REVISÃO DA NOMENCLATURA HLA

Os genes que codificam as moléculas HLA (human leukocyte antigen) são altamente polimórficos e estão localizados no braço curto do cromossomo 6, que contém mais de 220 genes codificadores de proteínas, em sua grande maioria relacionados ao sistema imune.

O 1° Workshop Internacional de Histocompatibilidade (International Histocompatibility Workshop, IHWS), em Durham, Carolina do Norte, Estados Unidos, em 1964, foi dedicado à análise sorológica das reações obtidas com os antígenos leucocitários humanos. Estes pareciam ser codificados por duas séries segregantes de genes e foram, naquela ocasião, denominados LA e FOUR. Após as análises dos resultados desses estudos, sentiu-se a necessidade de regulamentar uma nomenclatura para as diferentes denominações dadas para esses antígenos⁽¹⁾.

No 3° IHWS, na Itália, em 1967, foi criado o Comitê de Nomenclatura dos Fatores do Sistema HLA da Organização Mundial da Saúde (OMS) que, desde então, normatiza a nomenclatura do sistema HLA e se reúne regularmente durante os IHWS⁽²⁾.

O primeiro relatório das especificidades HLA foi publicado em 1968, nomeando os primeiros oito antígenos segregados por genes do sistema, definidos, naquela época, como HL-A⁽²⁾.

Em 1975, no 6° IHWS, na Dinamarca, ficou estabelecido que a sigla HL-A fosse substituída por HLA. HLA-A e HLA-B substituíram as denominações dos dois loci já existentes, LA e FOUR, respectivamente, e foi descrita a existência de um terceiro locus denominado HLA-C⁽³⁾.

Na década de 1970 e 1980, foram normatizadas as regras e a nomeação dos antígenos HLA. As especificidades eram definidas pelo prefixo HLA, seguido do nome do locus, da letra “w” (de workshop), seguida do algarismo que definia o antígeno (exemplo: HLA-Aw24, HLA-Bw51, HLA-Cw1, HLA-DRw1 etc.). Após a confirmação da especificidade, o “w” era abolido, o que demonstrava se tratar de um antígeno bem estabelecido e aceito como oficial pelo Comitê de Nomenclatura^(4-7).

Em 1987, foram introduzidas as regras para definição dos alelos identificados pelos métodos moleculares. A sigla HLA era seguida da letra correspondente ao locus em questão, inserindo-se o símbolo asterisco (para designar que o método de definição era molecular), seguido da adição de quatro dígitos (para nomear os alelos). Os dois primeiros dígitos identificavam o grupo de alelos (baixa resolução, que corresponde ao determinante sorológico); o terceiro e quarto dígitos definiam a especificidade do alelo (em alta resolução)^(8,9).

Em 1990, foram introduzidos o quinto e sexto dígitos, nomeando as mutações silenciosas, causadas pela substituição de nucleotídeos que não resultam em alteração da proteína. O sétimo e oitavo dígitos indicam mutações que ocorrem fora das regiões codificadoras do gene⁽¹⁰⁾.

Em 1991, após a definição de alelos por métodos moleculares e a correlação com as especificidades sorológicas, a letra “w” foi abolida dos antígenos codificados pelos loci HLA, permanecendo apenas os do locus HLA-C, para diferenciá-los da nomenclatura dos genes do sistema do complemento⁽¹⁰⁾.

A forma da expressão de determinados alelos é sinalizada pela introdução dos sufixos adicionais. O sufixo N (de null) indica alelos nulos, genes que não codificam produtos proteicos; L (de low) indica que o gene codifica uma proteína de baixa expressão; S (de secreted) codifica uma molécula encontrada na forma solúvel e não expressa na superfície celular; C (de cytoplasm) é usado quando os produtos estão expressos no citoplasma; A (de aberrant) para quando há dúvidas sobre onde ocorre a expressão; e Q (de questionable) indica que é indefinido, ainda sem definição se a mutação gera ou não modificação na expressão^(11-14).

Em 2002, devido ao constante aumento do número de alelos, chegou-se à situação em que os alelos do grupo do HLA-A*02 e HLA-B*15 ultrapassaram o total de 99, e, pelas regras da nomenclatura vigente, uma terceira casa decimal não poderia ser contemplada nesses casos – já que as terceiras e quartas casas decimais eram utilizadas para definir um alelo em alta resolução. Diante dessa situação, estipulou-se nomeá-los HLA-A*9201 e -B*9501, respectivamente⁽¹⁵⁾. Em 2008, foi identificada a mesma situação para mais de 15 grupos de alelos, tornando-se imprescindíveis as alterações nas regras da nomenclatura.

Durante o 15° IHIWS, em Búzios (RJ), em Setembro de 2008, houve a reunião do comitê de nomenclatura, quando as novas regras foram estabelecidas, sendo posteriormente implantadas em abril de 2010⁽¹⁶⁾. As principais modificações são:

Para a definição desse tipo de ambiguidade, foram criados os códigos P e G. O código P é utilizado para alelos que apresentam sequências de nucleotídeos que, mesmo sendo diferentes, resultem numa mesma codificação da sequência de proteína para o sítio de reconhecimento antigênico (SRA). Esse grupo de alelos é designado com os dois primeiros campos do menor número do grupo de alelos seguido da letra P maiúscula. Como exemplo, temos o grupo a seguir, denominado HLA-A*02:01P:

O código G é utilizado para alelos que possuam a mesma sequência de nucleotídeo para os éxons codificadores do SRA. Como exemplificado anteriormente, os três primeiros campos do alelo com menor número do grupo que preenche essa condição é seguido da letra G maiúscula, podendo ser sumarizado como HLAA*02:01:01G:

A lista completa dos alelos com a antiga e a nova nomenclatura encontra-se disponível no banco de dados do IMGT/HLA (www.ebi.ac.uk/imgt/hla).

As sequências oficiais de todas as especificidades do sistema HLA podem ser encontradas no banco de dados IMGT/HLA (www.ebi.ac.uk/imgt/hla) e do Anthony Nolan Bone Marrow Trust (www.anthonynolan.org).

Os novos alelos são publicados nos periódicos Tissue Antigens, Human Immunology e International Journal of Immunogenetics, podendo também ser acessadas diretamente do IMGT/HLA já descrito.

Em Julho de 2010, houve a atualização da última versão, que incluiu 5.302 alelos HLA no IMGT/HLA (http://hla.alleles.org/nomenclature/index.html).