Níveis de MCP-1 estão Associados com Remodelamento Cardíaco mas não com Hipertensão Resistente

Níveis de MCP-1 estão Associados com Remodelamento Cardíaco mas não com Hipertensão Resistente

Autores:

Alessandra Mileni Versuti Ritter,
Ana Paula Cabral de Faria,
Andrea Sabbatini,
Nathalia Batista Corrêa,
Veridiana Brunelli,
Rodrigo Modolo,
Heitor Moreno

ARTIGO ORIGINAL

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.108 no.4 São Paulo abr. 2017 Epub 30-Mar-2017

https://doi.org/10.5935/abc.20170033

Resumo

Fundamentos:

A hipertensão arterial é um processo crônico de baixo grau inflamatório, associado com liberação de citocinas e desenvolvimento de lesão em órgãos-alvo. A desregulação dos níveis de proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) tem sido associada com elevação da pressão arterial e complicações cardiovasculares; porém, os mecanismos envolvidos são complexos e ainda não foram inteiramente elucidados.

Objetivo:

O objetivo deste estudo foi comparar os níveis de MCP-1 em pacientes com hipertensão resistente (HR) versus pacientes com hipertensão de grau leve a moderado (HAS) e sua associação com a presença ou ausência de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) em todos os indivíduos hipertensos.

Métodos:

Foram incluídos 256 indivíduos hipertensos: 120 com HR e 136 com HAS. Foi investigada a relação entre os níveis circulantes de MCP-1 e pressão arterial, dados bioquímicos, perfil hematológico e dano cardíaco nos grupos HR e HAS. Os níveis plasmáticos de MCP-1 foram medidos por ELISA e a HVE foi avaliada por ecocardiografia.

Resultados:

Não encontramos diferença nos níveis de MCP-1 entre indivíduos com HR e HAS. Por outro lado, encontramos níveis mais baixos de MCP-1 em pacientes com HVE (105 pg/mL [100 - 260 pg/mL] versus 136 pg/mL [100 - 200 pg/mL], respectivamente, p = 0,005] em comparação a pacientes sem HVE. Um modelo de regressão logística ajustado para o índice de massa corporal (IMC), idade, raça, níveis de aldosterona e presença de diabetes e HR mostrou que os níveis medianos de MCP-1 (2,55 pg/mL [1,22 - 5,2 pg/mL], p = 0,01) estiveram independentemente associados com HVE em toda a população de hipertensos.

Conclusão:

Como os níveis de MCP-1 foram semelhantes em indivíduos tanto com HR quanto HAS e estiveram diminuídos em pacientes hipertensos com HVE, nosso estudo sugere uma possível redução nos níveis de MCP-1 em indivíduos hipertensos com HVE, independe do grau da hipertensão.

Palavras-chave: Hipertensão; Citocinas; Proteínas Quimioatraentes de Monócitos; Hipertrofia Ventricular Esquerda; Remodelamento Cardíaco

Abstract

Background:

Hypertension is a chronic, low-grade inflammation process associated with the release of cytokines and development of target organ damage. Deregulated monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) levels have been associated with high blood pressure and cardiovascular complications; however, the mechanisms involved are complex and not fully understood.

Objective:

This study aimed to compare the levels of MCP-1 in patients with resistant (RH) versus mild-to-moderate (HTN) hypertension and their association with the presence or absence of left ventricular hypertrophy (LVH) in all hypertensive subjects.

Methods:

We enrolled 256 hypertensive subjects: 120 RH and 136 HTN, investigating the relationship between circulating MCP-1 levels and blood pressure, biochemical data, hematologic profile, and cardiac damage within the RH and HTN groups. Plasma MCP-1 levels were measured by ELISA and LVH was assessed by echocardiography.

Results:

We found no difference in MCP-1 levels between RH and HTN subjects. On the other hand, we encountered lower MCP-1 levels in patients with LVH (105 pg/mL [100 - 260 pg/mL] versus 136 pg/mL (100 - 200 pg/mL), p = 0.005, respectively] compared with those without LVH. A logistic regression model adjusted for body mass index (BMI), age, race, aldosterone levels, and presence of diabetes and RH demonstrated that median levels of MCP-1 (2.55 pg/mL [1.22 - 5.2 pg/mL], p = 0.01) were independently associated with LVH in the entire hypertensive population.

Conclusion:

Since MCP-1 levels were similar in both RH and HTN subjects and decreased in hypertensive patients with existing LVH, our study suggests a possible downregulation in MCP-1 levels in hypertensive individuals with LVH, regardless of hypertension strata.

Keywords: Refractory Hypertension; Cytokines; Monocyte Chemoattractant Proteins; Left Ventricular Hypertrophy

Introdução

A hipertensão arterial resistente (HR) é definida como uma condição na qual os pacientes apresentam (i) pressão arterial (PA) descontrolada (≥ 140/90 mmHg) apesar do uso de doses máximas recomendadas ou toleradas de três ou mais medicamentos anti-hipertensivos, ou (ii) PA controlada com uso de pelo menos quatro medicamentos.1,2 A alta prevalência de lesões em órgãos-alvo (LOA), como a hipertrofia ventricular esquerda (HVE), é mais elevada em pacientes com HR em comparação àqueles com hipertensão arterial leve/moderada (HAS)1,3 e é considerada preditora de eventos cardiovasculares futuros nessa população específica de HR.4

Muitas linhas de evidência estabeleceram que a hipertensão arterial é um processo crônico de inflamação de baixo grau que desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e manutenção de LOA.5,6 Vários mediadores inflamatórios estão aumentados em indivíduos hipertensos,7 incluindo a proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1).8 A MCP-1, também conhecida como CCL2, pode ser produzida por diferentes células e é responsável pela migração de monócitos e macrófagos para o tecido,9 exacerbando o dano local.

Modelos experimentais de hipertensão mostraram que a infiltração de células inflamatórias (macrófagos) nas paredes vasculares está fortemente relacionada a um aumento da PA10 e alterações cardiovasculares.11,12 Um estudo clínico sugeriu que os níveis de MCP-1 podem variar de acordo com o grau de hipertensão,8 indicando uma biomarcador dependente da fase da doença.

Embora alguns autores tenham demonstrado que o aumento dos níveis de MCP-1/CCL2 e macrófagos no coração contribui para o dano cardíaco,13,14 outros apontam que os macrófagos têm um efeito cardioprotetor.15 De fato, um estudo mostrou que a depleção de macrófagos acelera o desenvolvimento de cardiomiopatia em ratos hipertensos.15 Este efeito poderia ser explicado por uma capacidade de manutenção da homeostase cardíaca durante algumas doenças cardíacas.14

Apesar destes achados, a relação da MCP-1 com a HR e o dano cardíaco no cenário clínico ainda não está estabelecida. Portanto, este estudo foi desenvolvido para avaliar os níveis de MCP-1 em indivíduos com HR em comparação a indivíduos com HAS e sua associação com HVE em ambos os grupos de hipertensos.

Métodos

Sujeitos do estudo

Uma amostra de conveniência de 256 pacientes hipertensos do Ambulatório de Hipertensão Resistente da Universidade de Campinas (Campinas, Brasil) foi incluída neste estudo transversal.

Os pacientes foram diagnosticados com HR após um protocolo de 6 meses para excluir pseudorresistência (hipertensão do avental branco e má adesão aos medicamentos) com monitorização ambulatorial da PA (MAPA), questionário de Morisky e contagem de pílulas. A hipertensão secundária (estenose da artéria renal, feocromocitoma e hiperaldosteronismo primário) também foi excluída. Estes indivíduos foram incluídos no grupo com HR. Além disso, os pacientes com PA controlada em uso de três ou menos medicamentos anti-hipertensivos, ou PA ainda não controlada com uso de dois ou menos destes medicamentos foram classificados como tendo HAS e também incluídos no estudo.

Os pacientes foram classificados em dois grupos: HR (n = 120) e HAS (n = 136). Adicionalmente, ambos os grupos HR e HAS foram combinados para avaliação dos níveis de MCP-1 de acordo com (1) a presença ou ausência de HVE (115 g/m2 para homens e 95 g/m2 para as mulheres)16 e (2) gravidade da HVE, considerando os pacientes sem HVE como nível 0; pacientes com HVE e índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) < mediana (121 g/m2) como nível 1 e aqueles com HVE e IMVE ≥ mediana (121 g/m2) como nível 2.

Todos os requisitos éticos para estudos realizados em seres humanos foram rigorosamente seguidos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Campinas (São Paulo, Brasil) (aprovação n° 1.112.881/2015) e foi conduzido em conformidade com a Declaração de Helsinki. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido antes da inclusão no estudo.

Medidas da pressão arterial de consultório

Um profissional da saúde treinado realizou a medida da PA de consultório pelo menos três vezes com utilização de um esfigmomanômetro digital certificado (HEM-907 XL OMRON Healthcare Inc., Bannockburn, IL, EUA), de acordo com as diretrizes de 2013 da Sociedade Europeia de Hipertensão (ESH).17 A média de duas ou três medidas consecutivas foi utilizada quando a diferença entre as medidas foi inferior a 5 mmHg.

Monitorização ambulatorial da pressão arterial

A MAPA de 24 horas foi realizada com um aparelho oscilométrico automático (Spacelabs 90207; Spacelabs Inc.). As medidas foram obtidas a cada 20 minutos durante todo o período de 24 horas. Os sujeitos foram instruídos a manter suas atividades diárias normais, evitando excesso de atividade física, e a tomar nota do seu período de sono em um diário pessoal. Foi calculada a média da PA durante a vigília e o sono.

Ecocardiografia

Especialistas experientes cegos em relação aos dados clínicos dos pacientes mediram os parâmetros ecocardiográficos (Siemens Acuson CV70, Munique, Baviera, Alemanha) com uso de ecocardiografia bidimensional orientada pelo modo M. O diâmetro diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo (VE) e a espessura da parede do septo interventricular e da parede posterior foram medidos de acordo com a onda QRS do eletrocardiograma. A massa do VE foi calculada pela fórmula recomendada pela Sociedade Americana de Ecocardiografia (American Society of Echocardiography, ASE)18 e o IMVE foi calculado dividindo a massa do VE pela superfície corporal. Um IMVE superior a 115 g/m2 para homens e 95 g/m2 para mulheres caracterizou a presença de HVE.16

Coleta de soro e avaliações laboratoriais

Amostras de sangue foram retiradas da veia antecubital através de punção atraumática após 8 horas de jejum. Os níveis plasmáticos de MCP-1 foram medidos através de ensaio de imunoabsorção por ligação enzimática (ELISA; R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, EUA), de acordo com instruções do fabricante. Radioimunoensaio (Immunotech SAS, Marselha, França) foi utilizado para medir o nível de aldosterona plasmática de acordo com as instruções do fabricante. A razão neutrófilo/linfócito (RNL) foi calculada pela contagem absoluta de neutrófilos dividida pela contagem absoluta de linfócitos. Além disso, foram medidos também os níveis séricos de colesterol total, colesterol ligado à lipoproteína de baixa e alta densidade, triglicerídeos, glicose e creatinina. O clearance de creatinina (mL/min/1,73 m2) foi medido em amostra de urina coletada durante 24 horas.

Análise estatística

Os dados descritivos estão apresentados como média ± desvio padrão (DP) para dados paramétricos ou mediana (intervalo interquartil [IIQ]) para dados não paramétricos. A distribuição dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. O teste t de Student não pareado ou o teste de Mann-Whitney foi realizado para comparar os dois grupos, enquanto o teste de Kruskal-Wallis ou análise de variância (ANOVA), seguido de pós-teste de Dunn ou Bonferroni, respectivamente, foram usados para grupos de três, de acordo com a distribuição de dados. As variáveis categóricas estão apresentadas como frequências e/ou percentagens e foram comparadas pelo teste de Fisher. A correlação de Spearman testou a associação de dados não paramétricos. Também realizamos regressão logística múltipla para a presença de HVE ajustada para a idade, níveis de aldosterona, índice de massa corporal (IMC), raça, presença de diabetes, presença de HR e níveis medianos de MCP-1 (categorizados pelo valor mediano < 125 pg/mL) em indivíduos hipertensos. O nível de significância estatística considerado foi de < 0,05.

As análises foram realizadas utilizando o programa SigmaPlot (Systat Software, Inc, v.12, Chicago, IL, EUA).

Resultados

A Tabela 1 mostra as características gerais, dados bioquímicos e perfil hematológicos dos 256 sujeitos hipertensos. Encontramos uma percentagem maior de indivíduos diabéticos e da raça negra no grupo HR quando comparado com o grupo HAS. Além disso, pacientes com HR mostraram PA sistólica (PAS) medida em consultório e níveis de aldosterona mais elevados, uma maior incidência de HVE e desequilíbrio nos perfis lipídicos e glicídicos em comparação aos sujeitos com HAS. Por outro lado, não encontramos diferença em parâmetros hematológicos entre os grupos.

Tabela 1 Características gerais dos indivíduos com hipertensão resistente e hipertensão leve a moderada 

Hipertensos (n = 256)
HAS (n = 136) HR (n = 120) Valor de p
Dados Clínicos
Idade (anos) 65 ± 10 60 ± 11 < 0,001
Mulheres (%) 62 67 0,50
Raça negra (%) 13 44 < 0,001
Diabetes (%) 38 51 0,05
PAS de consultório (mmHg) 139 (131 – 148) 147 (134 – 160) < 0,001
PAD de consultório (mmHg) 81 (76 – 86) 83 (78 – 92) 0,09
PAS MAPA (mmHg) 127 (118 – 135) 130 (117 – 143) 0,18
PAD MAPA (mmHg) 76 (70 – 81) 77 (70 – 83) 0,34
IMVE (g/m2) 100 (87 – 119) 113 (95 – 142) < 0,001
Dados Bioquímicos
Proteína C reativa (mg/dL) 0,3 (0,2 – 0,6) 0,3 (0,2 – 0,6) 0,72
Colesterol (mg/dL) 165 (140 – 185) 181 (151 – 209) 0,003
HDL (mg/dL) 49 (42 – 57) 46 (38 – 54) 0,02
LDL (mg/dL) 87 (67 – 107) 98 (79 – 127) 0,002
Triglicerídeos (mg/dL) 108 (80 – 151) 129 (93 – 185) 0,019
HbA1c (%) 6,0 (5,8 – 6,5) 6,3 (6,0 – 7,8) 0,007
Glicose (mg/dL) 97 (90 – 107) 101 (89 – 132) 0,12
Creatinina (mg/dL) 0,94 (0,8 – 1,1) 0,97 (0,8 – 1,2) 0,15
Clearance de creatinina (mL/min/1,73 m2) 65 (28 – 93) 81 (62 – 98) 0,05
Aldosterona (ng/dL) 68 (43 – 115) 98 (60 – 179) < 0,001
Perfil Hematológico
Leucócitos (mm3) 6,6 (6 – 8) 7,4 (6 – 8) 0,03
Monócitos % 8 (7 – 9) 8 (6 – 9) 0,79
Linfócitos % 30 ± 7 30 ± 8 0,85
Basófilos % 0,4 (0,2 – 0,5) 0,4 (0,3 – 0,6) 0,41
Eosinófilos % 3 (2 – 4) 2 (1 – 3) 0,43
Neutrófilos % 59 ± 7 58 ± 10 0,60
RNL 2 (1,8 – 2,3) 2 (1,4 - 2,6) 0,80

HAS: indivíduos com hipertensão leve a moderada; HR: indivíduos com hipertensão resistente; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial; IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; HbA1c: hemoglobina glicosilada; RNL razão neutrófilo/linfócito. As variáveis contínuas estão representadas como média ± desvio padrão (DP) para dados paramétricos ou mediana (1ª, 3ª quartis) para dados não paramétricos. As variáveis categóricas estão representadas em porcentagens. Os testes t de Student e de Mann-Whitney foram realizados de acordo com a distribuição dos dados e o teste exato de Fisher foi utilizado para comparar variáveis categóricas.

Observamos que indivíduos com HR usavam um número maior de medicamentos anti-hipertensivos e uma proporção maior de quase todas as classes de anti-hipertensivos, com exceção de antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAs) (Tabela 2). Além disso, o número de indivíduos em uso de estatina foi maior entre indivíduos com HAS quando comparados aos com HR.

Tabela 2 Uso de medicamento por indivíduos com hipertensão resistente e hipertensão leve a moderada 

Hipertensos (n = 256)
HAS (n = 136) HR (n = 120) Valor de p
Drogas anti-hipertensivas
Número de classes 2 (2 – 3) 4 (4 – 5) < 0,001
Diuréticos (%) 66 91 < 0,001
Espironolactona (%) 2 40 < 0,001
IECAs (%) 16 37 < 0,001
ARAs (%) 74 55 0,003
BCCs (%) 46 84 < 0,001
Betabloqueadores (%) 14 69 < 0,001
Outras drogas
Agentes hipoglicemiantes (%) 38 51 0,05
Estatina (%) 75 57 0,003

HAS: indivíduos com hipertensão leve a moderada; HR: indivíduos com hipertensão resistente; IECAs: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; ARAs: antagonistas do receptor da angiotensina; BCCs: bloqueadores do canal de cálcio. As variáveis categóricas estão apresentadas como números ou porcentagens. O teste de Fisher foi realizado para comparar variáveis categóricas.

Em relação aos níveis de MCP-1, não encontramos diferença entre sujeitos com HR e HAS (153 ± 93 pg/mL versus 178 ± 120 pg/mL, respectivamente, p = 0,47) (Figura 1). No entanto, quando combinamos os grupos HR e HAS e avaliamos os níveis de MCP-1 de acordo com a presença ou ausência de HVE, encontramos níveis de MCP-1 inferiores em pacientes com HVE em comparação com aqueles sem HVE (105 pg/mL [100 - 260 pg/mL] versus 136 pg/mL [100 - 200 pg/mL], respectivamente, p = 0,005) (Figura 2A). Além disso, quando estratificamos os níveis de IMVE de acordo com os três graus de gravidade da HVE, observamos que os pacientes com maior grau de hipertrofia (IMVE > 125 g/m2 - nível 2) apresentaram níveis de MCP-1 mais baixos comparados com aqueles com o menor grau (níveis 0 e 1) (Figura 2B). Em segundo lugar, os sujeitos com grau mais baixo (nível 0) e intermediário (nível 1) de HVE demonstraram níveis semelhantes de MCP-1.

Figura 1 Níveis plasmáticos de MCP-1 em indivíduos com hipertensão resistente (HR, n = 119, 153 ± 93 pg/mL) e hipertensão leve a moderada (HAS, n = 114, 178 ± 120 pg/mL, p = 0,47). Os valores estão expressos como média ± desvio padrão (DP). 

Figura 2 Níveis plasmáticos de MCP-1 de acordo com (A) presença (n = 96) ou ausência (n = 94) de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) (valor de corte para homens 115 g/m2 e para mulheres 95 g/m2) e (B) segundo o grau de HVE em todos os indivíduos hipertensos (hipertensão resistente e hipertensão leve a moderada): nível 0 = pacientes sem HVE (índice de massa do ventrículo esquerdo [IMVE] < 115 g/m2 em homens e < 95 g/m2 em mulheres); nível 1 = pacientes com HVE e níveis de IMVE < 121 g/m2; e nível 2 = pacientes com níveis de IMVE ≥ 121 g/m2. Os valores estão expressos como média ± desvio padrão (DP). (A) *p = 0,005 em comparação com a ausência de HVE e (B) *p = 0,01 em comparação com o nível 0. 

Por último, o modelo de regressão logística mostrou que os níveis de MCP-1 estiveram inversamente associados com a presença de HVE após ajustes para IMC, idade, raça, nível de aldosterona e a presença de diabetes e HR (Tabela 3).

Tabela 3 Regressão logística múltipla para a presença de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) em todos os indivíduos hipertensos (hipertensão resistente e hipertensão leve a moderada) 

Variável Razão de chances (intervalo de confiança de 95%) Valor de p
MCP-1 < 125 pg/mL 2,55 (1,2 - 5,2) 0,01
Presença de diabetes 0,64 (0,3 - 1,1) 0,21
Hipertensão resistente 3,7 (1,5 - 8,6) 0,003
Aldosterona (ng/dL) 1,0 (1 - 1) 0,97

A MCP-1 foi categorizada pelo valor da mediana.

Discussão

O principal achado deste estudo foi a associação entre os níveis de MCP-1 e a presença de HVE em indivíduos hipertensos, especialmente naqueles com HVE avançada, independente de resistência ao tratamento anti-hipertensivo.

Fortes evidências apoiam o papel do processo inflamatório na hipertensão.19 Tanto os pacientes com HR quanto aqueles com HAS apresentam níveis mais elevados de citocinas inflamatórias, que por sua vez estão relacionados com LOA.6 A MCP-1 é uma citocina proinflamatória com potente atividade quimiotática para monócitos e macrófagos.5 O recrutamento e a ativação dos monócitos em modelos de ratos parecem estar envolvidos com a hipertensão e o processo de LOA20 através do aumento do estresse oxidativo na parede vascular.10 Além disso, camundongos com ausência de receptor para a MCP-1 não apresentam fibrose cardíaca ou acúmulo de fibroblastos no coração após infusão de angiotensina,21 sugerindo que a MCP-1 e seu receptor possam ter um papel importante no dano cardíaco.

Um estudo recente mostrou que indivíduos com HR têm níveis mais elevados de MCP-1 quando comparados a indivíduos normotensos.22 No entanto, não encontramos diferenças nos níveis de MCP-1 entre indivíduos com HR e HAS, sugerindo uma ausência de associação entre a MCP-1 e resistência a medicamentos anti-hipertensivos.

Em relação aos níveis de MCP-1 em pacientes hipertensos, os dados são limitados e conflitantes.11,23 Um estudo mostrou níveis mais elevados de MCP-1 em pacientes com hipertensão arterial sem tratamento em comparação a controles e pacientes com hipertensão sistólica isolada.23 Mirhafez et al.8 propuseram que as citocinas são dependentes do estágio da hipertensão. De fato, estes autores encontraram níveis de MCP-1 semelhantes entre indivíduos normotensos, com pré-hipertensão e com hipertensão estágio 2, mas níveis mais elevados de MCP-1 em indivíduos com hipertensão estágio 1 em comparação com os seus controles.24 Por outro lado, encontramos níveis semelhantes de MCP-1 entre indivíduos com HR e HAS, apesar das diferenças de PAS entre os grupos. Além disso, uma análise de regressão logística múltipla mostrou que não houve influência dos níveis de PA na MCP-1 circulante, após ajuste para potenciais confundidores (dados não mostrados).

É bem descrito que indivíduos com HR representam um grupo com fenótipo desfavorável em comparação com indivíduos com HAS. Com isto, esperava-se que o subgrupo com HR tivesse níveis elevados de aldosterona,1 presença de HVE25 e um número maior de indivíduos da raça negra, uma vez que estas são características estreitamente relacionadas com a presença de HR. No entanto, não existem dados na literatura mostrando uma influência destes parâmetros sobre níveis de MCP-1.

Da mesma maneira que os níveis semelhantes de MCP-1 em nossos grupos, não encontramos diferença nos níveis de proteína C reativa e número de monócitos entre indivíduos com HR e HAS, mostrando que o estado inflamatório possa ser semelhante em ambos os grupos, corroborando outros estudos que não encontraram diferença em alguns mediadores inflamatórios entre esses grupos.6,26-28 Os achados semelhantes entre a HR e a HAS podem indicar um processo inflamatório independente da PA.

O dano cardíaco é uma resposta adaptativa à sobrecarga crônica da PA, resultando em crescimento hipertrófico de cardiomiócitos.29 Até o momento, o mecanismo subjacente envolvido nesta LOA permanece desconhecido, embora evidências apoiem o fato de que células inflamatórias especializadas - incluindo monócitos - contribuam para a lesão tecidual através da interação célula-a-célula realizada por quimiocinas como a MCP-1.30

Recentemente, a ideia de que o sistema imunológico inato desempenhe um papel importante na fase inicial e nas fases crônicas da lesão cardíaca tem sido aventada. Um estudo experimental no início da fase inflamatória da cicatrização do infarto revelou um acentuado aumento nos níveis de MCP-1, resultando em intensa infiltração de monócitos no miocárdio, enquanto uma situação inversa foi observada na fase crônica - uma redução dos níveis de MCP-1.31

Além disso, Weinberger et al.12 demonstraram que os macrófagos no miocárdio sofrem mudanças dinâmicas ao curso da vida e o CCL-2 - receptor para MCP-1 - ajuda a identificar especialmente macrófagos que migraram recentemente da circulação. Considerando ambos os estudos em conjunto, nós especulamos que a MCP-1 possa também variar durante o desenvolvimento de LOA na hipertensão, na qual a MCP-1 está suprimida em pacientes com HVE e hipertensão arterial de longa duração. Isso pode contribuir para apoiar os nossos achados de que a MCP-1 possa ser regulada de maneira diferente de acordo com o grau de dano ao órgão.

É importante destacar que os medicamentos anti-hipertensivos têm algumas propriedades anti-inflamatórias e podem exercer influência sobre as quimiocinas.32 Consistente com estes relatórios, foi encontrada uma diminuição dos níveis de MCP-1 após administração de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA).33 Por outro lado, o uso de losartana não alterou os níveis de MCP-1.33 Os autores sugeriram que apenas os IECAs poderiam mudar os níveis de MCP-1 através de um aumento de óxido nítrico e síntese de prostaglandinas.33 No entanto, o mecanismo preciso ainda merece maior investigação.

Uma vez que indivíduos com HR estavam em uso de um maior número de medicamentos anti-hipertensivos em comparação aos indivíduos com HAS, nós avaliamos a potencial influência destas medicações sobre os níveis de MCP-1. Uma análise de regressão linear múltipla, ajustada para idade, presença de HVE e HR, revelou que apenas os betabloqueadores estiveram independentemente associados com os níveis de MCP-1 (coeficiente beta = 55, erro padrão [EP] = 20, p < 0,01). No entanto, esta possível interferência pode não ter afetado o resultado do nosso estudo, já que indivíduos com HR apresentavam níveis semelhantes de MCP-1 em relação aos com HAS, apesar do uso de uma maior proporção de agentes betabloqueadores.

Uma vez que os níveis de MCP-1 não refletem necessariamente a sua concentração tecidual, esta seria apontada como a principal limitação do nosso estudo. Podemos também citar como limitações a falta de um grupo controle de normotensos e a possível interferência dos medicamentos anti-hipertensivos nos níveis de MCP-1. No entanto, devido a razões éticas, o washout destes medicamentos em pacientes com HR não deve ser realizado. Por conseguinte, como este é um estudo observacional, não podemos inferir uma relação causal entre o remodelamento cardíaco e as alterações nos níveis de MCP-1.

Conclusão

Os níveis semelhantes de citocina em indivíduos com HR e HAS e os níveis mais baixos de MCP-1 em pacientes com HVE sugerem (i) uma possível redução dos níveis de MCP-1 em pacientes hipertensos com estágio avançado de dano cardíaco e (ii) alta ativação da migração de monócitos pela MCP-1 nestes pacientes hipertensos que estão desenvolvendo alterações estruturais cardíacas. A modulação de quimiocinas representa uma interessante abordagem terapêutica; portanto, mais estudos clínicos são necessários para definir o potencial envolvimento dos cursos da hipertensão e do remodelamento cardíaco e alterações nos níveis de MCP-1.

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