Meta-análise Cochrane: teicoplanina versus vancomicina para infecções suspeitas ou confirmadas

Meta-análise Cochrane: teicoplanina versus vancomicina para infecções suspeitas ou confirmadas

Autores:

Diogo Diniz Gomes Bugano,
Alexandre Biasi Cavalcanti,
Anderson Roman Goncalves,
Claudia Salvini de Almeida,
Eliézer Silva

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.9 no.3 São Paulo jul./set. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082011ao2020

INTRODUÇÃO

O Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA, do inglês Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) é uma importante causa de infecção da corrente sanguínea e de outras infecções invasivas no mundo todo(1,2). De 48 a 57% dos isolados de S. aureus de pacientes internados são resistentes à meticilina nos Estados Unidos(3,4) e cerca de 30% em muitos países europeus(5). A vancomicina continua sendo a droga de escolha para o tratamento de infecções causadas pelo MRSA; entretanto, uma das principais limitações de seu uso é o potencial de nefrotoxicidade(6). Teicoplanina, outro glicopeptídeo, tem essencialmente a mesma eficácia da vancomicina, com algumas vantagens, como administração em bolo uma vez ao dia, uso intramuscular, não há necessidade de monitoramento sérico de rotina e possivelmente menos nefrotoxicidade(7). Entretanto, a teicoplanina é mais cara.

Não está estabelecido se a vancomicina causa lesão renal permanente ou temporária. Muitos estudos mostram risco aumentado de insuficiência renal após o tratamento com vancomicina(813), embora outros não tenham encontrado tal associação(1416). Na realidade, os efeitos renais adversos eram comuns com as preparações iniciais de vancomicina, mas a significância desse problema é menos bem estabelecida com as atuais formulações purificadas(8). Além disso, outros fatores, como associação com drogas nefrotóxicas, especialmente os aminoglicosídeos e diferentes definições de nefrotoxicidade, podem ter ofuscado o verdadeiro impacto da vancomicina na função renal em alguns estudos anteriores(17).

A vancomicina pode causar nefrotoxicidade em razão dos seus efeitos nas células tubulares proximais, nas quais se acumula no interior dos lisossomos(18,19). Nesse local, ela inibe a atividade de muitas enzimas, como a esfingomielinase, levando à vacuolização e necrose(20). Como os aminoglicosídeos se acumulam nas mesmas células e também são nefrotóxicos, o uso simultâneo das duas drogas pode levar à perda mais rápida e mais grave da função renal(21).

Até o momento, apenas uma meta-análise de estudos controlados randomizados (ECRs) foi publicada sobre esse tema(7). Os autores não encontraram diferença entre a vancomicina e a teicoplanina quanto à resposta clínica ou bacteriológica. Entretanto, 10,7% dos pacientes tratados com vancomicina desenvolveram nefrotoxicidade, em comparação com 4,8% daqueles tratados com teicoplanina (p < 0,001). Mas os métodos usados para conduzir essa meta-análise não foram bem descritos, o que impediu seriamente a interpretação dos resultados.

OBJETIVO

Esta revisão sistemática de ECRs teve como objetivo investigar a eficácia e segurança da vancomicina em comparação com a teicoplanina, em pacientes com infecção confirmada ou suspeita.

MÉTODOS

Critérios para considerar os estudos para esta revisão

Tipos de estudos

Incluímos todos os ECRs e quase-ECRs (ECRs em que a alocação para tratamento foi obtida pela alternação, uso de prontuários médicos alternados, data de nascimento ou métodos previsíveis) comparando a administraçao intravenosa (IV) de vancomicina e a administração IV ou intramuscular (IM) de teicoplanina. O primeiro período de estudos cruzados randomizados também foi incluído. Os estudos foram considerados para inclusão independentemente do estado de publicação, idioma, mascaramento, tamanho, duração do seguimento dos pacientes ou de seus objetivos primários e desfechos relatados.

Os ECRs em que não houve eventos relevantes ou adversos nos grupos de tratamento e de controle foram excluídos, pois tais estudos não fornecem informações sobre a magnitude do efeito terapêutico(22).

Tipos de participantes

Critérios de inclusão

    –. Pacientes de todas as idades com infecção confirmada ou suspeita por Gram-positivos.

Critérios de exclusão

    –. Uso de teicoplanina ou vancomicina para profilaxia (em vez de uso para infecção suspeita ou confirmada).

Tipos de intervenções

    –. Pelo menos um braço de tratamento designado para receber teicoplanina IV ou IM, e outro braço de tratamento para receber vancomicina IV.

Tipos de medidas de desfechos

Desfechos primários

    –. Nefrotoxicidade: elevação da creatinina sérica (SCr) maior ou igual a duas vezes o nível basal, ou débito urinário inferior a 0,5 mL/kg/h durante um período de 12 horas. Caso os dados não estivessem disponíveis de acordo com essa definição e após entrar em contato com os autores, uma definição semelhante, usada no estudo original, era aceita.

    –. Cura clínica: pacientes que apresentaram resolução ou melhora significativa dos sinais e sintomas ao final do tratamento com a droga do estudo.

Desfechos secundários

    –. Injúria renal aguda (IRA) com necessidade de terapias de substituição renal.

    –. Cura microbiológica definida como cultura negativa de um material em que havia sido anteriormente positivo.

    –. Mortalidade.

    –. Reações à infusão.

    –. Outros eventos adversos relatados nos estudos.

Métodos de pesquisa para identificação dos estudos

A estratégia de pesquisa incluiu todos os idiomas. As seguintes fontes foram pesquisadas.

Pesquisas eletrônicas

  1. O registro especializado Cochrane Renal Group e o Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) na Cochrane Library. Os registros especializados do CENTRAL e do Cochrane Renal Group contêm os resultados pesquisados manualmente de anais de conferências de temas gerais e de especialidades. Essa é uma atividade contínua na Colaboração Cochrane, sendo tanto retrospectiva como prospectiva. Assim, não pesquisamos especificamente as atividades da conferência. Consulte o módulo Cochrane Renal Group na Biblioteca Cochrane para a lista mais atualizada de anais de conferências(23).

  2. MEDLINE (a partir de 1966) usando estratégia otimamente sensível desenvolvida para a Colaboração Cochrane para a identificação de ECRs(23), junto de uma estratégia de busca específica, desenvolvida com os dados do Cochrane Renal Group Trial Search Coordinator.

  3. EMBASE (desde 1980), por meio de uma estratégia de busca adaptada a partir daquela desenvolvida pela Colaboração Cochrane para identificação de ECRs(23), junto de uma estratégia de busca específica desenvolvida com dados do Cochrane Renal Group Trial Search Coordinator.

Os termos de buscas utilizados estão no anexo 1.

Busca de outros recursos

  1. Listas de referência de livros-texto de nefrologia, artigos de revisão e estudos relevantes.

  2. Cartas buscando informações sobre estudos não publicados ou incompletos para investigadores sabidamente envolvidos em estudos anteriores.

Coleta de dados e análise

Avaliação da elegibilidade do estudo

A revisão foi realizada por cinco autores (AC, AG, DB, CA e ES). A estratégia de busca descrita foi usada para obter títulos e resumos de estudos que possam ser relevantes para a revisão. Dois autores (DB e CA) selecionaram independentemente os resumos identificados em nossa busca.

Se quaisquer dos autores considerassem que uma citação pudesse incluir um ECR relevante, o texto do artigo na íntegra era considerado. Após ter os artigos completos, cada potencial era avaliado de maneira independente por dois autores (grupos de dois formados por AC, AG, DB, CA ou ES). No caso de discordância, os autores discutiam as razões para suas decisões. Se a discordância não fosse resolvida durante esse processo, um terceiro autor tomaria a decisão final (AC ou ES ou AG). No caso de dúvidas sobre o desenho do estudo (por exemplo, estudo observacional comparado com ECRs), o autor da publicação era contatado.

Extração de dados

A extração de dados foi realizada de maneira independente por AC e ES por meio de formas padrão de extração de dados. As discordâncias foram resolvidas por consenso. Os estudos relatados em idioma diferente do inglês foram traduzidos antes da avaliação. As publicações em duplicata ou os subestudos dos estudos incluídos foram listados na referência primária, uma vez que podem ter fornecido informações sobre resultados relevantes não disponíveis na publicação original. Qualquer informação adicional necessária do autor original era solicitada por correspondência escrita.

Qualidade do estudo

A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada de maneira independente por AC e ES sem mascaramento da autoria ou do periódico, usando a lista de verificação desenvolvida para o Cochrane Renal Group. As discrepâncias eram resolvidas por discussões que visavam atingir um consenso.

Lista de verificação da qualidade

Avaliamos os seguintes critérios (Anexo 2):

    –. Ocultação da alocação;

    –. Mascaramento (participantes, investigadores, avaliadores do desfecho e análise de dados);

    –. Intenção de tratar;

    –. Duração completa do seguimento.

Análise estatística

Os dados dicotômicos (por exemplo, IRA com necessidade de diálise, ou nefrotoxicidade como definida anteriormente) de todos os ECRs incluídos foram combinados para estimar a razão de risco (RR) combinada com intervalo de confiança (IC) de 95%, por meio de um modelo de efeitos randomizados(24).

As análises foram baseadas nos dados de intenção de tratar a partir de estudos individuais, sempre que possível. Procurou-se, ao máximo, obter informações completas sobre os desfechos dos pacientes, incluindo os autores para contato. Entretanto, não incluímos no denominador os pacientes sem acompanhamento.

A presença de heterogeneidade nos diferentes estudos foi avaliada com o uso de estatísticas I²(25) e os testes do χ2 padrão para homogeneidade para cada análise de resultado. Um valor I² representa a porcentagem de variação total entre os estudos devido à razão da heterogeneidade em vez do acaso. O valor de I² inferior a 25% foi considerado como baixo e o valor I² superior a 75% foi considerado como alto. Buscamos possível viés de publicação e outros vieses associados a pequenos efeitos do estudo construindo gráficos em funil(26). Gráficos em funil são gráficos simples dos efeitos do tratamento obtidos de estudos individuais no eixo vertical (por exemplo, log OR [odds ratio/razão de chances]) em relação a alguma medida do tamanho do estudo no eixo horizontal (por exemplo, erro padrão do log OR).

Tínhamos originalmente planejado realizar modelos de metarregressão de efeitos aleatórios univariados e multivariados para analisar possíveis fatores clínicos e de qualidade do estudo que pudessem influenciar os efeitos terapêuticos, isto é, uma tentativa para explicar a heterogeneidade(27,28). As seguintes variáveis precisavam ser consideradas: erro padrão de logaritmo de razão de chances (odds ratio), condição da publicação (indexado ou não por MEDLINE), qualidade do estudo (geração da sequência de alocação, ocultação da sequência de alocação, acompanhamento, análise de intenção de tratamento), definição de nefrotoxicidade, ajuste da dose orientado pela dosagem sérica da vancomicina, subgrupos clínicos (pacientes criticamente doentes, pacientes com insuficiência renal, pacientes idosos ou em uso concomitante de aminoglicosídeos). Entretanto, como não encontramos heterogeneidade substancial para quaisquer dos resultados primários, não realizamos a metarregressão. Em vez disso, conduzimos análises simples de subgrupos (ajuste da dose orientado pela vancomicina e uso concomitante de aminoglicosídeos). Tínhamos planejado avaliar outros subgrupos (de acordo com idade ou função renal basal), mas não foi possível, pois não conseguimos obter os dados apropriados.

Os efeitos adversos foram tabulados e avaliados com técnicas descritivas. Sempre que possível, a RR combinada com o IC95% foi calculada para cada efeito adverso.

Todos os valores p relatados foram bicaudais; os valores menores que 0,05 foram considerados significativos, exceto para o teste do χ2 para homogeneidade. Esse método tem baixa sensibilidade para detectar heterogeneidade usando poucos estudos, portanto o valor p inferior a 0,10 foi considerado como estatisticamente significativo.

RESULTADOS

Descrição dos estudos

Identificamos inicialmente 909 estudos potencialmente relevantes (Figura 1). Após avaliarmos seus resumos (ou títulos), excluímos 796 trabalhos, pois não eram ECRs ou não comparavam a teicoplanina com a vancomicina. Foram avaliados os artigos na íntegra dos outros 113 estudos, sendo que outros 82 foram considerados inelegíveis. Assim, ficou um número de 31 ECRs potencialmente relevantes. Cinco trabalhos eram publicações em duplicata de estudos incluídos(2931) e excluídos(32); um trabalho era um subgrupo de um estudo maior(33) e um estudo usou apenas uma dose de vancomicina ou teicoplanina e foi excluído(34).

Figura 1 Seleção de estudos para inclusão na revisão sistemática de teicoplanina versus vancomicina para infecção comprovada ou suspeita 

Os 24 estudos finalmente incluídos contavam 2.610 pacientes. A maioria foi publicada entre 1988 e 2000, sendo três estudos entre 2001 e 2004 (Tabela 1). O tamanho mediano da amostra foi de 72 pacientes, variando entre 20 e 635. A maior parte dos estudos avaliou adultos, sendo que apenas dois estudos incluíam pacientes pediátricos. Dos 24 estudos, 10 avaliaram pacientes com neutropenia febril, sendo que os outros incluíram várias outras infecções relacionadas ou provavelmente relacionadas a bactérias Gram-positivas. Dezesseis estudos não incluíram pacientes com SCr previamente elevada, embora os níveis de corte para exclusão variaram. As definições de nefrotoxicidade também não foram uniformes nos diferentes estudos.

Tabela 1 Características dos estudos incluídos 

Estudo n Faixa etária Pacientes Exclusão em caso de lesão renal prévia Definição de lesão renal prévia Dose de teicoplanina Dose de vancomicina Definição de nefrotoxicidade
Auperin, 1997 67 Crianças Tumor sólido + neutropenia febril Sim Nefropatia crônica grave 10 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia 10 mg/kg, 6/6h Insuficiência renal moderada
Charboneau, 1994 56 Adultos Infecções graves por Gram-positivo Sim Cr > 23 mg/dL 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depots 1x/dia 24 mg/kg/dia, em 3 ou 4 doses Aumento na creatinina sérica
Choi, 1992 44 > 15 anos Malignidades hematológicas + neutropenia febril Sim Cr > 1,5 mg/dL ou CrCl < 60 mL/min 400 mg, 2x/dia, por 2 doses, depots 1x/dia 500 mg, 8/8h NS
Chow, 1993 53 Adultos Cateter de Hickman + neutropenia febril Sim Cr > 2,5 mg/dL 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depots 1x/dia 14 mg/kg, 2x/dia Cr > 1,24 mg/dL
Cony-Makhoul, 1990 65 Adultos Malignidades hematológicas + neutropenia febril Não NA 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depots 1x/dia 15 mg/kg, 2x/dia NS
Pham Dang, 2001 30 Adultos Infecção óssea ou articular Não NA 400 mg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia, IM Infusão contínua para obter níveis séricos entre 20 e 30 mg/L Aumento da creatinina sérica ou anúria
D’Antonio, 2004 154 Adultos Malignidades hematológicas ou TMO + neutropenia febril Sim Cr > 3,0 mg/dL 6 mg/kg 2x/dia, por 2 dias, depois 1x/dia 15 mg/kg, 2x/dia Toxicidade renal reversível
Figuera, 1996 149 Adultos Malignidades hematológicas ou TMO + neutropenia febril Sim Cr > 2,5 mg/dL 400 mg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia 1g, 2x/dia Cr > 1,5 mg/dL
Fortun, 2001 23 Adultos endocardite à direita por MRSA Sim Cr > 2,5 mg/dL 24 mg/kg, 1x/dia no 1o dia, depois 12 mg/kg, 1x/dia 500 mg, 6/6h Aumento moderado da creatinina sérica
Hedström, 1995 80 Adultos Infecção suspeita ou comprovada por Gram-positivo Sim CCr < 40 mL/min 400 mg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia 1g, 2x/dia Aumento de creatinina
MM 0-09-1992 242 Adultos Infecção na corrente sanguínea associada a cateter Desconhecida NA 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia 15 mg/kg, 2x/dia Elevação de 0,5 mg/dL ou mais, se o valor inicial da creatinina sérica < 3 mg/dL, ou elevação de 1 mg/dL, se valor inicial de creatinina > 3 mg/dL
MMD-14-1992 106 Adultos Bacteremia associada a acesso vascular Desconhecida NA 3 esquemas: A) 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia; B) 6 mg/ kg, 2x/dia, por 9 doses, depois 6-10 mg/kg, 1x/ dia; C) 10 mg/kg, 2x/dia 15 mg/kg, 2x/dia Elevação de 0,5 mg/dl ou mais, se o valor inicial da creatinina sérica < 3 mg/dl, ou elevação de 1 mg/dl, se valor inicial de creatinina > 3 mg/dl.
MHO-19-1992 132 Adultos Bacteremia e endocardite Desconhecida NA 2 esquemas: A) para Staphylococcus aureus, 30 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia; B) para Streptococcus sp, 6 mg/kg, 1x/dia 15 mg/kg, 2x/dia Elevação de 0,5 mg/dl ou mais, se o valor inicial da creatinina sérica < 3 mg/dl, ou elevação de 1 mg/dl, se valor inicial de creatinina > 3 mg/dl.
Liu, 1996 45 Adultos Bacteremia por MRSA Sim Cr>2,5 mg/dl 400mg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia 500 mg, 6/6h Aumento na Cr > 50%
Menichetti, 1994 635 Adultos Malignidades hematológicas + neutropenia febril Sim Cr > 1,4 mg/dl 8 mg/kg dose de ataque, depois 6 mg/kg 1x/dia 15 mg/kg, 2x/dia Aumento de creatinina acima dos valores normais
Neville, 1995 56 Adultos Infecção suspeita ou comprovada por Gram-positivo Sim Cr >1,7 mp/dL 400 mg, 1x/dia (alguns pacientes 200 mg, 1x/dia, depois do 2o dia) 1g,2x/dia Aumento na Cr > 100%
Nucci, 1998 106 Adultos TMO + neutropenia febril Não NA 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois Ix/dia 40 mg/kg/dia, em 1h de infusão Aumento na Cr > 0,5 mg/dL ou diminuição do CrCl > 50%
Rolston, 1994 64 Adultos Tumor sólido com bacteremia comprovada ou suspeita por Gram-positivo Sim Cr>3.0 mg/dL 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia 15 mg/kg, 2x/dia Aumento na creatinina
Rolston, 1999 240 Adultos Infecção associada a cateter comprovada ou suspeita por Gram-positivivo Sim Cr>3,0 mg/dl 6 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois Ix/dia 15 mg/kg, 2x/dia Aumento na creatinina
Sidi, 2000 20 Children Bacteremia por Gram-positivo + neutropenia febril Não NA 10 mg/kg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia 40 mg/kg/dia, dividido em 3 doses Aumento na Cr > 0,5 mg/dL
Smith, 1989 72 Adultos Infecção associada a cateter de Hickman + malignidades hematológicas Não NA Primeiros 11 episódios 400 mg no dia 1, depois 200 mg, 1x/dia; após 800 mg no dia 1, depois 400mg, 1x/dia 1g, 2x/dia Aumento na Cr > 0,5 mg/dL
Van der Auwera, 1991 74 Adultos Tumor sólido + infecção suspeita ou comprovada por Gram-positivo Sim Cr>2,0 mg/dl 400 mg 1x/dia, nos primeiros 3 dias, depois 200 mg, 1x/dia; após 400mg, 2x/dia no 1o dia, depois 400 mg, 1x/dia 1g, 2x/dia Aumento na Cr>0,5 mg/dL
Van Laethem, 1988 21 Adultos Infecção por MRSA sim Cr>2,0 mg/dL 400mg, 1x/dia 1g,2x/dia NS
Vazquez, 1999 76 Adultos Malignidades hematológicas + neutropenia febril sim Cr >1,5 mg/dL 400 mg, 2x/dia, por 3 doses, depois 1x/dia Conforme níveis séricos NS

TMO: transplante de medula óssea; MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina; Cr: níveis de creatinina, CrCl: depuração de creatinina; NA = não se aplica; IM: intramuscular; NS: não significativo.

A maioria dos estudos administrou 6 a 10 mg/kg de teicoplanina IM ou IV, a cada 12 horas, por 3 doses e, a seguir, 1 vez ao dia (Tabela 1). Foram usados vários esquemas terapêuticos com vancomicina, variando entre 24 e 40 mg/kg/dia, divididos entre duas e quatro doses ou uma dose fixa de 2 g/dia, dividida em duas a quatro doses. A vancomicina foi ajustada de acordo com os níveis séricos em sete estudos, embora apenas para pacientes selecionados em dois deles.

Risco de viés nos estudos incluídos

Em geral, a qualidade dos estudos incluídos foi ruim (Anexo 3). Apenas 6 em 24 estudos relataram ocultação da alocação. O mascaramento dos participantes, profissionais de saúde e avaliadores dos desfechos foi descrito adequadamente em 5 dos 24 estudos. A análise intenção de tratar foi realizada em apenas 7 dos 24 estudos. As exclusões pós-randomização ou as perdas de acompanhamento foram maiores que 10% em 13 dos 24 estudos.

Em seis estudos, a unidade de randomização e a análise foi um episódio de infecção. Isto é, o mesmo paciente podia ser incluído duas vezes ou mais no estudo. Isto é inapropriado, já que os métodos estatísticos usados pressupõem a independência das observações.

Efeitos das intervenções

Os principais resultados estão resumidos na tabela 2 e no anexo 4. A teicoplanina reduziu o risco de nefrotoxicidade (Tabela 3: RR: 0,66; IC95%: 0,48-0,90; I²: 10%). A ordenação dos estudos de acordo com o ano dos dados de publicação não sugeriu um padrão de redução da nefrotoxicidade relacionado à vancomicina nos estudos mais recentes. A cura clínica foi semelhante a da teicoplanina ou a da vancomicina (Anexo 5: RR: 1,03; IC95%: 0,98-1,08; I²: 0%) assim como a cura microbiológica (RR: 0,98; IC95%: 0,93-1,03; I2 = 0%). Os gráficos em funil para nefrotoxicidade ou cura clínica não sugeriram o efeito de um pequeno estudo ou viés de relato (gráficos não mostrados neste manuscrito).

Tabela 2 Resumo dos achados para a comparação principal 

Desfechos Risco comparativo ilustrativo Efeito relativo (IC95%) Número de participantes (estudos) Qualidade da evidência (GRADE)
Risco presumido Risco correspondente
Controle Teicoplanina versus vancomicina
Nefrotoxicidade 92 por 1.000 61 por 1.000 (44-83) RR 0,66 (0,48-0,9) 2.596 (23 estudos) Moderada
Cura clínica ou melhora 730 por 1.000 752 por 1.000 (715-788) RR 1,03 (0,98-1,08) 1.703 (20 estudos) Moderada
Cura microbiológica 850 por 1.000 833 por 1.000 (790-875) RR 0,98 (0,93-1,03) 914 (16 estudos) Moderada
Insuficiência renal com necessidade de diálise Vide comentário Vide comentário Não possível de estimar 606 (3) Vide comentário
Mortalidade 103 por 1.000 105 por 1.000 RR 1,02 (0,79-1,3) 1.565 (16 estudos) Baixa
Rash cutâneo 60 por 1.000 34 por 1.000 (21-55) RR 0,57 (0,35-0,92) 1.823 (18 estudos) Moderada
Total de eventos adversos 184 por 1.000 103 por 1.000 RR 0,56 (0,33-0,95) 880 (11 estudos) Muito baixa

IC95%: intervalo de confiança 95%; RR: razão de risco.

Comentário: apenas seis estudos relataram este desfecho. Não foi observado nenhum evento, portanto não se pode estimar efeito combinado.

Sistema de classificação GRADE: qualidade alta: é muito improvável que pesquisas adicionais irão modificar nossa confiança na estimativa do efeito; qualidade moderada: é provável que pesquisas adicionais tenham um impacto importante em nossa confiança na estimativa do efeito e podem modificar a estimativa; qualidade baixa: é muito provável que pesquisas adicionais tenham um impacto importante em nossa confiança na estimativa do efeito e é provável que modifiquem a estimativa; qualidade muito baixa: estamos muito incertos sobre a estimativa.

Tabela 3 Dados combinados de taxas de nefrotoxidade de vancomicina e teicoplanina 

Fonte: Extraído da versão original em inglês

Não realizamos análise de metarregressão, pois não havia evidência de heterogeneidade substancial entre os resultados do estudo quanto aos principais desfechos (endpoints) – nefrotoxicidade e cura clínica.

As análises de subgrupos de acordo com a indicação clínica (neutropenia febril, infecção associada a cateter, bacteremia por Gram-positivo, endocardite, infecção óssea/articular ou outras infecções por Gram-positivo) não mostraram sinais de superioridade da vancomicina ou teicoplanina para qualquer indicação (Anexo 6). Quanto à nefrotoxicidade, a análise de subgrupo não sugeriu diferença no efeito terapêutico para as comparações dos estudos com ocultação adequada da alocação com ocultação confusa ou falta de ocultação da alocação (teste para diferenças de subgrupo, p = 0,56), estudos com mascaramento de participantes, profissionais de saúde e avaliadores de resultados e estudos com ocultação confusa ou sem ocultação (teste para diferenças de subgrupo, p = 0,70) e estudos com e sem análise intenção de tratar (teste para diferenças de subgrupo, p = 0,48).

Os dados sobre IRA com indicação de diálise estavam disponíveis em apenas 6 estudos (786 pacientes). Nenhum paciente dos grupos tratados com vancomicina ou teicoplanina precisou de diálise, portanto foi impossível estimar a RR. Não houve evidência de maior efeito nefrotóxico da vancomicina em comparação com a teicoplanina nos pacientes que receberam aminoglicosídeos concomitante (Anexo 7). Uma análise post-hoc da nefrotoxicidade limitada aos estudos em que todos os pacientes receberam vancomicina, de acordo com os níveis séricos, forneceu resultados semelhantes aos da estimativa total (RR: 0,22; IC95%: 0,10-0,52; I² = 0%). Entretanto, essa análise baseouse em apenas 32 eventos nefrotóxicos em 5 estudos. Os dados de outros subgrupos estavam indisponíveis (pacientes criticamente doentes, pacientes com insuficiência renal e pacientes idosos).

O efeito da teicoplanina na cura microbiológica foi semelhante ao da vancomicina. A mortalidade foi semelhante com os dois antibióticos (RR: 1,02; IC95%: 0,79-1,3; I2 = 0%), mas em razão da grave imprecisão e da má qualidade dos estudos incluídos, este é um sinal de baixa qualidade. O rash cutâneo (RR: 0,57; IC95%: 0,350-0,92; I2 = 5%) e a síndrome do homem vermelho foram observados com frequência muito menor com a teicoplanina do que com a vancomicina. A incidência de qualquer efeito adverso foi 27% menor com a teicoplanina, embora a heterogeneidade fosse bastante elevada (RR: 0,73; IC95%: 0,53-1,0; I2 = 52%).

DISCUSSÃO

Resumo dos principais resultados

Nesta revisão sistemática e meta-análise, encontramos um efeito semelhante da teicoplanina em comparação à vancomicina na cura clínica e microbiológica. Entretanto, a RR da nefrotoxicidade foi reduzida em 34% com o uso da teicoplanina. Isso representa um número necessário para causar danos igual a 25 (supondo um risco de nefrotoxicidade com a vancomicina igual a 9%). A nefrotoxicidade reduzida da teicoplanina comparada à vancomicina foi observada de maneira semelhante em pacientes com ou sem aminoglicosídeos, e também nos estudos em que a administração de vancomicina foi orientada por níveis séricos.

Rash cutâneo, síndrome do homem vermelho e eventos adversos totais também foram menos comuns com a teicoplanina do que com vancomicina. A mortalidade foi semelhante com ambas as drogas, mas o número total de mortes foi baixo. Portanto, há uma precisão inadequada na estimativa do efeito sobre a mortalidade.

Duração completa do seguimento e aplicabilidade das evidências

Os resultados dessa revisão sistemática são aplicáveis à maioria dos pacientes em que a teicoplanina ou a vancomicina está sendo considerada para tratamento de uma infecção por Gram-positivo, especialmente se for MRSA.

Entretanto, alguns grupos de pacientes podem não ter sido representados nesta revisão de forma adequada. A maioria dos estudos excluiu aqueles com insuficiência renal e nenhum estudo incluiu apenas pacientes criticamente doentes. Os dados específicos para os subgrupos de insuficiência renal, pacientes criticamente doentes ou pacientes idosos não estavam disponíveis em publicações dos estudos originais e não puderam ser obtidos dos autores.

Os dados sobre IRA com necessidade de diálise estavam disponíveis em apenas seis estudos, mas nenhum paciente (0/786) desenvolveu tal complicação em qualquer grupo de antibióticos. Portanto, não foi possível avaliar se o menor risco de nefrotoxicidade com a teicoplanina do que com a vancomicina se traduz em menor risco de IRA com necessidade de diálise. A ausência de casos com necessidade de diálise talvez possa ser explicada pela seleção de pacientes com menor risco para esse evento, por exemplo, a sub-representação da insuficiência renal prévia ou pacientes criticamente doentes. Além disso, a nefrotoxicidade induzida pela vancomicina é leve. Porém, é possível que a progressão para diálise possa ser precipitada pela vancomicina entre os pacientes de maior risco.

As avaliações comparativas da cura clínica de acordo com o sítio clínico mostraram um efeito consistente dos locais de infecção/indicações avaliados. Alguns estudos prévios sugerem que a taxa de falha na endocardite pode ser inaceitável com a teicoplanina nas doses habituais (6 mg/kg a cada 12 horas, por 3 doses, e, a seguir, 1 vez ao dia) em comparação com a vancomicina(33,35,36). A teicoplanina, mesmo em doses mais altas, não penetra nessas vegetações cardíacas; portanto, o sucesso pode ser alcançado apenas nas pequenas vegetações ou quando os aminoglicosídeos estão associados(37). A totalidade de evidências de ECRs sobre a endocardite sugere que a teicoplanina seja semelhante à vancomicina; entretanto, um pequeno estudo(38) teve resultados discrepantes que foram desfavoráveis à teicoplanina. Isso resultou em grandes efeitos inconsistentes (I² = 52%) entre os estudos. Portanto, não é possível tirarmos conclusão sobre a eficácia da teicoplanina nessa situação.

Qualidade da evidência

Os ECRs incluídos nesta revisão são geralmente pequenos e apenas alguns estão livres de problemas metodológicos; assim, aumentam o risco de resultados imparciais. Houve baixa heterogeneidade entre as estimativas do efeito a partir dos estudos incluídos para todos os desfechos, exceto a ocorrência de qualquer evento adverso. Esse último resultado provavelmente seja uma consequência das várias definições diferentes de “qualquer evento adverso” usadas em estudos primários.

A qualidade da evidência quanto ao efeito da teicoplanina em comparação com a vancomicina na nefrotoxicidade é moderada de acordo com o sistema GRADE(39). As limitações no desenho dos estudos primários reduziram a qualidade das evidências. A qualidade de evidências do sistema GRADE também é moderada para a avaliação da cura clínica. O nível de evidência foi reduzido por causa das limitações metodológicas dos estudos primários.

Possíveis vieses no processo de revisão

Para assegurar um alto grau de validade interna e externa, seguimos uma abordagem sistemática para identificação e seleção do estudo, abstração de dados e análise. Procuramos todos os estudos relevantes utilizando estratégias de busca sensíveis e validadas em vários bancos de dados bibliográficos. Os estudos foram incluídos independentemente do estado de publicação ou do idioma. Os pesquisadores originais foram contatados e alguns, mas não todos, contribuíram com informações adicionais. Dados sobre a nefrotoxicidade resultante foram obtidos de 23 em 24 estudos e dados sobre a cura clínica foram obtidos de 20 dos 24 estudos. Procuramos e não encontramos evidências de relatos ou de viés de pequenos estudos utilizando gráficos em funil para esses resultados.

As limitações desta revisão incluem a falta de uma definição uniforme de nefrotoxicidade nos estudos originais. Na realidade, até há pouco tempo, não havia uma definição universalmente reconhecida de IRA e várias definições foram usadas na literatura(40). A definição atual de IRA, proposta pela Acute Kidney Injury Network (AKIN), inclui um aumento de pelo menos 0,3 mg/dL nos níveis basais de creatinina ou um aumento de 50% em 2 medições diferentes, ou um débito urinário inferior a 0,5mL/kg/h durante mais de 6 horas(41). A definição da AKIN não havia sido publicada quando preparamos este protocolo de revisão. Portanto, definimos nefrotoxicidade em nossa revisão de acordo com o componente “lesão/injúria” dos critérios RIFLE para IRA(42). Entretanto, fomos incapazes de obter dados sobre a nefrotoxicidade de acordo com a nossa definição dos autores do estudo. Portanto, abstraímos os dados sobre nefrotoxicidade como definido nos estudos originais, com a definição mais comum sendo o aumento da SCr > 0,5 mg/dL acima da linha de base. Apesar da falta de uniformidade na definição desse desfecho, não houve evidências de heterogeneidade substancial entre os estudos quanto ao efeito da teicoplamina comparado ao da vancomicina em termos de nefrotoxicidade.

Concordância ou discordância com outros estudos ou revisões

Uma meta-análise avaliando a teicoplanina contra a vancomicina foi publicada anteriormente; entretanto, o autor não relatou qualquer método estruturado para identificação, seleção e análise do estudo(7). Naquele estudo, ambas as drogas alcançaram probabilidades semelhante de cura clínica (72,7% para teicoplanina versus 77,2% para vancomicina); contudo, a teicoplanina teve significativamente menos eventos adversos (21,9 versus 13,9%; p = 0,0003), em especial menos nefrotoxicidade (4,8 versus 10,7%; p = 0,0005). Uma abordagem formal foi seguida nesta revisão e foram incluídos outros dez estudos.

Apesar dessas diferenças, encontramos resultados semelhantes de cura clínica (74,3 versus 72,0%) e nefrotoxicidade (4,7 versus 9,2%).

Um problema recorrente na literatura da teicoplanina é relação entre a dose e a sua eficácia clínica(36,43). Atualmente, a dose recomendada é de 6 mg/kg (ou 400 mg) a cada 12 horas por 3 doses, seguida por 6 mg/kg (ou 400 mg), 1 vez ao dia, sendo necessário o dobro dessa dose para o tratamento da endocardite(36). Estudos iniciais com a teicoplanina usaram uma dose bem menor, em geral metade da dose empregada atualmente(31,44,45). A maioria dos estudos nesta revisão usou a maior dose atual (400 mg/kg a cada 12 horas durante 3 doses, seguido por 1 vez ao dia), ou mudou para a dose maior durante o estudo. Os resultados destes estudos apresentam um efeito bastante semelhante e consistente da teicoplanina em relação à vancomicina na cura clínica ou microbiológica. Recentemente, a dose de ataque de 6 mg/kg, a cada 12 horas, durante 4 doses, seguida pela administração 1 vez ao dia, foi recomendada para alcançar, de forma rápida concentrações séricas ideais de teicoplanina(46).

CONCLUSÕES

Implicações para a prática

Esta revisão resume a melhor evidência disponível sobre o uso de teicoplanina comparado ao de vancomicina em pacientes infectados ou com suspeita de estarem infectados. A qualidade global das evidências em todas as comparações é baixa a moderada utilizando-se o sistema GRADE(39). A teicoplanina tem a mesma eficácia da vancomicina na cura clínica e microbiológica, embora esteja associada a um menor risco de nefrotoxicidade e rash cutâneo. Como nenhum paciente tratado com quaisquer dos dois antibióticos precisou de diálise, o efeito da teicoplanina comparado ao da vancomicina neste desfecho não pôde ser determinado. Portanto, continua indefinido se a teicoplanina oferece uma vantagem clinicamente relevante sobre a vancomicina, embora possa ser razoável considerar a teicoplanina como uma melhor opção para os pacientes com maior risco de IRA com necessidade de diálise.

Não há evidências consistentes da eficácia da teicoplanina comparada a da vancomicina no tratamento da endocardite. Assim, a teicoplanina não pode ser recomendada atualmente para tal enfermidade.

Implicações para pesquisa

Os pesquisadores devem conduzir estudos para avaliar antibióticos para as infecções por Gram-positivo com um desenho seguro e poder adequado para avaliar os desfechos relevantes aos pacientes. Os estudos com a vancomicina deveriam informar a incidência de IRA com necessidade de diálise. Futuros estudos envolvendo a vancomicina devem usar níveis séricos para orientar os ajustes da dose. Esta revisão mostrou que o risco de nefrotoxicidade também era maior em pacientes tratados com vancomicina orientada pelos níveis séricos, mas esta análise foi baseada em apenas alguns eventos de quatro estudos.

Nenhum ECR avaliou a vancomicina em relação a teicoplanina apenas em pacientes criticamente doentes. Também não fomos capazes de obter dados específicos para esse subgrupo em nossa revisão. No entanto, os antibióticos para tratar MRSA e outras infecções por Gram positivo são largamente usados em pacientes de cuidados intensivos. Os efeitos da vancomicina comparados aos da teicoplanina em pacientes com injúria renal prévia também não estão bem definidos a partir das evidências disponíveis. Portanto, são necessários estudos envolvendo pacientes criticamente doentes e com injúria renal. Finalmente, justifica-se a realização de ECRs com poder adequado, de modo a avaliar a eficácia da teicoplanina comparada à da vancomicina no tratamento da endocardite.

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