Critérios para considerar os estudos para esta revisão

Métodos de pesquisa para identificação dos estudos

A estratégia de pesquisa incluiu todos os idiomas. As seguintes fontes foram pesquisadas.

Coleta de dados e análise

Descrição dos estudos

Identificamos inicialmente 909 estudos potencialmente relevantes (Figura 1). Após avaliarmos seus resumos (ou títulos), excluímos 796 trabalhos, pois não eram ECRs ou não comparavam a teicoplanina com a vancomicina. Foram avaliados os artigos na íntegra dos outros 113 estudos, sendo que outros 82 foram considerados inelegíveis. Assim, ficou um número de 31 ECRs potencialmente relevantes. Cinco trabalhos eram publicações em duplicata de estudos incluídos^(29–31) e excluídos⁽³²⁾; um trabalho era um subgrupo de um estudo maior⁽³³⁾ e um estudo usou apenas uma dose de vancomicina ou teicoplanina e foi excluído⁽³⁴⁾.

Figura 1 Seleção de estudos para inclusão na revisão sistemática de teicoplanina versus vancomicina para infecção comprovada ou suspeita 

Os 24 estudos finalmente incluídos contavam 2.610 pacientes. A maioria foi publicada entre 1988 e 2000, sendo três estudos entre 2001 e 2004 (Tabela 1). O tamanho mediano da amostra foi de 72 pacientes, variando entre 20 e 635. A maior parte dos estudos avaliou adultos, sendo que apenas dois estudos incluíam pacientes pediátricos. Dos 24 estudos, 10 avaliaram pacientes com neutropenia febril, sendo que os outros incluíram várias outras infecções relacionadas ou provavelmente relacionadas a bactérias Gram-positivas. Dezesseis estudos não incluíram pacientes com SCr previamente elevada, embora os níveis de corte para exclusão variaram. As definições de nefrotoxicidade também não foram uniformes nos diferentes estudos.

A maioria dos estudos administrou 6 a 10 mg/kg de teicoplanina IM ou IV, a cada 12 horas, por 3 doses e, a seguir, 1 vez ao dia (Tabela 1). Foram usados vários esquemas terapêuticos com vancomicina, variando entre 24 e 40 mg/kg/dia, divididos entre duas e quatro doses ou uma dose fixa de 2 g/dia, dividida em duas a quatro doses. A vancomicina foi ajustada de acordo com os níveis séricos em sete estudos, embora apenas para pacientes selecionados em dois deles.

Risco de viés nos estudos incluídos

Em geral, a qualidade dos estudos incluídos foi ruim (Anexo 3). Apenas 6 em 24 estudos relataram ocultação da alocação. O mascaramento dos participantes, profissionais de saúde e avaliadores dos desfechos foi descrito adequadamente em 5 dos 24 estudos. A análise intenção de tratar foi realizada em apenas 7 dos 24 estudos. As exclusões pós-randomização ou as perdas de acompanhamento foram maiores que 10% em 13 dos 24 estudos.

Em seis estudos, a unidade de randomização e a análise foi um episódio de infecção. Isto é, o mesmo paciente podia ser incluído duas vezes ou mais no estudo. Isto é inapropriado, já que os métodos estatísticos usados pressupõem a independência das observações.

Efeitos das intervenções

Os principais resultados estão resumidos na tabela 2 e no anexo 4. A teicoplanina reduziu o risco de nefrotoxicidade (Tabela 3: RR: 0,66; IC95%: 0,48-0,90; I²: 10%). A ordenação dos estudos de acordo com o ano dos dados de publicação não sugeriu um padrão de redução da nefrotoxicidade relacionado à vancomicina nos estudos mais recentes. A cura clínica foi semelhante a da teicoplanina ou a da vancomicina (Anexo 5: RR: 1,03; IC95%: 0,98-1,08; I²: 0%) assim como a cura microbiológica (RR: 0,98; IC95%: 0,93-1,03; I² = 0%). Os gráficos em funil para nefrotoxicidade ou cura clínica não sugeriram o efeito de um pequeno estudo ou viés de relato (gráficos não mostrados neste manuscrito).

Tabela 3 Dados combinados de taxas de nefrotoxidade de vancomicina e teicoplanina 

Fonte: Extraído da versão original em inglês

Não realizamos análise de metarregressão, pois não havia evidência de heterogeneidade substancial entre os resultados do estudo quanto aos principais desfechos (endpoints) – nefrotoxicidade e cura clínica.

As análises de subgrupos de acordo com a indicação clínica (neutropenia febril, infecção associada a cateter, bacteremia por Gram-positivo, endocardite, infecção óssea/articular ou outras infecções por Gram-positivo) não mostraram sinais de superioridade da vancomicina ou teicoplanina para qualquer indicação (Anexo 6). Quanto à nefrotoxicidade, a análise de subgrupo não sugeriu diferença no efeito terapêutico para as comparações dos estudos com ocultação adequada da alocação com ocultação confusa ou falta de ocultação da alocação (teste para diferenças de subgrupo, p = 0,56), estudos com mascaramento de participantes, profissionais de saúde e avaliadores de resultados e estudos com ocultação confusa ou sem ocultação (teste para diferenças de subgrupo, p = 0,70) e estudos com e sem análise intenção de tratar (teste para diferenças de subgrupo, p = 0,48).

Os dados sobre IRA com indicação de diálise estavam disponíveis em apenas 6 estudos (786 pacientes). Nenhum paciente dos grupos tratados com vancomicina ou teicoplanina precisou de diálise, portanto foi impossível estimar a RR. Não houve evidência de maior efeito nefrotóxico da vancomicina em comparação com a teicoplanina nos pacientes que receberam aminoglicosídeos concomitante (Anexo 7). Uma análise post-hoc da nefrotoxicidade limitada aos estudos em que todos os pacientes receberam vancomicina, de acordo com os níveis séricos, forneceu resultados semelhantes aos da estimativa total (RR: 0,22; IC95%: 0,10-0,52; I² = 0%). Entretanto, essa análise baseouse em apenas 32 eventos nefrotóxicos em 5 estudos. Os dados de outros subgrupos estavam indisponíveis (pacientes criticamente doentes, pacientes com insuficiência renal e pacientes idosos).

O efeito da teicoplanina na cura microbiológica foi semelhante ao da vancomicina. A mortalidade foi semelhante com os dois antibióticos (RR: 1,02; IC95%: 0,79-1,3; I² = 0%), mas em razão da grave imprecisão e da má qualidade dos estudos incluídos, este é um sinal de baixa qualidade. O rash cutâneo (RR: 0,57; IC95%: 0,350-0,92; I² = 5%) e a síndrome do homem vermelho foram observados com frequência muito menor com a teicoplanina do que com a vancomicina. A incidência de qualquer efeito adverso foi 27% menor com a teicoplanina, embora a heterogeneidade fosse bastante elevada (RR: 0,73; IC95%: 0,53-1,0; I² = 52%).

Resumo dos principais resultados

Nesta revisão sistemática e meta-análise, encontramos um efeito semelhante da teicoplanina em comparação à vancomicina na cura clínica e microbiológica. Entretanto, a RR da nefrotoxicidade foi reduzida em 34% com o uso da teicoplanina. Isso representa um número necessário para causar danos igual a 25 (supondo um risco de nefrotoxicidade com a vancomicina igual a 9%). A nefrotoxicidade reduzida da teicoplanina comparada à vancomicina foi observada de maneira semelhante em pacientes com ou sem aminoglicosídeos, e também nos estudos em que a administração de vancomicina foi orientada por níveis séricos.

Rash cutâneo, síndrome do homem vermelho e eventos adversos totais também foram menos comuns com a teicoplanina do que com vancomicina. A mortalidade foi semelhante com ambas as drogas, mas o número total de mortes foi baixo. Portanto, há uma precisão inadequada na estimativa do efeito sobre a mortalidade.

Duração completa do seguimento e aplicabilidade das evidências

Os resultados dessa revisão sistemática são aplicáveis à maioria dos pacientes em que a teicoplanina ou a vancomicina está sendo considerada para tratamento de uma infecção por Gram-positivo, especialmente se for MRSA.

Entretanto, alguns grupos de pacientes podem não ter sido representados nesta revisão de forma adequada. A maioria dos estudos excluiu aqueles com insuficiência renal e nenhum estudo incluiu apenas pacientes criticamente doentes. Os dados específicos para os subgrupos de insuficiência renal, pacientes criticamente doentes ou pacientes idosos não estavam disponíveis em publicações dos estudos originais e não puderam ser obtidos dos autores.

Os dados sobre IRA com necessidade de diálise estavam disponíveis em apenas seis estudos, mas nenhum paciente (0/786) desenvolveu tal complicação em qualquer grupo de antibióticos. Portanto, não foi possível avaliar se o menor risco de nefrotoxicidade com a teicoplanina do que com a vancomicina se traduz em menor risco de IRA com necessidade de diálise. A ausência de casos com necessidade de diálise talvez possa ser explicada pela seleção de pacientes com menor risco para esse evento, por exemplo, a sub-representação da insuficiência renal prévia ou pacientes criticamente doentes. Além disso, a nefrotoxicidade induzida pela vancomicina é leve. Porém, é possível que a progressão para diálise possa ser precipitada pela vancomicina entre os pacientes de maior risco.

As avaliações comparativas da cura clínica de acordo com o sítio clínico mostraram um efeito consistente dos locais de infecção/indicações avaliados. Alguns estudos prévios sugerem que a taxa de falha na endocardite pode ser inaceitável com a teicoplanina nas doses habituais (6 mg/kg a cada 12 horas, por 3 doses, e, a seguir, 1 vez ao dia) em comparação com a vancomicina^(33,35,36). A teicoplanina, mesmo em doses mais altas, não penetra nessas vegetações cardíacas; portanto, o sucesso pode ser alcançado apenas nas pequenas vegetações ou quando os aminoglicosídeos estão associados⁽³⁷⁾. A totalidade de evidências de ECRs sobre a endocardite sugere que a teicoplanina seja semelhante à vancomicina; entretanto, um pequeno estudo⁽³⁸⁾ teve resultados discrepantes que foram desfavoráveis à teicoplanina. Isso resultou em grandes efeitos inconsistentes (I² = 52%) entre os estudos. Portanto, não é possível tirarmos conclusão sobre a eficácia da teicoplanina nessa situação.

Qualidade da evidência

Os ECRs incluídos nesta revisão são geralmente pequenos e apenas alguns estão livres de problemas metodológicos; assim, aumentam o risco de resultados imparciais. Houve baixa heterogeneidade entre as estimativas do efeito a partir dos estudos incluídos para todos os desfechos, exceto a ocorrência de qualquer evento adverso. Esse último resultado provavelmente seja uma consequência das várias definições diferentes de “qualquer evento adverso” usadas em estudos primários.

A qualidade da evidência quanto ao efeito da teicoplanina em comparação com a vancomicina na nefrotoxicidade é moderada de acordo com o sistema GRADE⁽³⁹⁾. As limitações no desenho dos estudos primários reduziram a qualidade das evidências. A qualidade de evidências do sistema GRADE também é moderada para a avaliação da cura clínica. O nível de evidência foi reduzido por causa das limitações metodológicas dos estudos primários.

Possíveis vieses no processo de revisão

Para assegurar um alto grau de validade interna e externa, seguimos uma abordagem sistemática para identificação e seleção do estudo, abstração de dados e análise. Procuramos todos os estudos relevantes utilizando estratégias de busca sensíveis e validadas em vários bancos de dados bibliográficos. Os estudos foram incluídos independentemente do estado de publicação ou do idioma. Os pesquisadores originais foram contatados e alguns, mas não todos, contribuíram com informações adicionais. Dados sobre a nefrotoxicidade resultante foram obtidos de 23 em 24 estudos e dados sobre a cura clínica foram obtidos de 20 dos 24 estudos. Procuramos e não encontramos evidências de relatos ou de viés de pequenos estudos utilizando gráficos em funil para esses resultados.

As limitações desta revisão incluem a falta de uma definição uniforme de nefrotoxicidade nos estudos originais. Na realidade, até há pouco tempo, não havia uma definição universalmente reconhecida de IRA e várias definições foram usadas na literatura⁽⁴⁰⁾. A definição atual de IRA, proposta pela Acute Kidney Injury Network (AKIN), inclui um aumento de pelo menos 0,3 mg/dL nos níveis basais de creatinina ou um aumento de 50% em 2 medições diferentes, ou um débito urinário inferior a 0,5mL/kg/h durante mais de 6 horas⁽⁴¹⁾. A definição da AKIN não havia sido publicada quando preparamos este protocolo de revisão. Portanto, definimos nefrotoxicidade em nossa revisão de acordo com o componente “lesão/injúria” dos critérios RIFLE para IRA⁽⁴²⁾. Entretanto, fomos incapazes de obter dados sobre a nefrotoxicidade de acordo com a nossa definição dos autores do estudo. Portanto, abstraímos os dados sobre nefrotoxicidade como definido nos estudos originais, com a definição mais comum sendo o aumento da SCr > 0,5 mg/dL acima da linha de base. Apesar da falta de uniformidade na definição desse desfecho, não houve evidências de heterogeneidade substancial entre os estudos quanto ao efeito da teicoplamina comparado ao da vancomicina em termos de nefrotoxicidade.

Concordância ou discordância com outros estudos ou revisões

Uma meta-análise avaliando a teicoplanina contra a vancomicina foi publicada anteriormente; entretanto, o autor não relatou qualquer método estruturado para identificação, seleção e análise do estudo⁽⁷⁾. Naquele estudo, ambas as drogas alcançaram probabilidades semelhante de cura clínica (72,7% para teicoplanina versus 77,2% para vancomicina); contudo, a teicoplanina teve significativamente menos eventos adversos (21,9 versus 13,9%; p = 0,0003), em especial menos nefrotoxicidade (4,8 versus 10,7%; p = 0,0005). Uma abordagem formal foi seguida nesta revisão e foram incluídos outros dez estudos.

Apesar dessas diferenças, encontramos resultados semelhantes de cura clínica (74,3 versus 72,0%) e nefrotoxicidade (4,7 versus 9,2%).

Um problema recorrente na literatura da teicoplanina é relação entre a dose e a sua eficácia clínica^(36,43). Atualmente, a dose recomendada é de 6 mg/kg (ou 400 mg) a cada 12 horas por 3 doses, seguida por 6 mg/kg (ou 400 mg), 1 vez ao dia, sendo necessário o dobro dessa dose para o tratamento da endocardite⁽³⁶⁾. Estudos iniciais com a teicoplanina usaram uma dose bem menor, em geral metade da dose empregada atualmente^(31,44,45). A maioria dos estudos nesta revisão usou a maior dose atual (400 mg/kg a cada 12 horas durante 3 doses, seguido por 1 vez ao dia), ou mudou para a dose maior durante o estudo. Os resultados destes estudos apresentam um efeito bastante semelhante e consistente da teicoplanina em relação à vancomicina na cura clínica ou microbiológica. Recentemente, a dose de ataque de 6 mg/kg, a cada 12 horas, durante 4 doses, seguida pela administração 1 vez ao dia, foi recomendada para alcançar, de forma rápida concentrações séricas ideais de teicoplanina⁽⁴⁶⁾.

Implicações para a prática

Esta revisão resume a melhor evidência disponível sobre o uso de teicoplanina comparado ao de vancomicina em pacientes infectados ou com suspeita de estarem infectados. A qualidade global das evidências em todas as comparações é baixa a moderada utilizando-se o sistema GRADE⁽³⁹⁾. A teicoplanina tem a mesma eficácia da vancomicina na cura clínica e microbiológica, embora esteja associada a um menor risco de nefrotoxicidade e rash cutâneo. Como nenhum paciente tratado com quaisquer dos dois antibióticos precisou de diálise, o efeito da teicoplanina comparado ao da vancomicina neste desfecho não pôde ser determinado. Portanto, continua indefinido se a teicoplanina oferece uma vantagem clinicamente relevante sobre a vancomicina, embora possa ser razoável considerar a teicoplanina como uma melhor opção para os pacientes com maior risco de IRA com necessidade de diálise.

Não há evidências consistentes da eficácia da teicoplanina comparada a da vancomicina no tratamento da endocardite. Assim, a teicoplanina não pode ser recomendada atualmente para tal enfermidade.

Implicações para pesquisa

Os pesquisadores devem conduzir estudos para avaliar antibióticos para as infecções por Gram-positivo com um desenho seguro e poder adequado para avaliar os desfechos relevantes aos pacientes. Os estudos com a vancomicina deveriam informar a incidência de IRA com necessidade de diálise. Futuros estudos envolvendo a vancomicina devem usar níveis séricos para orientar os ajustes da dose. Esta revisão mostrou que o risco de nefrotoxicidade também era maior em pacientes tratados com vancomicina orientada pelos níveis séricos, mas esta análise foi baseada em apenas alguns eventos de quatro estudos.

Nenhum ECR avaliou a vancomicina em relação a teicoplanina apenas em pacientes criticamente doentes. Também não fomos capazes de obter dados específicos para esse subgrupo em nossa revisão. No entanto, os antibióticos para tratar MRSA e outras infecções por Gram positivo são largamente usados em pacientes de cuidados intensivos. Os efeitos da vancomicina comparados aos da teicoplanina em pacientes com injúria renal prévia também não estão bem definidos a partir das evidências disponíveis. Portanto, são necessários estudos envolvendo pacientes criticamente doentes e com injúria renal. Finalmente, justifica-se a realização de ECRs com poder adequado, de modo a avaliar a eficácia da teicoplanina comparada à da vancomicina no tratamento da endocardite.