versão impressa ISSN 2595-0118versão On-line ISSN 2595-3192
BrJP vol.1 no.1 São Paulo jan./mar. 2018
http://dx.doi.org/10.5935/2595-0118.20180013
As disfunções temporomandibulares (DTM) representam um conjunto de alterações funcionais e patológicas que afetam os músculos mastigatórios, estruturas associadas e a articulação temporomandibular (ATM)1. A ATM é considerada uma articulação ginglimoartroidal que permite movimentos rotacionais e de translação, sendo esses movimentos essenciais para mastigação, fonação e deglutição2,3.
As desordens inflamatórias da ATM apresentam uma prevalência de 34,2% na população4. Podem ocorrer a partir de um trauma ou de uma sobrecarga intrínseca e/ou extrínseca articular, que excede a capacidade adaptativa dos tecidos articulares, gerando como consequência a inflamação5,6. A inflamação é um conjunto de fenômenos homeostáticos dos tecidos vascularizados no sentido de remoção de agentes lesivos e restauro de suas funções normais, sendo esses fenômenos coordenados pela ação de mediadores inflamatórios (MI)7-9. A histamina, a serotonina, as cininas, os eicosanoides, o fator de ativação plaquetária, o óxido nítrico, o fator de necrose tumoral e as interleucinas, estão entre os principais MI das desordens da ATM10,11.
Portanto, o conhecimento sobre esses MI pode contribuir para melhor entendimento das desordens, bem como para seleção de terapêuticas adequadas, como a farmacologia anti-inflamatória, as infiltrações intra-articulares, a artrocentese e a artroscopia12,13, a fim de otimizar os resultados clínicos.
O presente trabalho objetivou revisar a literatura a respeito dos principais MI envolvidos nas artralgias temporomandibulares.
Foi realizada uma busca nas bases de dados LILACS, Pubmed/Medline, Scielo eScience direct, cruzando-se os seguintes descritores em língua inglesa e portuguesa: "inflammation", "inflammation mediators", "temporomandibular joint", "temporomandibular joint disorders" "inflamação", "mediadores da inflamação", "articulação temporomandibular" e "transtornos da articulação temporomandibular". Foram incluídos artigos de revisão de literatura, revisão sistemática, metanálise e estudos clínicos randomizados, bem como livros com temática compatível, publicados no período de setembro de 1990 a junho de 2017. Foram excluídos casos clínicos, estudos abertos «open-label» e estudos em modelos animais. Foram encontrados um total de 95 materiais de estudo (artigos e livros). Desses, após leitura do resumo, 50 artigos e 6 livros atenderam os critérios de inclusão e serviram de fundamento para redação do presente trabalho.
Abrangem um grupo de alterações nas quais vários tecidos que compõem a estrutura articular sofrem um processo inflamatório, sendo classificadas segundo as estruturas afetadas em: sinovite, capsulite, retrodiscite, ligamentite e artrites14,15. Geralmente, é difícil realizar o diagnóstico diferencial entre essas alterações artrogênicas em virtude de suas semelhanças clínicas16.
A inflamação da membrana sinovial que reveste a ATM (sinovite), resulta em alterações da composição e quantidade do fluído sinovial17. Clinicamente, caracteriza-se por uma dor intracapsular constante que se intensifica com o movimento mandibular14. Quando intensa, pode ocorrer necrose e deposição de fibrina nas superfícies articulares que reduz o espaço articular e eventualmente pode levar a uma anquilose fibrótica da ATM18.
A inflamação do ligamento capsular da ATM (capsulite), manifesta-se clinicamente por uma dor à palpação do pólo lateral da cabeça da mandíbula quando essa se encontra em posição articular estática e em movimento. O fator etiológico mais frequente é o macrotrauma, nos casos onde o ligamento capsular é bruscamente alongado14,15. Durante o processo de cicatrização, a cápsula articular pode aderir às estruturas adjacentes (capsulite adesiva) ou cicatrizar com perda de comprimento (fibrose capsular)18.
A inflamação dos tecidos retrodiscais da ATM (retrodiscite) é caracterizada por uma dor pulsátil15, que pode levar à má oclusão aguda na região anterior contralateral da mandíbula, devido ao edema local. Macro e microtraumas que forcem a cabeça da mandíbula em direção aos tecidos retrodiscais, inervados e vascularizados, podem originar a retrodiscite14. A intensidade do trauma e a progressão do processo inflamatório podem ocasionar a perfuração dos tecidos retrodiscais e posicionar a cabeça da mandíbula em contato direto com a fossa mandibular18.
A inflamação dos ligamentos do disco (ligamentite) decorre a partir de macro ou microtraumas, bruxismo e/ou atos funcionais de ampla magnitude que tentam deslocar o disco da cabeça da mandíbula, usualmente resulta em dor de caráter intermitente, aumentando pela máxima intercuspidação e reduzindo-se pela interposição dentária de uma espátula. Pode-se encontrar associada ao quadro álgico, cocontração muscular protetora e limitação dos movimentos mandibulares14.
A inflamação das superfícies articulares (artrites) constitui um grupo de desordens em que se observam alterações na morfologia do tecido ósseo. Vários tipos de artrites podem afetar a ATM (osteoartrite, osteoartrose e poliartrites), sendo o nível de dor e os achados clínicos e de imagem extremamente variáveis nos seus diferentes tipos14.
Mediadores inflamatórios são substâncias liberadas em uma área tecidual lesada ou por células adequadamente ativadas que coordenam o processo da resposta inflamatória19 (Tabela 1).
Tabela 1 Resumo dos principais mediadores inflamatórios encontrados nas disfunções temporomandibulares artrogênicas
| Mediadores | Fontes | Ações |
|---|---|---|
| Histamina | Mastócitos, basófilos, plaquetas, células da epiderme e neurônios do sistema nervoso central. | Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular; ativação endotelial e estimulação da liberação de serotonina. |
| Serotonina (5-HT) | Neurônios serotoninérgicos do sistema nervoso central e nas células enterocromafins. Plaquetas (que captam 5-TH da circulação). | Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular e nocicepção. |
| Cininas (bradicinina) | Substrato plasmático, através da metabolização do cininogênio pela calicreína. | Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular; promoção da síntese de IL-1 e TNF e ativação de fosfolipases A2 e C. |
| Prostaciclinas (PGI2) | Mastócitos dos fosfolipídios de membrana. | Potencialização dos efeitos da histamina e cininas. |
| Prostaglandinas (PGE2, PGF2) | Mastócitos dos fosfolipídios de membrana. | Potencialização dos efeitos da histamina e cininas; hiperalgesia das terminações nervosas. |
| Tromboxanos (TxA2) | Mastócitos dos fosfolipídios de membrana. | Coagulante intravascular; mantenedor da normalidade intravascular. |
| Leucotrienos (LTB4) | Leucócitos. | Quimiotaxia, agregação e degranulação de leucócitos polimorfonucleares. |
| Mediadores | Fontes | Ações |
| Histamina | Mastócitos, basófilos, plaquetas, células da epiderme e neurônios do sistema nervoso central. | Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular; ativação endotelial e estimulação da liberação de serotonina. |
| Serotonina (5-HT) | Neurônios serotoninérgicos do sistema nervoso central e nas células enterocromafins. Plaquetas (que captam 5-TH da circulação). | Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular e nocicepção. |
| Cininas (bradicinina) | Substrato plasmático, através da metabolização do cininogênio pela calicreína. | Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular; promoção da síntese de IL-1 e TNF e ativação de fosfolipases A2 e C. |
| Prostaciclinas (PGI2) | Mastócitos dos fosfolipídios de membrana. | Potencialização dos efeitos da histamina e cininas. |
| Prostaglandinas (PGE2, PGF2) | Mastócitos dos fosfolipídios de membrana. | Potencialização dos efeitos da histamina e cininas; hiperalgesia das terminações nervosas. |
| Tromboxanos (TxA2) | Mastócitos dos fosfolipídios de membrana. | Coagulante intravascular; mantenedor da normalidade intravascular. |
| Leucotrienos (LTB4) | Leucócitos. | Quimiotaxia, agregação e degranulação de leucócitos polimorfonucleares. |
| Fator de ativação plaquetário (PAF) | Leucócitos, mastócitos e plaquetas. | Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular; quimiotaxia, agregação e degranulação de leucócitos polimorfonucleares. |
| Óxido nítrico | Macrófagos e células endoteliais. | Vasodilatação; redução da agregação plaquetária. |
| Fator de necrose tumoral (TNF-α) | Monócitos, macrófagos e linfócitos-T. | Ativação da coagulação; estimulação da expressão de moléculas de adesão, PGE2, PAF, glicocorticoides, eicosanoides, além de influenciar a apoptose celular. |
| Interleucinas-1 (IL-1) | Macrófagos, monócitos, fibroblastos, células dendríticas, linfócitos B, células NK e células epiteliais. | Importante marcador de indução da resposta inflamatória, associada à infecção aguda. |
| Interleucinas-1 (IL-6) | Monócitos, macrófagos, fibroblastos, células endoteliais. | Regulação de reações imunológicas, inflamação, hematopoiese e oncogênese; maturação e ativação de diversas células inflamatórias. |
A histamina é uma amina vasoativa formada pela descarboxilação do aminoácido histidina, pela enzima l-histidina descaboxilase, encontrada nos mastócitos, basófilos, plaquetas, células da epiderme humana, mucosa gástrica, e neurônios do sistema nervoso central (SNC)20. A agressão aos tecidos leva a degranulação dos mastócitos8, usualmente encontrados na zona retrodiscal e contribuem para a inflamação da ATM, principalmente através da liberação de histamina21. No processo inflamatório, a histamina atua promovendo a vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e ativação endotelial, sendo seus efeitos mediados pela interação com quatro receptores (H1, H2, H3 e H4). Os receptores H1 são essencialmente encontrados nos vasos sanguíneos e promovem a vasodilatação sistêmica, broncoconstrição e modulação do ciclo circadiano; Os H2 estão no intestino e induzem a secreção de ácido gástrico; Os H3 predominam no SNC atuando como neurotransmissores. Os H4 são expressos amplamente na medula óssea e nos leucócitos e medeiam a quimiotaxia dos mastócitos7. A partir de uma a duas horas após a ocorrência da agressão, os receptores das células endoteliais ficam hipossensíveis à ação da histamina, sendo os fenômenos vásculo-exsudativos continuados por outros mediadores8. A inativação da histamina ocorre por metilação no fígado, ou oxidação nos rins e intestinos através da histaminase7. A concentração de histamina tende a ser maior em pacientes com osteoartrite do que em outros distúrbios da ATM, havendo, além disso, uma correlação positiva entre a dor e a concentração dessa amina22. A histamina induz a nocicepção através de um mecanismo indireto estimulando a liberação de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina)23.
A 5-HT é uma amina encontrada nos reinos animal e vegetal, sendo sintetizada nos neurônios serotoninérgicos do SNC e nas células enterocromafins (células de Kulchitsky) do trato gastrointestinal dos animais. No corpo humano, a 5-HT é sintetizada a partir do aminoácido triptofano por via metabólica curta, que engloba duas enzimas: triptofanohidroxilase e L-aminoácido aromático descarboxilase7. Embora seja mais conhecida por sua ação como neurotransmissor no SNC, a 5-HT contribui para a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, na inflamação, sendo liberada pelas plaquetas (que captam 5-TH da circulação e armazenam em grânulos secretores por transporte ativo) no momento da sua agregação24. Os níveis de 5-HT no fluido sinovial das artralgias temporomandibulares, em pacientes com artrite, revelaram que a mesma está significativamente aumentada e relacionada à dor durante o movimento da articulação e à diminuição da mobilidade mandibular25. A 5-HT induz a nocicepção na região da ATM pela ativação de adrenoreceptoresb1 eb2 localizados nessa articulação e também da liberação local de aminas simpáticas e prostaglandinas. Portanto, níveis elevados de 5-HT no fluido sinovial de pacientes com dor inflamatória na ATM podem contribuir para a manutenção do quadro álgico26.
As cininas (bradicinina, lisil-bradicinina e metionil-lisil-bradicinina) mantêm os fenômenos vásculo-exsudativos após a hipersensibilização à histamina e com uma efetividade 10 vezes maior que ela8. Cininas interagem com receptores específicos (B1 e B2), presentes em células inflamatórias, como macrófagos, promovendo a síntese de interleucinas-1 e fator de necrose tumoral (TNF) (quando acoplados a receptores B1) e ativando fosfolipases A2 e C (quando acoplados em receptores B2)24. A bradicinina tem sido implicada na patogênese das condições inflamatórias da ATM em virtude de suas propriedades pró-inflamatórias27. O aumento dos níveis de bradicinina no líquido sinovial de pacientes com disfunção temporomandibular (DTM) pode indicar menor eficácia do emprego da artrocentese nessa articulação28, visto que há uma correlação positiva entre a concentração de bradicinina e o grau de sinovite29 .
Os eicosanoides são compostos com grande potência e largo espectro de atividade biológica, sendo originados da oxigenação de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa19. O ácido araquidônico (AA), constituinte das membranas celulares, é o mais abundante e importante precursor dos eicosanoides20. O AA está presente nas membranas das células corporais. É um ácido graxo essencial, da família dos ômega-6, formado por uma cadeia de 20 carbonos com quatro duplas ligações (permitindo que a molécula tenha várias áreas que podem ser oxidadas)7. O estresse celular advindo de lesão gera, como consequência, um aumento da permeabilidade ao cálcio com maior influxo para o interior da célula, ativando a ação de enzimas acil-hidrolases (fosfolipase A2 e C) que fragmentam os fosfolipídios e promove a geração de moléculas de AA disponíveis no citosol8. O AA é oxidado, principalmente, por cinco vias enzimáticas (duas ciclo-oxigenase e três lipo-oxigenase) produzindo eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), que apresentam fundamental importância no processo inflamatório20.
As ciclo-oxigenases (COX), enzimas presentes no citosol e ligadas ao retículo endoplasmático das células, geram a síntese de prostaglandinas (PGE2, PGF2), prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TxA2)20. As prostaglandinas e prostaciclinas atuam como moduladores dos fenômenos vásculo-exsudativos em períodos tardios (após algumas horas do início do processo inflamatório) pela potencialização dos efeitos da histamina e cininas nos receptores específicos, pelo aumento de sua sensibilidade24. Além disso, as prostaglandinas promovem a hiperalgesia das terminações nervosas deixando-as mais sensíveis à ação de mediadores dolorosos (histamina, serotonina e cininas), fazendo com que a dor local, induzida por agentes mecânicos e químicos, fique mais acentuada8. A PGE2 está presente em concentrações elevadas no liquido sinovial nas ATM acometidas de processos inflamatórios, exercendo um importante papel no desenvolvimento e manutenção da inflamação30, bem como da alodínia envolvida nesses processos através da regulação dos canais de sódio 1.7 voltagem-dependentes que apresentam função modulatória nesse tipo de dor31. Os TxA2 representam um importante coagulante intravascular, sendo inibido fisiologicamente pela PGI2 (vasodilatador). Dessa constante contraposição, dá-se a manutenção da normalidade intravascular8.
Nos leucócitos, parte das moléculas de AA são submetidas à ação das lipo-oxigenases (5-, 12- e 15-LOX), resultando na formação de leucotrienos (LT)7. Os leucotrienos exercem função quimiotática, agregação e degranulação de polimorfonucleares, bem como estimulação da aderência dos leucócitos na parede endotelial durante a formação do infiltrado inflamatório8. Altas concentrações de leucotrienos (LTB4) são encontradas no liquido sinovial de ATM inflamadas32, havendo uma correlação positiva entre o grau de sinovite e o nível de LTB429.
Como reposta a estímulos específicos (imunológicos, lesões teciduais), durante a fosforilação dos fosfolipídios pela fosfolipase A2, há também a formação do fator de ativação plaquetário (PAF), sendo liberado por leucócitos, mastócitos e plaquetas8. O PAF induz a expressão de moléculas de adesão que recrutam células inflamatórias para o endotélio, além de contribuir para os fenômenos vásculo-exsudativos da inflamação quando produzido por mastócitos e leucócitos24. Concentrações elevadas de PAF são encontradas em processos inflamatórios envolvendo as ATM32.
O óxido nítrico (ON) é um radical livre, que se forma a partir da conversão de L-arginina e L-citrulina por meio de enzimas óxido nítrico sintetases, em células endoteliais, no SNC, no músculo cardíaco e nos macrófagos24. O ON promove o relaxamento muscular dos vasos sanguíneos levando à vasodilatação (processo que culmina na formação da hiperemia e hipertermia em processos inflamatórios), além de reduzir a agregação plaquetária8. Na ATM, o ON está envolvido nas condições dolorosas33, bem como na patogênese e na progressão dos desarranjos internos34.
A migração celular para a região onde está ocorrendo a inflamação é fortemente influenciada, também, pela ação de citocinas35. Essas são peptídios ou polipeptídios produzidos pelas células inflamatórias ou teciduais, em condições de normalidade, mas também, especialmente, em situação de estresse celular mecânico, bioquímico e/ou funcional tal como está caracterizada em uma área em processo inflamatório8. Além de estimular a adesão celular leucocitária ao endotélio vascular e induzir a síntese e liberação de prostaglandinas, o aumento na concentração das citocinas pró-inflamatórias tem sido associado à reabsorção do tecido ósseo da ATM36. Dentre as citocinas, na inflamação da ATM, encontram-se o fator de necrose tumoral (TNF-a) e as interleucinas (especialmente IL-1 e IL-6)37.
O TNF-a é uma citocina pró-inflamatória produzida principalmente por monócitos, macrófagos e linfócitos-T35. Após traumas, procedimentos cirúrgicos ou durante as infecções, o TNF-a é um dos mediadores mais precoces e potentes da resposta inflamatória. Sua meia-vida plasmática é de apenas 20 minutos, o suficiente para provocar mudanças metabólicas e hemodinâmicas importantes e ativar outras citocinas38. O TNF-a atua ativando a coagulação, estimulando a expressão ou liberação de moléculas de adesão, PGE2, PAF, glicocorticoides, eicosanoides e influenciando a apoptose celular39. Essa citocina desempenha um papel central no desenvolvimento das DTM40. A sua expressão aumentada promove o início e a progressão de múltiplas doenças inflamatórias, incluindo as que acometem a ATM41. Esse fato é confirmado por resultados nos quais níveis elevados de TNF-a na ATM correlacionam-se positivamente com inflamação articular aguda e crônica, destruição do tecido conjuntivo e dor nessa articulação42,43.
IL-1 é produzida intensamente por macrófagos, monócitos, fibroblastos e células dendríticas, mas também é expresso pelos linfócitos B, células NK e células epiteliais, sendo um dos mais importantes marcadores de indução da resposta inflamatória, associada à infecção aguda44. O sistema IL-1 inclui pelo menos 21 moléculas diferentes, representadas pelos receptores de IL-1, co-receptores, antagonistas e ligantes endógenos. Há três tipos de ligantes: IL-1a e IL-1b (ambos têm efeitos pró-inflamatórios quase indistinguíveis), e o antagonista do receptor IL-1 (IL-1RA) que inibe as funções pró-inflamatórias atuando como um inibidor competitivo do receptor. Existem também dois receptores de IL-1diferentes: o tipo 1 e tipo 2. O receptor de IL-1 de tipo 1 é responsável pela indução de transduções de sinal intracelular após ligação com IL-1. O receptor de IL-1 do tipo 2 atua ligando-se à IL-1 sem produzir efeitos, reduzindo assim a sua disponibilidade geral para se ligar e iniciar uma resposta inflamatória45. O intrincado equilíbrio das moléculas e receptores da família IL-1 tem um efeito profundo na homeostase da ATM. Muitos estudos indicaram que níveis mais elevados de IL-1a e IL-1b estão presentes no líquido sinovial de pacientes com DTM46.
A IL-6 é uma citocina pleiotrópica produzida por vários tipos de células, como células sinoviais, monócitos, macrófagos e fibroblastos47. Ela regula reações imunológicas, inflamação, hematopoiese e oncogênese48,49, além de mediar a indução do processo de diferenciação do progenitor dos osteoclastos e a atividade osteoclástica50. Quando ocorre uma lesão tecidual, concentrações plasmáticas de IL-6 são detectáveis em 60 minutos, com pico entre 4 e 6h, podendo persistir por até 10 dias. A IL-6 promove a maturação e ativação de neutrófilos, maturação de macrófagos e a diferenciação/manutenção de linfócitos-T citotóxicos e células matadoras naturais51. Além disso, a IL-6 é importante para a transição da inflamação aguda para crônica52. A literatura aponta a IL-6 como uma das principais citocinas pró-inflamatórias que contribuem para a patogênese da inflamação e dos desarranjos da ATM48,53-56.
O conhecimento do processo inflamatório, com os diferentes mediadores e mecanismos, pode contribuir para um melhor entendimento, possibilitando a seleção da melhor terapêutica para ser empregada clinicamente nos casos de artralgias temporomandibulares.