Introdução

A doença por IgG4 é uma condição fibro-inflamatória sistêmica recentemente descrita, caracterizada por lesões tumefativas, denso infiltrado linfo-plasmocitário com plasmócitos expressando IgG4, fibrose estoriforme e frequentemente níveis séricos elevados de IgG4¹. A reação autoimune pode acometer virtualmente qualquer órgão, porém tem maior ocorrência no pâncreas, trato biliar, glândulas salivares e lacrimais, retroperitônio e linfonodos.^1-7 Sua fisiopatologia permanece pouco clara, porém diversas condições previamente identificadas isoladamente, como tireoidite de Riedel, tumor de Kuttner e síndrome de Mikulicz, hoje se mostram parte do espectro da doença por IgG4.^1-3 Neste relato de caso descrevemos a apresentação clínica e a evolução de um paciente com nefrite túbulo-intersticial (NTI), insuficiência renal grave e manifestações sistêmicas da doença relacionada a IgG4.

Caso clínico

Homem de 45 anos, branco, motorista, tabagista moderado, com um ano de evolução de inapetência, perda involuntária de 10 kg, cansaço aos médios esforços e indisposição. Ao exame físico, apresenta regular estado geral, emagrecido, com linfoadenomegalias inguinais de 1,5 cm à direita, móveis, elásticas, indolores. Abdome depressível, com desconforto à palpação do epigástrio. Não havia outros achados relevantes.

Achados laboratoriais significativos incluíam anemia normocítica e normocrômica, eosinofilia periférica (12%), proteína C reativa 33,3 mg/L, creatinina sérica 5,18 mg/dL (filtração glomerular estimada 12 mL/min/1,73 m²⁾ e proteinúria de 24 h 1,34 g. No sedimento urinário 3 leucócitos/µL e 29 hemácias/µL. A imunoeletroforese de proteínas séricas e urinárias revelou um pico biclonal na região gama, e na imunofixação foi identificado IgG-lambda. A dosagem de IgG total sérica foi 6132 mg/dL (referência: 700-1600 mg/dL).

A tomografia de tórax mostrou linfonodomegalias mediastinais, a maior medindo 2,7 x 1,2 cm, e de abdome (Figura 1) revelou aumento do tamanho renal bilateralmente (rim direito com 14 cm, rim esquerdo com 15,7 cm), sinais de pancreatite crônica com calcificações grosseiras em cauda e corpo do pâncreas e várias adenomegalias abdominais medindo até 1,3 cm de diâmetro; presença de adenomegalias no hilo hepático, junto do tronco celíaco, periaórticas, e em cadeias ilíacas.

Figura 1 Tomografia computadorizada de abdome total sem contraste. A. Calcificações em tecido pancreático e presença de linfoadenomegalia periaórtica. B. Aumento do tamanho renal, bilateralmente. 

Foram realizadas biópsias de medula óssea, pele, rim e linfonodo inguinal. Todas as amostras foram negativas para a coloração vermelho congo. A biópsia de medula óssea mostrou medula hipocelular e hipoproliferativa, com imunofenotipagem normal. A biópsia cutânea apresentava inflamação crônica moderada, predominantemente plasmocitária, em artéria de médio calibre.

A biópsia renal evidenciou parênquima renal com expansão de matriz mesangial e leve hipercelularidade mesangial e presença de denso infiltrado plasmocitário policlonal e eosinófilos caracterizando uma NTI aguda, com fibrose estromal em padrão estoriforme e atrofia tubular extensas, e reação giganto-celular intraluminal focal (Figura 2). A porcentagem estimada de fibrose interstiticial e atrofia tubular foi 70%. A imunofluorescência não revelou depósitos imunes. A análise imunohistoquímica do tecido renal para a pesquisa de células positivas para IgG4 foi inconclusiva e, por desgaste da amostra, não foi possível a repetição.

Figura 2 Nefrite túbulo-intersticial aguda com fibrose em padrão estoriforme. A. Presença de infiltrado inflamatório intersticial com predomínio de plasmócitos, fibrose intersticial e atrofia tubular, expansão de matriz mesangial glomerular (HE, magnificação 200x). B. Atrofia tubular e fibrose intersticial em padrão estoriforme (PAS, magnificação 400x). C. Extenso infiltrado plasmocitário associado a fibrose estromal (HE, magnificação 100x). D. Imunohistoquímica com marcação positiva para plasmócitos CD138+ no tecido renal (DAB, magnificação 200x). 

A biópsia linfonodal mostrava expansão da região paracortical às custas de abundantes plasmócitos, e áreas de fibrose. A imunohistoquímica do linfonodo revelou uma população linfoide mista, com positividade para linfócitos B CD20⁺, linfócitos T CD3⁺, cadeias leves Kappa e Lambda, plasmócitos CD138⁺, imunoglobulinas classe IgG e IgG4. Dentre os plasmócitos, foi detectada presença de > 100 células positivas por campo, grande aumento para IgG4⁺, com uma relação IgG4⁺/IgG⁺ > 80% (Figura 3).

Figura 3 Biópsia de linfonodo com marcação positiva para IgG4. A. Expansão parafolicular apresentando população linfoide mista e diversos agregados de plasmócitos policlonais, com áreas de fibrose. A marcação imunohistoquímica realizada posteriormente revelou positividade para linfócitos B CD20+, linfócitos T CD3+, cadeia leve Kappa e Lambda e plasmócitos CD138+. B. Imunohistoquímica com marcação positiva para imunoglobulina classe IgG. C. Imunohistoquímica com marcação para imunoglobulina classe IgG4, com > 100 células positivas/campo de grande aumento. A relação IgG4+/IgG+ foi > 80% (Cortesia do Laboratório Bacchi, São Paulo). 

O diagnóstico final com base nos achados clínicos e testes laboratoriais foi doença relacionada à IgG4 com extenso acometimento renal, linfonodal e pancreático. Foi iniciado tratamento com prednisona na dose de 60 mg/dia. Aos dois meses, a creatinina havia reduzido para 3,02 mg/dL e aos 5 meses para 2,59 mg/dL, com índice proteinúria/creatininúria de 0,3 (Tabela 1). Como a resposta ao corticosteroide foi parcial, foi iniciado tratamento com micofenolato sódico, na dose de 720 mg 2x/dia. Atualmente, encontra-se clinicamente estável, com doença renal crônica estágio 4.

Discussão

A doença por IgG4 é multissistêmica, com espectro de apresentação clínica variável de acordo com o acometimento do órgão ou sistema afetado. Múltiplos órgãos podem ser envolvidos, como o trato biliar, glândulas salivares, tecidos periorbitais, rins, pulmões, retroperitôneo, tireoide, mediastino, linfonodos, meninges, aorta, próstata, pele e pericárdio, entre outros.^1,3-12 Pacientes frequentemente apresentam massas de crescimento subagudo, muitas vezes pronunciado, como pseudotumor orbital, fibrose retroperitoneal,^1,3,8 nefromegalia,^10,11 ou, raramente, destruição óssea¹³.

Muitos pacientes com envolvimento extrarrenal terão um acometimento multissistêmico, com evolução subaguda para disfunção orgânica, como insuficiência renal⁶ e hepática⁷ em alguns meses. Neste caso, o paciente foi submetido à extensa investigação por suspeita de neoplasia oculta, particularmente hematológica, antes de se estabelecer o diagnóstico final.

A elevação da concentração sérica e tecidual de IgG4 é útil para o diagnóstico da doença, mas não constitui um marcador específico. A característica mais importante é o padrão histopatológico clássico, que consiste em um denso infiltrado linfo-plasmocitário organizado em padrão estoriforme, flebite obliterativa e um infiltrado eosinofílico leve a moderado.¹ O diagnóstico requer a presença de pelo menos dois desses achados, associados à estreita correlação clínica-patológica.⁹

Esse padrão, entretanto, pode sofrer variações dependendo do órgão afetado; o rim, por exemplo, pode apresentar NTI aguda e outros padrões de lesão glomerular, principalmente glomerulonefrite membranosa com anticorpo anti-PLA2R negativo,¹⁴ como enfatizado em revisões recentes.^1,3,9,10 O padrão histológico da NTI pode estar relacionado ao estágio evolutivo da doença, como (a) NTI aguda com mínima fibrose, (b) padrão inflamatório mais celular com fibrose estoriforme e (c) padrão fibrótico e pauci-celular.¹⁰ No caso relatado, o segundo padrão ficou caracterizado na histopatologia, sugerindo um estágio intermediário da evolução da doença, embora com fibrose já extensa.

Apesar de não ser um achado patognomônico ou de não excluir a doença quando ausente, a imunohistoquímica do tecido mostra positividade para IgG4, sendo a relação IgG4/IgG total > 40%, ou a presença de 10 ou mais células produtoras de IgG4 por campo de grande aumento (CGA), o que auxilia no diagnóstico da doença.^1,3,9,10 Cheuk et al.¹² sugerem que a presença de achados morfológicos característicos associados a um número absoluto de células IgG4⁺ > 50/CGA e uma relação IgG4/IgG > 40% seriam compatíveis com o diagnóstico. Estes pontos de corte para o diagnóstico, entretanto, podem variar entre os órgãos afetados.³ Em casos avançados, nos quais há predomínio de fibrose extensa e presença de poucos plasmócitos, o diagnóstico pode ser mais difícil.

Outros achados podem incluir eosinofilia periférica, IgE elevada e manifestações de atopia. A IgG4 sérica pode estar aumentada (> 135 mg/dL) em 70% dos casos, com hipergamaglobulinemia policlonal em 61% dos pacientes.^1,3,9,10 O aumento dos níveis séricos de IgG4 pode predizer atividade da doença durante o tratamento,² mas a sua acurácia ainda não foi definida.¹ Parece haver correlação entre a concentração sérica de IgG4 e o número de órgãos acometidos.⁹ A citometria de fluxo pode mostrar aumento de plasmablastos; fator antinuclear e fator reumatoide serão reagentes em 20-30% dos casos.³

O tratamento da doença relacionada a IgG4 depende do tipo de acometimento tecidual. Enquanto alguns pacientes apresentam doença indolente (particularmente adenopatias e parotidites), outros têm envolvimento multiorgânico grave.^1,2,10 Recentemente, foi publicada uma diretriz internacional sobre o tratamento da doença relacionada a IgG4.² Quando órgãos vitais são afetados, o tratamento deve ser instituído de maneira imediata e agressiva pelo risco de falência orgânica, mesmo em casos subclínicos. Em casos nos quais já existe fibrose extensa, o impacto do tratamento na recuperação funcional do órgão pode ser pequeno.^1,2 Além disso, a recidiva da doença é frequente, e deve ser retratada com imunossupressores.¹

Diversos esquemas de tratamento têm sido propostos. Corticosteroides têm bom efeito sobre a doença inflamatória aguda. Um esquema inicial propõe o uso de 0,6 mg/kg/dia de prednisona por 2-4 semanas, com redução para 5 mg/dia em 6 meses e dose de manutenção de 2,5-5 mg/dia por 3 anos. Antiproliferativos, como micofenolato mofetil ou azatioprina, e metotrexate podem ser usados para evitar ou diminuir os eventos adversos dos corticosteroides,^1,2,10,11 mas a sua eficácia não foi testada em ensaios clínicos. Em casos refratários, rituximabe tem sido indicado,^1,2 havendo relatos isolados de sucesso em longo prazo.¹⁵ Em ensaio clínico aberto, Carruthers et al.¹⁶ demonstraram a eficácia do rituximabe em 30 pacientes com doença relacionada a IgG4, com 47% de remissão completa aos 6 meses e 40% em remissão aos 12 meses, após duas doses de 1000 mg de rituximabe sem uso concomitante de corticosteroide.

Existe a observação de que não há correlação entre o padrão histológico, o grau de fibrose e a resposta à terapia. Mesmo pacientes com fibrose extensa na biópsia mostram resposta ao tratamento com corticosteroide e outros imunossupressores.^1,10 No presente caso, apesar do elevado grau de fibrose renal, o paciente aumentou a filtração glomerular de 12 para 29 ml/min/1,73 m² após 6 meses de tratamento.

Em conclusão, a importância do reconhecimento desta entidade clínica reside em sua descoberta recente pela comunidade médica e nas implicações da falência de órgãos acometidos caso o diagnóstico não seja precoce. Deve-se enfatizar o caráter multissistêmico da doença e suspeitar clinicamente deste diagnóstico quando sintomas e sinais estiverem presentes em diversos órgãos. O diagnóstico e o tratamento precoces melhoram o prognóstico dos pacientes afetados.