Medicamentos na amamentação: quais as evidências?
Medicamentos na amamentação: quais as evidências?
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Ciência & Saúde Coletiva
versão impressa ISSN 1413-8123versão On-line ISSN 1678-4561
Ciênc. saúde coletiva vol.24 no.2 Rio de Janeiro fev. 2019
http://dx.doi.org/10.1590/1413-81232018242.30052016
Abstract
Breastfeeding plays a fundamental role in the benefits for the health of the newborn child and the nursing mother. The use of medications during breastfeeding is a relevant issue, by virtue of the frequent need for pharmacological treatment in the postpartum period. The scope of this article was to conduct a review of the literature regarding the efficacy and safety of medications used during the breastfeeding period. A search was conducted in the PubMed (National Library of Medicine), ScienceDirect and Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) databases for articles published in Portuguese, English and Spanish in the period from 1981 to 2016. This review discusses the risk of the use of medications during lactation and the effects that they may have on the breastfed infant. Few medications are contraindicated and others require care due the risk of adverse effects on breastfed infants or in the suppression of breast milk volume. Therefore, the dissemination of updated information for the health professional to adequately assess the risks and the benefits of the use of medications during breastfeeding is of vital importance, thereby contributing to avoid early weaning.
Key words Medications; lactation; toxicity
Introdução
A amamentação é uma forma inigualável de proporcionar a nutrição ideal para o desenvolvimento e crescimento saudável dos recém-nascidos. A Organização Mundial da Saúde recomenda a amamentação exclusiva nos primeiros 6 meses de vida e sua continuidade junto com a alimentação complementar até os 2 anos de idade ou mais1.
O desenvolvimento da amamentação a um nível praticamente mundial poderia evitar 20.000 mortes anuais por câncer de mama em mulheres, além de 823.000 mortes anuais de crianças menores de 5 anos. Em países de baixa e média renda, somente 37% das crianças com menos de 6 meses de idade são amamentadas exclusivamente com leite materno2.
Em situações em que a nutriz está em processo de terapia farmacológica deve-se equilibrar os benefícios para criança e a mãe contra o risco potencial de exposição ao fármaco para a criança3. Muitas mulheres são aconselhadas a interromper a amamentação em virtude do uso de algum medicamento, em razão de preocupações relacionadas a efeitos adversos em seus filhos4.
Essas recomendações geralmente não são baseadas em evidências, pois muitas informações não se encontram disponíveis quanto à extensão da excreção do fármaco no leite humano, e para outros fármacos, a informação é limitada aos dados de estudos com animais, que podem não se correlacionar com a experiência humana. Além disso, nem todos os fármacos são excretados no leite materno em quantidades clinicamente significativas5.
Embora a maioria dos medicamentos sejam considerados compatíveis com a amamentação, os casos de toxicidade infantil existem, sugerindo avaliação de risco caso a caso antes que a nutriz inicie a amamentação ou terapia medicamentosa6.
Torna-se fundamental, portanto, a constante atualização sobre a segurança dos fármacos utilizados na amamentação como instrumento de apoio à prática clínica. Desta forma, o presente artigo teve como objetivo realizar revisão bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança dos medicamentos utilizados durante o período de amamentação.
Métodos
O presente estudo trata-se de uma revisão da literatura realizada a partir de buscas nas bases de dados PubMed (National Library of Medicine), Science Direct e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), nas línguas portuguesa, inglesa e espanhola, utilizando os descritores “medicamentos”, “drogas”, “amamentação”, “leite materno” e “lactação” em artigos publicados no período de 1981-2016. Os artigos não foram limitados quanto ao seu delineamento. Foram incluídos 80 artigos na revisão final e 13 publicações encontradas em livros e sites específicos sobre o tema. Dos artigos incluídos 75 foram na base de dados Pubmed, 3 na Science Direct e 2 na BVS.
Os estudos selecionados foram aqueles com dados relevantes sobre a excreção de fármacos no leite materno e seus possíveis efeitos no lactente. Outras referências importantes encontradas em livros foram incluídas, a fim de fornecer subsídios para a realização deste artigo. Também foram coletados dados disponíveis sobre o uso de fármacos durante a amamentação na versão eletrônica do livro “Medications and Mother's Milk” de Hale e Rowe7 e no banco de dados LactMed8 (U.S. National Library of Medicine, 2016) disponível em http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm. As etapas de inclusão e exclusão dos estudos estão demonstradas conforme Figura 1.
Figura 1 Fluxograma de tratamento para as etapas de inclusão e exclusão dos estudos.
Resultados e discussão
O uso de medicamentos e amamentação
Alguns fatores contribuem para que a nutriz opte por não amamentar, entre eles fatores psicológicos, leite materno insuficiente, retorno ao trabalho, estilo de vida e, principalmente, a insegurança quanto à nutrição e peso da criança, bem como se o uso de medicamentos pode afetar negativamente a criança amamentada.
O uso de medicamentos durante a lactação é uma prática frequente9, pois muitas vezes há a necessidade de tratamento no período pós-parto para combater problemas de saúde frequentes nesse período como mastite, infecções e até mesmo transtornos depressivos10.
Em Caucaia-Ceará, Brasil, estudo quantitativo, com 132 nutrizes de uma unidade básica de saúde registrou que 80% das nutrizes usaram medicamentos ao longo da amamentação e 58,3% relataram não ter recebido orientações11. Estudo transversal, quantitativo e descritivo realizado com 100 nutrizes no Hospital Municipal de Duque de Caxias-RJ, demonstrou que 78% faziam uso de algum tipo de medicamento. Das nutrizes em terapia medicamentosa, 76,92 % tiveram orientação durante o tratamento, e todos os medicamentos prescritos foram compatíveis com a amamentação12.
Acredita-se que o uso de medicamentos pelas nutrizes é um dos fatores responsáveis pela interrupção precoce do aleitamento materno13. No estudo longitudinal de Odom et al.14 realizado com 1177 mães de idade igual ou superior a 18 anos, os achados demonstraram que aproximadamente 60% das que pararam de amamentar não realizaram o tempo de aleitamento preconizado, sendo que a doença ou a necessidade de utilizar medicamento foi um dos fatores de não cumprir o tempo de amamentação desejado. Em estudo retrospectivo, Olang et al.15 observaram que 10% das nutrizes citaram o uso de medicamentos ou doença materna entre as razões para descontinuar a amamentação após os 6 meses de idade do lactente.
Aleitamento materno e seus efeitos na mãe e no lactente
O leite materno é considerado a nutrição ideal para os recém-nascidos por apresentar uma ampla gama de compostos bioativos e nutrientes essenciais16, assim como outras substâncias entre elas hormônios, fatores de crescimento, oligossacarídeos e compostos relacionados ao sistema imunológico, que desempenham um papel importante nos benefícios sobre a criança associados com a amamentação17.
Na última década, houve uma evolução significativa dos índices de aleitamento materno no Brasil. Em pesquisa de corte transversal realizada para apresentar os indicadores de aleitamento materno (AM), denominada de II Pesquisa de Prevalência de Aleitamento Materno nas Capitais Brasileiras e Distrito Federal, observou-se que a prevalência do aleitamento materno exclusivo foi de 41% em crianças menores de 6 meses, sendo que a Região Norte foi a que apresentou maior prevalência (45,9%) e a Região Nordeste apresentou a pior situação (37,0%). Já para as crianças de 9 a 12 meses a prevalência do aleitamento materno foi de 58,7%, sendo que a Região Norte apresentou melhor situação (76,9%) e a Região Sul apresentou a pior situação (49,5%)18.
Na primeira hora do nascimento é fornecido o leite materno para a criança, denominado como primeiro leite ou colostro19. Este é produzido de 0 a 3 dias após o parto e é rico em carboidratos, proteínas e anticorpos que auxiliam o recém-nascido a se manter saudável, além de atuar como um laxante para o lactente20. Aos 7 e 10 dias após o parto, a mãe começa a produzir o denominado leite maduro, que é composto de grande parte de água, sendo essencial para manter a hidratação do lactente21.
Os benefícios da amamentação a curto e longo prazo são documentados. O leite materno favorece o desenvolvimento sensorial e cognitivo, e protege a criança contra doenças crônicas e infecciosas, especialmente infecções respiratórias e diarréia1. Práticas adequadas de amamentação podem prevenir 57% das internações por infecções respiratórias e 72% por diarréia2.
Evidências científicas referem que a amamentação protege contra otite média em crianças até os dois anos de idade22, rinite alérgica em crianças menores de 5 anos23 e promove a diminuição do risco de mal oclusões dentárias24. Estudo de revisão demonstrou que crianças amamentadas após os 12 meses de idade foram associadas com um risco aumentado de cáries dentárias, no entanto, não há associação entre a amamentação até 12 meses de idade com um risco aumentado de cáries25.
Em relação aos efeitos de longo prazo em crianças, evidências demonstram que a amamentação foi associada com uma redução de 13% do excesso de peso ou obesidade e pode reduzir as chances de diabetes tipo 226. De acordo com Horta et al.27 a duração do aleitamento materno está associado com melhor desempenho em testes de inteligência. Em um estudo de coorte prospectivo realizado no Brasil, incluindo 30 anos de seguimento, demonstrou que os resultados ajustados de escores de inteligência foram significativamente maiores nos exclusivamente amamentados durante 12 meses ou mais28.
Além disso, a amamentação é benéfica para a saúde materna. Há fortes evidências de que o aleitamento por períodos maiores resulta em reduções significativas no risco de desenvolver câncer de mama29, além de promover o aumento do intervalo dos nascimentos e proteger contra o câncer de ovário e diabetes tipo 22.
Para Chowdhury et al.30, o aleitamento materno exclusivo e predominante durante os seis meses após o parto foram evidenciados com o aumento da duração da amenorréia lactacional.
A amamentação e a utilização de fármacos
A transferência de fármacos para o leite materno pode ser maior durante os primeiros dias de lactação, denominada fase colostral31, pois existem grandes espaços entre as células alveolares, permitindo maior acesso à maioria dos fármacos32. Porém, devido ao volume limitado de colostro, doses mínimas são transferidas para o lactente durante esta fase31. Logo após a primeira semana, as células alveolares crescem, e consequentemente os espaços intracelulares são fechados, limitando assim a transferência dos fármacos no leite materno32.
Para que o profissional de saúde oriente à nutriz quanto à utilização de medicamentos, fatores relacionados com o fármaco, o lactente e a mãe devem ser considerados na avaliação dos riscos e benefícios do fármaco durante o aleitamento materno5.
A concentração do fármaco no plasma materno é um dos fatores mais importantes que deve ser considerado na exposição do lactente ao medicamento33.
No Quadro 1 estão representadas as características farmacocinéticas que influenciam na transferência de um fármaco para o leite materno.
Quadro 1 Fatores que determinam a passagem de fármacos para o leite materno.
| Parâmetros farmacocinéticos | Referência |
|---|---|
| Gradiente de concentração: A passagem da maioria dos fármacos para o leite materno ocorre através de difusão passiva seguindo um gradiente de concentração, ou seja, altos níveis séricos consequentemente tendem a produzir altos níveis do fármaco no leite. | Hotham e Hotham 201539
Nordeng et al., 201234 Berlin e Briggs 200540 |
| Peso molecular: Fármacos com baixo peso molecular atravessam facilmente o leite através dos pequenos poros nas paredes das células do epitélio mamário. Fármacos com peso molecular elevado (maior que 800 daltons) como a insulina, a heparina e o interferon, dificilmente passam para o leite materno. | Nice e Luo 201221
Hotham e Hotham 201539 |
| Volume de distribuição: Parâmetro utilizado para quantificar a distribuição de um medicamento no organismo. Fármacos que possuem elevado volume de distribuição, como por exemplo a sertralina, podem ingressar em diferentes compartimentos do corpo e resultar em uma menor concentração plasmática materna, e consequentemente em uma menor concentração no leite. Dessa forma, medicamentos que possuem um volume de distribuição entre 1 e 20L/kg são compatíveis com a amamentação. | Nice e Luo 201221
Hotham e Hotham 201539 |
| Grau de ionização: As características ácido/ base de um fármaco são essenciais. O leite materno é mais ácido (pH 7,1) do que o plasma (pH 7,4). Fármacos que são bases fracas, como por exemplo o propranolol` (beta-bloqueador), permanecem na forma ionizada no leite materno, favorecendo sua maior concentração. | Berlin e Briggs 200540
Nice e Luo 201221 |
| Ligação à proteínas: Quanto maior a ligação à proteínas do plasma materno, menor quantidade de fármaco transfere-se para o leite, reduzindo à exposição do lactente ao medicamento. Um fármaco com ligação maior que 80% às proteínas plasmáticas é considerado ideal para ser utilizado durante a amamentação. O ibuprofeno é um fármaco com uma capacidade elevada de ligação às proteínas (99%). | Davanzo et al., 201341
Nice e Luo 201221 Rainsford 200942 |
| Biodisponibilidade oral: É um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Descreve a fração de uma dose de uma droga administrada por via oral que atinge a circulação sistêmica. Um fármaco com baixa biodisponibilidade oral é compatível com a amamentação e o risco de efeitos adversos pode ser menor, pois a absorção pela circulação sistêmica do lactente através do intestino é baixa. | Davanzo et al., 201341
Bertino et al., 201243 |
| Meia-vida: Fármacos com menores meias-vidas diminuem a exposição do lactente às drogas no leite materno. Se o tempo de meia-vida é maior que 12 a 24 horas, o fármaco tende a permanecer no plasma materno por mais tempo, e por conseguinte, poderá acumular-se no leite materno. Somente após 5 meias-vidas, quase todo fármaco (97%) é excretado. | Nice e Luo 201221
Davanzo et al., 201341 |
| Lipossolubilidade: Fármacos que são lipossolúveis tendem a penetrar no leite em concentrações mais elevadas, em especial os que são ativos no sistema nervoso central. | Hale 201632
Burkey e Holmes 201333 |
Aspectos importantes como altos níveis do fármaco no leite materno, alta toxicidade, saúde infantil, tratamento medicamentoso a longo prazo e a idade da criança, devem ser considerados em relação ao aumento do risco de efeitos adversos em lactentes34.
Para avaliar o risco de eventos adversos na lactação após a ingestão materna de medicamentos, lactentes podem ser classificados como alto risco (recém-nascidos, prematuros ou com condições médicas agudas ou crônicas, como insuficiência renal), risco moderado (2 semanas- 6 meses) ou baixo risco (6-18 meses)31.
Durante o período neonatal o sistema metabólico é imaturo, ocasionando meia-vida mais longa dos fármacos, o que pode justificar a maior frequência de reações adversas a medicamentos em recém-nascidos35. Além disso, lactentes recebem a dose mais elevada de um fármaco no leite materno em relação ao seu peso corporal no primeiro mês de vida36.
Uma revisão sobre reações adversas de medicamentos em lactentes constatou que 79% das reações ocorreram nos 2 primeiros meses de vida37. Soussan et al.35 realizaram um estudo descritivo utilizando informações do banco de dados do Sistema de Farmacovigilância Francesa durante um período de 25,5 anos. Os resultados apontam que foram notificadas 276 reações adversas em 174 crianças amamentadas, sendo que as reações adversas mais frequentes foram neurológica (28,6%) e gastrointestinal (20,3%), e pelo menos dois terços dos casos notificados foram em recém-nascidos.
A duração do tratamento medicamentoso (curto ou a longo prazo), o tempo de exposição ao fármaco, o risco da mãe não receber o medicamento, a gravidade da condição a ser tratada são considerações importantes para serem avaliadas durante a amamentação5.
O volume de leite e o teor de gordura também devem ser avaliados. A concentração do fármaco no leite materno encontra-se mais elevada no início da manhã, pois o volume de leite é maior nesse período, entretanto o teor de gordura é maior no final da manhã21. Para diminuir a exposição do lactente ao fármaco, as nutrizes são orientadas a amamentar primeiro e após fazer uso do medicamento na menor dose terapêutica possível e com intervalos mais espaçados, assim o pico sérico do fármaco ocorrerá em período em que o lactente não está sendo amamentado38. Porém, este princípio não deve ser aplicado para medicamentos com meia-vida longa, como o diazepam. Portanto, deve ser realizada uma avaliação criteriosa em relação à real necessidade da utilização do medicamento em nutrizes, para evitar os potenciais efeitos tóxicos dos fármacos para o lactente39.
Para o fármaco atingir uma determinada concentração no plasma, ele deve ser absorvido sistemicamente na nutriz. Medicamentos administrados via oral ou injetáveis são frequentemente encontrados no leite. Já fármacos que são inalados ou administrados topicamente, como pomadas, cremes, colírios, sprays nasais, medicamentos inalatórios, não atingem níveis plasmáticos significativos, não sendo detectados em quaisquer concentrações significativas no leite materno34.
Métodos de estimativa de exposição ao fármaco
A quantificação da exposição do lactente aos fármacos via leite materno torna-se uma ferramenta útil na prática clínica para a determinação da segurança do uso de fármacos durante a lactação9.
Um dos parâmetros utilizados para estimar a transferência do fármaco no leite materno segundo Davanzo et al.41 é a razão leite/plasma. Está relacionada entre a concentração do fármaco no leite materno dividido pela sua concentração no plasma materno:
Essa razão pode ser estimada a partir das medições do fármaco no leite e no plasma após uma única dose do medicamento administrada ou da área sob a curva calculada das medições do fármaco no leite e no plasma em um intervalo de tempo44.
Se a razão leite/plasma for superior a 1,0 demonstra que o fármaco pode estar em concentrações elevadas no leite materno41, porém essa informação pode ser clinicamente irrelevante se a quantidade de fármaco que o lactente ingeriu por unidade de tempo for muito mais baixa do que a necessária para fins terapêuticos, assim o nível de exposição pode ser considerado baixo, independentemente da razão leite/plasma45.
Outros parâmetros utilizados são a dose teórica e a dose relativa do lactente. A dose teórica do lactente pode ser calculada multiplicando-se a concentração do fármaco no leite materno com o volume de leite que o lactente ingere (fórmula 1)34. O volume de leite ingerido é variável, pois depende da idade da criança e se a alimentação é exclusiva com leite materno31. Estima-se que o lactente amamentado exclusivamente com leite materno consuma 150 mL/kg/dia39.
Fórmula 1:
A concentração do fármaco no leite pode ser calculada pela concentração máxima (Cmáx) observada de fármaco no leite durante um intervalo de tempo ou pela concentração média do fármaco no leite (Cav) medida ao longo de um intervalo de dose a partir da fórmula AUC0-τ/τ, onde τ = duração do intervalo de dose em horas44.
A dose relativa do lactente (do inglês Relative Infant Dose- RID) fornece um método padronizado que estima a porcentagem da quantidade de dose materna recebida pelo lactente. Pode ser calculada através da fórmula 221,31,34:
Fórmula 2:
A transferência do fármaco para o leite materno é considerada mínima quando RID<2% e alta quando RID>10%34. Quando a dose relativa do lactente é inferior à 10% da dose materna o fármaco é considerado seguro durante a amamentação21. Dessa forma, torna-se fundamental que cada situação seja avaliada de acordo com a toxicidade do medicamento31, e com as características individuais da nutriz e do lactente.
Classificação dos fármacos para uso durante a lactação
Segundo Hale e Rowe7 os medicamentos são classificados em categorias de risco na lactação:
–. Nível L1: Fármacos seguros ao mais alto nível. Foram administrados em um número grande de nutrizes sem qualquer aumento de efeitos adversos observados no lactente.
–. Nível L2: Fármacos considerados seguros. Foram estudados em número limitado de nutrizes sem aumento de efeitos adversos no lactente.
–. Nível L3: Fármacos moderadamente seguros. Não há estudos controlados em nutrizes e o risco de efeitos adversos no lactente é possível. Estes fármacos devem ser administrados somente se o benefício justificar o risco potencial para o lactente.
–. Nível L4: Fármacos possivelmente perigosos. Há evidência positiva de risco para o lactente ou na produção de leite materno. No entanto, os benefícios do uso destes fármacos podem ser admissíveis apesar do risco para o lactente, em situações em que o fármaco é necessário como em casos de risco de vida ou doença grave.
–. Nível L5: Fármacos que possuem um elevado risco de causar danos significativos no lactente. Uso contraindicado em nutrizes.
Na Tabela 1 estão apresentadas as classes farmacológicas que podem ser comumente utilizadas durante a amamentação e a segurança do uso desses fármacos.
Tabela 1 Recomendações sobre o uso de fármacos durante a amamentação.
| Avaliação do risco na lactação | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Classe farmacológica/Medicamento | RID (%) | Grau de risco do uso7 | Estudos | Lactmed 20168 (incluindo reações adversas no lactente) | Recomendação | |
| N | Autor/Ano | |||||
| Antibióticos | ||||||
| Amoxicilina+ Clavulanato | 0.9 | L1 | 67 | Benyamini et al., 200548 | Monitorar o lactente para reações como agitação, diarréia e erupções cutâneas que ocorrem eventualmente. | Seguro |
| Azitromicina | 5.9 | L2 | 20 | Salman et al., 201649 | Monitorar o lactente quanto à possíveis efeitos como alterações na flora gastrointestinal (diarréia) e candidíase. | Seguro |
| Ciprofloxacino | 2.1- 6.34 | L3 | 10 | Giamarellou et al., 198950 | Possíveis efeitos no lactente sobre a flora gastrointestinal (diarréia) e candidíase. Deve-se evitar a amamentação durante 3 a 4 horas após a dose de ciprofloxacino para diminuir a exposição do lactente ao fármaco no leite materno. | Moderadamente seguro |
| Cefalexina | 0.5- 1.5 | L1 | 6 | Kafetzis et al., 198151 | Foram relatados com a administração de cefalexina alterações na flora gastrointestinal, resultando em diarréia ou aftas no lactente. | Seguro |
| Antinflamatórios não- esteróides | ||||||
| Diclofenaco | ND | L2 | 30 | Hirose et al., 199652 | Não há relatos de reações adversas nos lactentes, apenas um lactente desenvolveu urticária no 15° dia de vida, porém a criança tinha recebido 7 dias antes a vacinação contra hepatite B, o que pode ter causado a reação. | Seguro |
| Naproxeno | 3.3 | L3 | 60 | Sammour et al., 201153 | Efeitos adversos em crianças amamentadas são incomuns. Devido à meia-vida longa do naproxeno, foi relatada reação adversa grave em recém-nascido. Sangramento prolongado, trombocitopenia e anemia aguda foi relatado em lactente aos 7 dias de idade. Dois casos relatados de sonolência e um caso de vômito em lactentes. | Moderadamente seguro |
| Ibuprofeno | 0.1-0.7 | L1 | 13 | Rigourd et al., 201454 | Não foram reportados efeitos adversos em lactentes, devido aos níveis extremamente baixos de ibuprofeno no leite materno. | Seguro |
| Celecoxibe | 0.3-0.7 | L2 | 6 | Gardiner et al., 200655 | Não foram reportados efeitos adversos em lactentes, devido aos baixos níveis de celecoxibe no leite materno. | Seguro |
| Analgésicos | ||||||
| Ácido acetilsalicílico (AAS) | 2.5-10.8 | L2 | 6 | Jamali e Keshavarz 198156 | Foram reportados efeitos adversos, tais como acidose metabólica em um lactente aos 16 dias de idade; trombocitopenia, febre, anorexia e petéquias em lactente aos 5 meses de idade. | Seguro |
| Dipirona | 1.2- 3 | L4 | 8 | Zylber-Katz et al., 198657 | Pode causar reações adversas, tais como a agranulocitose e foi reportado um caso de episódios de cianose em lactente aos 42 dias de idade. Após a administração de uma dose de dipirona, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do leite materno durante 48 horas. | Possivelmente perigoso |
| Paracetamol | 8.8- 24.2* | L1 | 4 | Notarianni et al., 198758 | Efeitos adversos em recém-nascidos são raros. Foi reportado uma erupção cutânea maculopapular no tronco superior e na face em um lactente aos 2 meses de idade. | Seguro |
| Tramadol | 2.86 | L3 | 75 | Ilett et al., 200859 | Monitorar o lactente para aumento da sonolência, dificuldades respiratórias ou fraqueza e dificuldade de amamentação. | Moderadamente seguro |
| Codeína | 0.6-8.1 | L4 | 238 | Kelly et al., 201360 | Pode causar no lactente aumento da sonolência, dificuldades respiratórias ou fraqueza, dificuldade de amamentação, depressão do sistema nervoso central e até mesmo a morte. | Possivelmente perigoso |
| Antidepressivos | ||||||
| Fluoxetina | 1.6- 14.6 | L2 | 11 | Epperson et al., 200361 | Monitorar o lactente para efeitos adversos, tais como cólicas, pieguice, sedação e ganho de peso adequado. | Seguro |
| Paroxetina | 1.2-2.8 | L2 | 27 | Merlob et al., 200462 | Efeitos adversos foram relatados em um lactente, tais como agitação e dificuldade na alimentação. Em nutrizes em uso de paroxetina durante o terceiro trimestre de gravidez e que amamentaram seus filhos, relataram efeitos adversos incluindo estado de alerta, constipação, sonolência e irritabilidade. Monitorar o lactente em relação ao ganho de peso adequado. | Seguro |
| Sertralina | 0.4-2.2 | L1 | 26 | Stowe et al., 200363 | Mioclonia neonatal benigna do sono ocorreu em um lactente de 4 meses de idade e agitação foi reportado em um lactente. Hipertermia, distúrbios da regulação do tônus muscular e choro estridente foram relatados em lactente prematuro. Monitorar o recém-nascido em relação à sedação, ganho de peso adequado e dificuldades de alimentação. | Seguro |
| Escitalopram | 5.2-7.9 | L2 | 8 | Rampono et al., 200664 | Monitorar o lactente para sonolência, especialmente nos mais jovens, quando se utiliza combinações de fármacos psicotrópicos e lactentes alimentados exclusivamente com leite materno. Foram relatados efeitos adversos tais como irritabilidade, vômito e febre em lactente aos 4 meses de idade. | Seguro |
| Amitriptilina | 1.9-2.8 | L2 | 1 | Brixen-Rasmussen, et al., 198265 | Não foram relatados efeitos adversos imediatos, pois os níveis de amitriptilina e seus metabólitos no leite materno são baixos. | Seguro |
| Antifúngicos | ||||||
| Cetoconazol | 0.3 | L2 | 1 | Moretti et al., 199566 | Para diminuir a exposição do lactente ao cetoconazol, recomenda-se evitar a amamentação a partir de 2 a 5 horas após a administração da dose. Nenhum efeito adverso foi relatado. | Seguro |
| Fluconazol | 16.4-21.5+ | L2 | 96 | Moorhead et al., 201167 | Foram reportados efeitos adversos possivelmente causados por fluconazol em lactentes, tais como bochechas coradas, desconforto gastrointestinal e fezes mucosas. | Seguro |
| Ansiolíticos | ||||||
| Alprazolam | 8.5 | L3 | 8 | Oo et al., 199568 | Foram reportados efeitos adversos em recém-nascidos, incluindo aumento da irritabilidade, sonolência e sedação. | Moderadamente seguro |
| Diazepam | 0.88-7.14 | L3 | 1 | Dusci et al., 199069 | Efeito sedativo e sonolência foram reportados em lactentes. Perda de peso, letargia e efeito sedativo ocorreu em lactente com 8 dias de idade. | Moderadamente seguro |
| Clonazepam | 2.8 | L3 | 1 | Söderman e Matheson 198870 | Monitorar o lactente para sonolência, ganho de peso adequado, desenvolvimento, especialmente nos mais jovens, quando se utiliza combinações de fármacos psicotrópicos e lactentes alimentados exclusivamente com leite materno. | Moderadamente seguro |
| Anti-histamínicos | ||||||
| Loratadina | 0.3- 1.2 | L1 | 6 | Hilbert et al., 198871 | Sedação menor foi reportado em 2 lactentes. | Seguro |
| Fexofenadina | 0.5- 0.7 | L2 | 4 | Lucas et al., 199572 | 3 nutrizes relataram irritabilidade em seus lactentes. | Seguro |
RID – Dose relativa do lactente (%). Valores de RID: Fonte Hale e Rowe7. ND= indica que não há dados disponíveis.
*Apesar de o paracetamol apresentar RID de 8.8-24.2%, o mesmo é considerado seguro, pois quando administrado por via oral, quantidades mínimas são excretadas no leite materno. Após uma dose única intravenosa, um pico de concentração plasmática materna de 28mg/L sugere que um lactente recebe uma dose de cerca de 4-6 mg/kg/dia, sendo menor que a dose clínica para lactentes que é de 15mg/kg/dose7. + A RID do fluconazol é mais elevada (16.4- 21.5%) do que a faixa de segurança que geralmente é aceita de 10%. A dose que o lactente está exposto através da amamentação (<0,6mg/kg/dia) é menor que a dose clínica para lactentes73, sendo portanto considerado seguro durante a amamentação.
Anti-hipertensivos
A hipertensão é uma das doenças de preocupação de saúde pública mundial e que apresenta alta e crescente prevalência46. Na literatura, as classes terapêuticas mais comuns de fármacos anti-hipertensivos são: beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e diuréticos, conforme Tabela 2. A maioria dos fármacos pertencentes a estas classes são apropriados para o uso durante a amamentação. Porém, quando se utiliza os beta-bloqueadores recomenda-se a monitorização do lactente quanto aos efeitos de bradicardia, hipotensão e letargia31.
Tabela 2 Avaliação da segurança do uso de fármacos anti-hipertensivos durante a amamentação.
| Anti-hipertensivos | Grau de risco do uso7 | Tempo meia-vida (horas) | Razão leite/plasma | RID (%) | Recomendação | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Beta-bloqueadores | Metoprolol | L2 | 6-7 | 3-3.72 | 1.4 | Seguro |
| Propranolol | L2 | 3-5 | 0.5 | 0.3-0.5 | Seguro | |
| Atenolol | L3 | 6-7 | 1.5-6.8 | 6.6 | Moderadamente seguro | |
| Bloqueadores dos canais de cálcio | Amlodipino | L3 | 30-50 | ND | 1.72-3.15 | Moderadamente seguro |
| Nifedipino | L2 | 1.8-7 | 1.0 | 2.3-3.4 | Seguro | |
| Verapamil | L2 | 3-7 | 0.94 | 0.2 | Seguro | |
| Diltiazem | L3 | 3.5-6 | 1.0 | 0.9 | Moderadamente seguro | |
| Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) | Captopril | L2 | 2.2 | 0.012 | 0.02 | Seguro |
| Enalapril | L2 | 35 (metabólito) | ND | 0.07 – 0.2 | Seguro | |
| Diuréticos | Hidroclorotiazida | L2 | 5.6-14.8 | 0.25 | ND | Seguro |
| Furosemida | L3 | 1.5 | ND | ND | Moderadamente seguro | |
RID – Dose relativa do lactente (%). ND= indica que não há dados disponíveis.
Adaptado de Hale e Rowe7.
Corticosteroides
A maioria dos corticosteroides é excretada no leite materno em pequenas quantidades7. Em um grupo de seis nutrizes que receberam tratamento com prednisolona em doses de 10 a 80mg/dia, as concentrações no leite foram de 5% a 25% dos níveis séricos maternos. A exposição do lactente ao fármaco foi mínima e o aleitamento materno foi considerado seguro em doses de 20mg de prednisolona, administradas uma ou duas vezes ao dia. Em doses mais elevadas, a exposição pode ser minimizada evitando-se a amamentação durante as primeiras 4 horas após a administração do fármaco47. Dessa forma, em doses pequenas, a maioria dos corticosteroides não são contraindicados durante o período de amamentação7.
Os corticosteroides tópicos são provavelmente seguros durante a lactação e a exposição do recém-nascido através do leite materno é mínima74. No entanto, corticosteroides tópicos de alta potência, tais como dipropionato ou valerato de betametasona nas apresentações de 0,05% creme ou pomada e 0,1% pomada, triancinolona na apresentação de 0,5% creme ou pomada, não devem ser usados nos mamilos e recomenda-se cautela se usados em grandes áreas do corpo7.
Antidiabéticos
A metformina é um fármaco de primeira linha para o tratamento de diabetes mellitus tipo 275. Este medicamento pertence à classe das biguanidas e apresenta biodisponibilidade oral de 50%7. No estudo de Briggs et al.76 realizado com 5 nutrizes e 3 lactentes, o pico médio e as concentrações mínimas da metformina no leite materno foram de 0,42 µg/mL e 0,39 µg/mL, respectivamente, e a dose relativa do lactente foi de 0.65%. As concentrações de glicose no sangue foram monitoradas nos 3 lactentes no período de 4 horas após a amamentação e apresentaram-se dentro do limite normal. Os autores concluíram que a metformina é excretada no leite materno, mas em quantidades clinicamente insignificantes, sendo considerada compatível com a amamentação.
A glibenclamida é uma sulfoniluréia de segunda geração utilizada para o tratamento farmacológico de diabetes mellitus tipo 27. No estudo de Feig et al.77 realizado com 6 nutrizes em que foram administradas uma dose única de 5mg de glibenclamida e 2 nutrizes em que foram administradas uma dose única de 10mg, em ambas as doses, o fármaco não foi detectado no leite materno (limite de detecção 0.005 µg/mL). Em um grupo de 5 nutrizes foram administradas doses diárias de 5mg de glibenclamida ou glipizida. Ambos os fármacos não foram detectados no leite materno. Não foi observada hipoglicemia nos 3 lactentes em estudo. Glibenclamida e glipizida nas doses testadas foram consideradas compatíveis com a amamentação.
Nutrizes com diabetes em uso de insulina podem amamentar os seus bebês. A necessidade de administração de insulina é reduzida cerca de 60% da dose pré-gravidez, em virtude da falta de influência hormonal placentária após o parto78. A insulina é um componente normal do leite materno e há evidências de que exerce um papel importante em lactentes na prevenção primária de diabetes tipo 179.
A insulina exógena é excretada no leite materno, incluindo as insulinas biossintéticas mais recentes, são elas: insulina lispro, aspártica, detemir8. No estudo de Whitmore et al.80 realizado com 5 nutrizes sem diabetes, 4 nutrizes com diabetes tipo 1 e 5 nutrizes com diabetes tipo 2, os achados demonstraram que a insulina é transportada para o leite materno, porém não houve diferença nos níveis de insulina no leite materno em nutrizes sem diabetes, com diabetes tipo 2 (não em terapia de insulina) e com diabetes tipo 1 (em terapia com insulina). Os autores sugerem que a insulina exógena utilizada para o tratamento de diabetes do tipo 1 é transportada para o leite com uma afinidade semelhante à insulina endógena em nutrizes sem diabetes.
Antirretrovirais
É controversa a indicação de aleitamento materno em mães infectadas pelo HIV (Human Immunodeficiency Virus- Vírus da Imunodeficiência Humana). A orientação da Organização Mundial da Saúde para as nutrizes é que elas somente devem cessar a amamentação quando uma dieta sem o leite materno for viável, acessível, aceitável, segura, sustentável e nutricionalmente adequada, caso contrário é recomendado o aleitamento materno exclusivo durante os primeiros 6 meses81. Diretrizes do Ministério da Saúde do Brasil, atualizadas em 2014, recomendam que a criança nascida de mãe infectada pelo HIV não seja amamentada, e sugere a substituição do leite materno por fórmula infantil82. Entretanto, novas discussões têm surgido em relação à amamentação de crianças nascidas de mães infectadas pelo HIV83.
A administração de regimes triplos de medicamentos antirretrovirais em nutrizes infectadas pelo HIV, com o objetivo de diminuir o risco de transmissão ao recém-nascido, têm demonstrado ocasionar mínima toxicidade nas crianças amamentadas84. No estudo de Palombi et al.85 realizado com 66 mulheres, destas 29 receberam zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC) e nevirapina (NVP), 28 receberam estavudina (d4T), lamivudina (3TC) e nevirapina (NVP), e 9 receberam zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC) e lopinavir/ ritonavir (LPV/r). A razão leite/plasma foi de 0,6 para ZDV, 3TC e NPV, 1,0 para d4T e 0,4 para LPV/r. Somente nevirapina atingiu níveis significativos nos recém-nascidos. Não foi encontrada nenhuma correlação significativa entre as concentrações dos fármacos e eventos adversos como anemia infantil. Os autores consideraram seguro e eficaz para a nutriz e o recém-nascido a administração materna destes 3 regimes de até 6 meses após o parto.
No entanto, o uso prolongado de fármacos antirretrovirais durante a lactação pode estar associado ao aumento do risco de toxicidade hematológica no lactente86,87.
Galactagogos
Fármacos que estimulam a produção do leite materno são denominados de galactagogos39. Dessa forma, a produção de leite pode ser aumentada com a utilização de antagonistas da dopamina, tais como a domperidona e a metoclopramida, que estimulam a liberação dos níveis de prolactina31.
Tendo em vista a preocupação sobre os potenciais riscos graves para a saúde associados com o uso de domperidona em nutrizes para aumentar a produção de leite materno, a mesma não é aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) nos EUA para qualquer indicação. Embora, a domperidona seja aprovada em vários países para o tratamento de certos distúrbios gástricos, com exceção dos EUA, este fármaco não é aprovado em qualquer país, incluindo os EUA, para aumentar a produção de leite materno em nutrizes. Maiores níveis de domperidona no sangue estão associados a riscos mais elevados de eventos adversos que incluem arritmias cardíacas, parada cardíaca e morte súbita88,89. No entanto, nos países em que a domperidona está disponível, é considerado um fármaco de escolha como galactagogo (uso off label)90.
A dose habitual de metoclopramida é de 10 a 15mg por via oral administrados três vezes ao dia7. A dose de metoclopramida presente no leite humano é baixa, de 6 a 24 µg/kg/dia para lactentes estudados no pós-parto precoce e 1 a 13 µg/kg/dia para os lactentes estudados após 8 a 12 semanas pós-parto. Não foi relatado evento adverso quando as nutrizes receberam metoclopramida 10mg administrados 3 vezes ao dia durante 2 semanas91. Porém, deve-se monitorar a nutriz para os eventos adversos deste fármaco, que incluem depressão grave, sintomas extrapiramidais e diarreia7.
Outros fármacos como a sulpirida e a clorpromazina também são utilizados como galactagogos90, porém há a possibilidade de desenvolver efeitos adversos maternos, incluindo reações extrapiramidais e sedação7.
Fármacos que suprimem a lactação
Existem ainda os fármacos que podem reduzir a produção de leite materno, tais como a bromocriptina, contraceptivos orais combinados a estrógenos/progestágenos, dienoestrol, diuréticos tiazídicos, estilbestrol, estradiol e piridoxina92.
A levodopa pode suprimir a produção de leite materno, não sendo recomendado o seu uso durante o período de lactação7. Estudo recente tem demonstrado o uso de cabergolina para inibir a lactação em certas condições médicas, tais como aborto e morte neonatal93.
Fármacos contraindicados
Atualmente, poucos fármacos têm uso comprovadamente proibidos durante o período da amamentação, conforme Quadro 2.
Quadro 2 Exemplos de fármacos contraindicados durante a amamentação.
| Fármaco/Classe farmacológica | Considerações gerais |
|---|---|
| Anastrozol/ Anticancerígeno | Interromper a amamentação durante 15 dias após o uso do fármaco. |
| Amiodarona/ Antiarrítmico | Risco de sonolência, arritmias, insuficiência cardíaca, toxicidade pulmonar, hipotireoidismo, ganho de peso e alterações da função hepática no lactente. |
| Bromocriptina/ Alcalóide do Ergot | Supressão da lactação. |
| Ciclofosfamida/ Anticancerígeno | Suspender a amamentação por um período de 72 horas. |
| Cisplatina/ Anticancerígeno | A nutriz deve retornar a amamentação 3-5 dias após a última dose do fármaco. |
| Citarabina/ Anticancerígeno | Suspender a amamentação por um período de 24-48 horas. |
| Docetaxel/ Anticancerígeno | Suspender a amamentação por um período mínimo de 4 a 5 dias. |
| Dissulfiram/ Inibidor do metabolismo de álcool | Não existem dados sobre a transfrência de dissulfiram no leite materno, mas com o uso concomitante de álcool pode produzir sintomas profundos no recém-nascido. |
| Doxorrubicina/ Anticancerígeno | Suspender a amamentação por um período de 7 a 10 dias. |
| Isotretinoína/ Retinóide | Risco de alterações do sono, hiperglicemia, perda de peso, cefaléia e elevação das enzimas hepáticas na nutriz. Não há dados sobre a transferência da isotretinoína para o leite materno, mas este fármaco é extremamente solúvel em lipídeos, e por isso as concentrações no leite podem ser significativas. |
| Paclitaxel/ Anticancerígeno | Risco de hipertensão, arritmias, náuseas, vômitos, diarréia e alterações nas funções hepática e renal na nutriz. Suspender a amamentação por um período de 6 a 10 dias após o uso de paclitaxel. |
| Tamoxifeno/ Anticancerígeno | Risco de amenorréia e irregularidades menstruais na nutriz. Não existem dados sobre a transferência de tamoxifeno para o leite materno, mas tem demonstrado inibição precoce da lactação no período pós-parto. |
| Vimblastina/ Anticancerígeno | Risco de alopécia, febre, mal-estar, constipação, hipertensão e anorexia na nutriz. Suspender a amamentação por um período mínimo de 10 dias após o tratamento. |
| Vincristina/ Anticancerígeno | Risco de convulsões, vertigem, hipertensão, dor abdominal e constipação na nutriz. Suspender a amamentação por um período mínimo de 35 dias após o uso de vincristina. |
Adaptado de Hale e Rowe7.
Nove pontos-chave para o uso de fármacos durante a lactação
Deve-se avaliar risco x benefício do tratamento farmacológico para a nutriz e o lactente e se há a necessidade de interromper a amamentação92;
Em geral, medicamentos considerados seguros possuem dose relativa do lactente inferior à 10%7;
Selecionar fármacos para os quais há dados baseados em evidências, e não aqueles que são introduzidos recentemente10;
Medicamentos administrados nos primeiros 3 a 4 dias após o parto, geralmente produzem níveis subclínicos no lactente, devido ao volume limitado de leite7;
Recomenda-se escolher fármacos com as seguintes características: meia-vida curta, forte ligação às proteínas, baixa biodisponibilidade oral, elevado peso molecular7 e elevado volume de distribuição21,39;
Quando possível utilizar tratamentos tópicos ou locais10;
Prestar atenção para quaisquer sintomas ou sinais incomuns no recém-nascido43;
Para minimizar a exposição do lactente ao fármaco, orientar a nutriz para realizar a amamentação antes da administração do medicamento39;
Considerar o paracetamol e o ibuprofeno como melhores alternativas para o alívio da dor em nutrizes. Evitar a administração em doses elevadas de aspirina quando o lactente apresenta uma síndrome viral, pois neste caso a aspirina está associada ao desenvolvimento da síndrome de Reye7. Porém, o risco de síndrome de Reye é desconhecido através de salicilatos no leite materno8.
Considerações finais
As evidências encontradas na literatura apontam que a maioria dos medicamentos são considerados seguros durante a amamentação entre eles cefalexina, ibuprofeno, paracetamol, fluoxetina, loratadina e hidroclorotiazida.
São contraindicados durante o período de amamentação bromocriptina, dissulfiram, anastrozol, amiodarona e os medicamentos antineoplásicos. Recomenda-se selecionar, sempre que possível, fármacos já estudados, que sejam minimamente excretados no leite materno e que não apresentam o risco de ocorrência de efeitos adversos no lactente. Além disso, aspectos importantes devem ser considerados, tais como a toxicidade do fármaco, a condição de saúde e a idade do lactente, assim como a duração do tratamento farmacológico.
A importância e as vantagens do aleitamento materno para a mãe e o lactente são bem evidenciadas. O princípio primordial no uso de medicamentos para nutrizes baseia-se especialmente no conceito risco versus benefício.
O elo entre o uso de fármacos pela nutriz e a interrupção precoce do aleitamento materno, demonstra a real necessidade de atualização constante sobre a segurança dos fármacos utilizados na amamentação, servindo como apoio à prática clínica na orientação às nutrizes sobre o uso seguro desses medicamentos. Assim, a amamentação somente deverá ser interrompida diante de informações baseadas em evidências de que o fármaco utilizado pela nutriz cause efeitos negativos para o recém-nascido.
Dessa maneira, fazem-se necessários maiores investimentos em pesquisas que determinem o grau de segurança dos medicamentos durante a lactação, demonstrando as consequências clínicas da exposição do lactente aos fármacos presentes no leite materno.