Introdução

Nefrite intersticial granulomatosa (NIG) é uma condição rara e, dentre suas possíveis etiologias, estão medicamentos, agentes infecciosos, vasculites e sarcoidose.¹

A sarcoidose é uma doença de etiologia desconhecida, cuja característica é a formação de granulomas nos tecidos, principalmente no trato respiratório inferior. Lesão renal é incomum, sendo descrita em 0,7 a 4,3% dos casos. As principais formas de acometimento renal estão relacionadas à alteração no metabolismo do cálcio, manifestando-se como nefrocalcinose e nefrolitíase.¹

O objetivo desta descrição é relatar um caso de NIG em paciente com disfunção renal de causa desconhecida, cuja biópsia renal, associada com as manifestações clínicas sistêmicas, contribuiu para o diagnóstico de sarcoidose.

Relato de caso

Trata-se de paciente do sexo masculino, com 65 anos e ascendência oriental, divorciado, metalúrgico, aposentado. Foi admitido no Pronto-Socorro, referindo náuseas e mal-estar há uma semana. Apresentava parotidite bilateral há 15 dias, e no início tomou nimesulida por três dias, sem melhora. Negava febre, perda de peso e outras queixas. Como antecedentes patológicos, apresentava: hiperuricemia, gastrite e dislipidemia, em uso crônico de alopurinol, ranitidina e sinvastatina para tratamento de cada uma dessas condições, respectivamente. Ao exame físico, na admissão, persistia com aumento de parótidas bilateralmente, e essas eram indolores à palpação.

Foram solicitados os seguintes exames laboratoriais inicialmente: hemograma, que revelou anemia normocítica e normocrômica (Hb 9,8g/dl e Ht 28,7%), 8.140 leucócitos/mm³ com 7,6% de eosinófilos e plaquetas normais; creatinina sérica de 8,65 mg/dl e ureia de 118 mg/dl; os eletrólitos encontravam-se dentro dos limites da normalidade, exceto por cálcio total de 12,5 mg/dl. Na urinálise, foram observados 11.000 leucócitos/ml, 1.000 eritrócitos/ml e proteínas 0,5 g/l.

Diante do quadro de hipercalcemia e disfunção renal, foi prescrita hidratação venosa vigorosa, com boa resposta (Tabela 1), ou seja, houve diminuição progressiva de ureia e creatinina, além da normalização do cálcio, sem necessidade de outras medidas para hipercalcemia.

Outros exames complementares disponíveis neste momento mostraram fósforo 5,3 mg/dl, PTH 7,7 pg/ml, 25-OH-vitamina D 4 ng/ml, albumina sérica 3,9 g/dl.

Foi realizada ultrassonografia de rins e vias urinárias, que mostrou rim direito de 10,6 cm e rim esquerdo de 10,8 cm, com parênquima renal de espessura e ecogenicidade preservadas. Havia cálculo de 0,5 cm no grupamento calicinal inferior direito, sem sinais de dilatação do sistema pielocalicinal.

A ultrassonografia cervical mostrou parótidas de dimensões aumentadas, ecotextura heterogênea, à custa de múltiplas lesões císticas de permeio, associadas a alguns linfonodos intraparotídeos proeminentes. As glândulas submandibulares estavam com aspecto preservado e não havia linfonodomegalia.

Vale ressaltar que as parótidas retornaram ao tamanho habitual progressivamente ao longo da internação.

A radiografia de tórax evidenciou discreto infiltrado intersticial bilateral. Na sequência, a tomografia computadorizada de tórax mostrou aumento de linfonodos mediastinais, infiltrado em vidro fosco difuso, predominante em bases, e pequenos granulomas intercisurais (Figura 1).

Figura 1 Tomografia do tórax: infiltrado difuso em padrão vidro fosco, principalmente nas bases pulmonares, e espessura septal aumentada. 

O ecocardiograma transtorácico revelou fração de ejeção de 47%, disfunção diastólica moderada de ventrículo esquerdo e PSAP de 38 mmHg, além de derrame pericárdico mínimo.

Ao longo da evolução, observou-se estabilização da função renal, com queda da creatinina sérica a níveis em torno de 3,5 mg/dl e, a fim de elucidar a etiologia da lesão renal, optou-se por realizar biópsia renal (Figuras 1 a 4).

Figura 2 Fragmento de biópsia renal (coloração por HE), exibindo alargamento intersticial por infiltrado inflamatório (HE - 40x). 

Figura 3 Biópsia renal (impregnação com prata) exibindo alargamento intersticial com áreas nodulares. Coloração negativa, correspondendo a granulomas (prata de Jones - 40x). 

Figura 4 Seção histológica renal com aglomerado intersticial de histiócitos epitelioides e célula gigante multinucleada (PAS - 100x). 

No fragmento da biópsia destinado à microscopia ótica, foram identificados 22 glomérulos, três globalmente esclerosados, os demais com celularidade conservada e alças capilares periféricas de contornos regulares. Os túbulos apresentavam alterações epiteliais regenerativas, sinais de atrofia, circundados por interstício alargado por edema e infiltrado inflamatório de células linfoides. Havia agregados de histiócitos de permeio, com características epitelioides e células gigantes multinucleadas, além de fibrose moderada. O exame por imunofluorescência revelou ausência de depósitos de imunoglobulinas, frações do complemento e fibrinogênio. Pesquisa para BAAR e fungos no tecido renal resultou negativa.

Diante da constatação de lesão granulomatosa não caseosa em rim, alterações radiológicas bastante sugestivas e das manifestações clínicas sistêmicas, excluindo-se causas medicamentosas e infecciosas, firmou-se o diagnóstico de sarcoidose e foi iniciado o tratamento com prednisona, 40 mg/dia, por via oral.

Foi dosada a enzima conversora de angiotensina I sérica, que se mostrou elevada; o resultado foi 87,72 mmol/ml/min (valor de referência 25-30).

O paciente ficou em acompanhamento ambulatorial nos Serviços de Nefrologia e de Pneumologia (Doenças Intersticiais) da UNIFESP e, após oito semanas de tratamento, apresentava níveis séricos de creatinina de 2,5 mg/dl e Cai de 1,38 mg/dl.

Discussão

NIG é uma causa rara de lesão renal aguda. É diagnosticada em 0,5 a 0,9% das biópsias de rim nativo e tem diversas possíveis causas, entre as quais se destacam as medicamentosas, infecciosas e autoimunes² (Tabela 2). Joss et al.² analisaram uma série de 18 casos ao longo de 15 anos e constataram que nove casos eram idiopáticos, cinco relacionados à sarcoidose e dois ao uso de medicação. Os pacientes tinham graus variados de insuficiência renal e proteinúria.

Dentre as causas medicamentosas, os antibióticos representam uma das principais classes que podem levar à NIG. Shah et al.³ relataram um caso de NIG relacionado à exposição à doxiciclina em um paciente de 69 anos de idade que, além de insuficiência renal, apresentava rash cutâneo e alteração mental.

Outras drogas relacionadas à NIG são analgésicos, diuréticos e alopurinol.³

A principal etiologia infecciosa é a tuberculose. O envolvimento renal é insidioso e muitas vezes é diagnosticado post-mortem.³ Outros agentes importantes são fungos e bactérias atípicas.³

Em pacientes pediátricos deve ser considerado o diagnóstico de artrite granulomatosa pediátrica (AGP), que pode ser uma condição familiar (síndrome de Blau), ou esporádica (sarcoidose de início precoce). Ao contrário da sarcoidose, AGP tem herança autossômica dominante e é causada por mutações no gene NOD2, também conhecido como CARD15, localizado no cromossomo 16.¹⁰ Nessa entidade há infiltração granulomatosa não caseosa nos tecidos afetados, rash cutâneo, artrite e uveíte.¹¹

O diagnóstico de NIG na sarcoidose é raro. A inflamação granulomatosa no parênquima é mais comumente encontrada em séries post-mortem em até 40% dos casos. Isso ocorre porque esse tipo de acometimento não costuma levar à disfunção renal. A maioria dos pacientes com esse tipo de lesão também apresenta manifestações extrarrenais (como ocular, pulmonar e cutânea), mas ela também pode ocorrer de forma isolada.²

O envolvimento renal na sarcoidose ocorre mais comumente devido às desordens no metabolismo do cálcio, consequente à produção desregulada de 1,25-dihidroxivitamina D3 pelos macrófagos ativados no granuloma. Hipercalcemia é detectada em 10% dos pacientes, enquanto hipercalciúria é mais comum, sendo vista em até 60%.¹

Na sarcoidose há produção de enzima conversora de angiotensina pelos granulomas e sua dosagem pode estar elevada em 60% dos casos.⁷ Seus níveis podem ainda ser influenciados por polimorfismos genéticos.⁷ No estudo de Mahévas et al.,⁸ 55% dos pacientes estudados apresentavam essa alteração.

A enzima encontrava-se aumentada no caso apresentado, porém, ressalta-se que sua dosagem não é específica, podendo ser encontrada em doenças como tuberculose, hanseníase, linfoma, diabetes, hipertireoidismo, entre outras.⁹ Seu acompanhamento ao longo da evolução da sarcoidose não tem papel bem estabelecido.⁴

Alterações glomerulares também podem ser encontradas, como a doença de lesões mínimas, a glomerulopatia membranosa e a glomeruloesclerose segmentar e focal.³ No presente caso, a avaliação histopatológica renal evidenciou glomérulos dentro da normalidade, com importante acometimento túbulo-intersticial.

Corticoterapia é o pilar do tratamento, sendo usados 20 a 40 mg de prednisona por 6 a 12 semanas, com posterior redução da dose.⁴ Em casos com comprometimento neurológico, renal, cardíaco ou oftalmológico, recomenda-se a administração de 1 mg/kg/dia de prednisona, por via oral. Em casos de falha de resposta à corticoterapia ou de existirem contraindicações, podem ser usados agentes imunossupressores no tratamento dessa condição, como azatioprina e micofenolato mofetil.⁴ Nos últimos anos, tem sido utilizado o antagonista de TNF-alfa infliximab com boa resposta nos casos refratários.⁴

No presente caso, os dados clínicos, laboratoriais, radiológicos e patológicos em conjunto contribuíram para firmar o diagnóstico de sarcoidose, entidade passível de tratamento com resposta ao corticoide. O paciente recuperou parcialmente sua função renal e apresentou melhora clínica sistêmica.