doi.org/10.5935/abc.20190041

Introdução

O sistema de condução elétrica do coração é essencial para manter o ritmo e a função cardíaca normal. Isso ocorre devido à presença de células especializadas que geram impulsos elétricos que se propagam por todo o tecido cardíaco, de forma rápida e eficiente. Tal impulso inicia-se no nó sinoatrial (NSA) e se propaga sequencialmente à ativação dos átrios até o nó atrioventricular (NAV), posteriormente, sendo transmitido para os ventrículos passando por vias de condução especializadas. Os sinais elétricos são conduzidos de célula a célula através de um sistema próprio de controle da permeabilidade entre cardiomiócitos formado por proteínas denominadas conexinas, sendo que a conexina 43 é o tipo encontrado no coração e que está associada à formação das chamadas junções gap. Ao fornecer a única conexão elétrica entre os átrios e os ventrículos, o NAV desempenha um papel essencial na dinâmica de contração cardíaca. Clinicamente, ao se observar o intervalo PR nas medidas eletrocardiográficas, podemos correlacionar o tempo de condução do impulso elétrico desde a sua geração no NSA até o retardo na região do NAV o que é denominada de "condução decremental".1 Quando ocorre o prolongamento do intervalo PR ou um bloqueio AV, que atrasa excessivamente ou mesmo elimina a condução do impulso elétrico dos átrios para os ventrículos, pode resultar na deterioração hemodinâmica, síncope e morte, caso o paciente não seja submetido ao implante de marca-passo.2

Ao longo dos anos, diversos estudos descreveram os macrófagos como células de funções fagocíticas que atuariam exclusivamente no sistema imune protegendo o organismo contra patógenos. Contudo, recentemente esse paradigma foi questionado principalmente quanto a origem dos macrófagos. Vários estudos têm fornecido evidências de que uma subpopulação de macrófagos, que se originaram a partir do desenvolvimento embrionário e que não são provenientes da circulação sanguínea, residem e proliferam em praticamente todos os tecidos corporais e, aparentemente, atuam de forma específica em cada órgão. Por exemplo, os macrófagos residentes do tecido adiposo contribuem para a regulação da termogênese,3 a reciclagem do ferro no baço e no fígado,4 além de participar no processo de maturação sináptica no cérebro sadio.5 Tais atividades não-canônicas destacam a diversidade funcional dos macrófagos e enfatizam sua capacidade de executar tarefas específicas nos diversos tecidos, além da defesa do hospedeiro.6 No tecido cardíaco, os macrófagos são componentes intrínsecos do miocárdio em funcionamento normal, onde aparecem como células fusiformes intercaladas entre os cardiomiócitos, fibroblastos e as células endoteliais.7

Macrófagos e o batimento cardíaco

A função cardíaca depende do momento adequado de contração em várias regiões distintas, bem como da frequência cardíaca adequada.8 Hulsmans et al.9 observaram que camundongos que tinham sua fauna de macrófagos debilitada, possuíam bradicardia e batimentos irregulares. É sabido que a conexina-43 é predominante nos ventrículos em humanos e que a redução desta, promove bradicardia e bloqueio AV,8 sendo assim, ao observar as células especializadas em condução elétrica não muscular, descobriram que os macrófagos estão eletricamente acoplados aos cardiomiócitos e que esses macrófagos residentes no tecido cardíaco facilitam a condução elétrica através do NAV.

Tais células condutoras se intercalam com macrófagos que expressam a conexina-43 formando junções gap adicionais entre os cardiomiócitos (Figura 1). Os pesquisadores observaram que os animais que tiveram redução dos macrófagos residentes, além de apresentarem bradicardia, tiveram bloqueios AV de 2º e 3º grau (Figura 2),9 cuja causa em humanos é desconhecida.10 Outro ponto intrigante é que os macrófagos cardíacos possuem um potencial de membrana em repouso, em média de -35 mV e despolarizam em sincronia com os cardiomiócitos. Tal aspecto torna o potencial de membrana em repouso dos cardiomiócitos mais positivo e de acordo com a simulação computacional, aceleram tanto a despolarização quanto a repolarização.9 O papel cardioprotetor dos macrófagos residentes cardíacos pode ir além da modulação das propriedades eletrofisiológicas dos cardiomiócitos acoplados. A localização perivascular dos macrófagos cardíacos torna-os, singularmente, posicionados para interpretar sinais sistêmicos na corrente sanguínea.10

Figura 1 Condição normal dos acoplamentos macrófagos-cardiomiócitos. Comunicações entre os cardiomiócitos e os macrófagos através da conexina 43(A) promovendo o ritmo cardíaco normal (B). 

Figura 2 Redução na expressão das conexinas. O acoplamento entre os macrófagos e os cardiomiócitos está diminuído devido a redução da expressão da conexina 43 (A) promovendo patologias de condução elétrica (bloqueio atrioventricular do 3º - B). 

Macrófagos e doenças cardiovasculares

Monnerat et al.,11 demonstraram que a inflamação causada pelo diabetes tipo I faz com que os macrófagos residentes secretem interleucina 1β (IL-1β), atuando de forma parácrina, aumentando o estresse oxidativo nas células da redondeza e desestabilizando a atividade elétrica dos cardiomiócitos de maneira a produzir arritmias ventriculares letais. Além disso, lesões ateroscleróticas são atualmente entendidas como indutoras de processos inflamatórios importantes, que abrangem componentes dos sistemas imunes inato e adquirido. Dados clínicos demonstraram que o aumento na contagem de leucócitos, interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral α (TNF-α) e da IL-1β apresentavam risco de eventos cardiovasculares mais graves.

De fato, a IL-6 é altamente regulada localmente durante o processo de oclusão coronariana em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST.12-14

Então, um possível viés é aquele em que os macrófagos contribuem para as complicações arrítmicas de doenças infecciosas, aterosclerótica e na septicemia, em que suas respostas inflamatórias podem interferir no seu papel na modulação da condução elétrica do cardiomiócito.11,12,15 Pesquisas demonstraram que a sepse está associada ao aumento do risco de doença coronariana aguda e fatal, porém a sua causa ainda é incerta, sendo que a prevenção aguda da doença coronariana pode ser uma consideração importante nos cuidados pós-sepse.16,17

Apesar dos avanços significativos na prevenção e tratamento, as doenças cardiovasculares (DCVs) continuam sendo a causa mais comum de morte em todo o mundo. De fato, a insuficiência cardíaca grave é mais prevalente do que o câncer.18 Vários estudos tem demonstrado que a hipertrofia cardíaca patológica e a fibrose na insuficiência cardíaca são acompanhadas por uma resposta inflamatória sistêmica, infiltração e ativação de células do sistema imune.19 Diante disso, as imunoterapias para DCVs estão em plena ascensão.

A primeira imunoterapia cardiovascular desenvolvida foi para o tratamento da hipercolesterolemia e seus resultados positivos abriram caminho para a avaliação clínica de uma imunoterapia anti-inflamatória direcionada à IL-1β. CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) demonstrou que injeções subcutâneas de canakinumab (ACZ885), um anticorpo monoclonal humano que neutraliza seletivamente IL-1β, diminuíram significativamente os níveis de biomarcadores inflamatórios sistêmicos em pacientes após infarto agudo do miocárdio, reduzindo o risco cardiovascular em pacientes com ataque cardíaco prévio e aterosclerose inflamatória.20 Um outro estudo utilizando CANTOS reforça essa idéia e fornece fortes evidências de que a modulação da via de sinalização da IL-6, que tem sua produção induzida pela IL-1β, se associa a taxas reduzidas de alterações cardiovasculares e das taxas de mortalidade.13

Certamente, mais estudos devem ser realizados para sanarmos as dúvidas quanto a real participação dos macrófagos residentes nas doenças cardíacas. Se alterações na função dos macrófagos estiverem ligadas a essas condições clínicas, a imunoterapia com reprogramação de macrófagos in situ poderia ser uma forma viável de estratégia terapêutica que poderia ser aplicada para garantir o batimento cardíaco normal em pacientes com arritmia.20,21 Contudo, o que sabemos até o momento é que os macrófagos residentes atuam como "maestros", orquestrando o ritmo cardíaco.

REFERÊNCIAS

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