INTRODUÇÃO

Sabe-se que a leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC) predispõe à ocorrência de neoplasias subsequentes, especialmente cânceres de rim e de pele.^(1-7) A associação com carcinoma da tireóide é extremamente rara, segundo a literatura médica.^{(8, 9)}

Apresentamos o caso de um paciente com leucemia linfocítica crônica e um carcinoma papilífero da tireóide secundário, cuja neoplasia primária teve uma evolução pouco comum, após uma única dose terapêutica de I-131, administrada para ablação dos remanescentes da tireóide após a tiroidectomia total.

RELATO DE CASO

I.F., paciente masculino de 70 anos, teve diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (LLC) em julho de 2009. Durante a fase inicial de estadiamento, foi descoberto, pela tomografia computadorizada (TC), um grande bócio multinodular subesternal, com um volume estimado de 82cm³. Uma biópsia por agulha fina guiada por ultrassom (US) de um dos nódulos mostrou-se sugestiva de câncer da tireóide. Esta suspeita foi reforçada por um valor sérico de tireoglobulina de 936,9ng/mL (imunoensaio por quimiluminescência), medido em outubro do mesmo ano.

Não havia sido recomendado nenhum tratamento específico para o LLC. Porém, em vista dos achados mencionados acima concernentes à tireóide, o paciente foi submetido à tireoidectomia total com ressecção de linfonodos (LN) regionais, em 5 de janeiro de 2010. Um total de 29 LN foram extirpados (5 paratraqueais direitos, 8 da cadeia VI, 5 da cadeia VII do lado direito, 7 da cadeia VI e 4 da cadeia VII do lado esquerdo).

O diagnóstico patológico do material extirpado relatou: “microcarcinoma papilífero variante folicular da tireóide, no lobo direito, confinado à glândula tireóide, medindo 1,2mm, sem comprometimento das margens cirúrgicas ou do tecido extra-tireóideo, sem invasão vascular; bócio multinodular com focos de tiroidite linfocítica”.

Foram encontradas metástases em 8 dos 29 LN: em todos os 5 paratraqueais direitos e em 3/8 dos LN da cadeia VI, do lado direito. Todos os demais estavam livres de doença.

O paciente foi encaminhado para radioterapia interna com I-131, a qual foi agendada para fevereiro de 2010, sendo precedida por cintilografia de corpo inteiro (PCI) uma semana antes. O preparo para a PCI e para o tratamento subsequente foi instituído durante um mês, segundo as diretrizes internacionais. O paciente estava sem reposição hormonal desde a cirurgia.

Nesse ínterim foram realizados os exames de controle, listados a seguir com os respectivos resultados:

– Raios-X de tórax: normal.

– US da região cervical: LN aumentados nas cadeias I, II, e VI bilateralmente, compatíveis com reação inflamatória.

– CT de tórax e abdome: LN axilares e retroperitoneais aumentados, sem ulterior investigação, atribuídos à leucemia linfocítica subjacente.

Por essa data (27 de janeiro), o hemograma completo mostrava 4,74x10⁶ eritrócitos, 19.200 leucócitos, dos quais 13.958 (72,7%) eram linfócitos, e 265.000 plaquetas.

Os valores séricos obtidos em 23 de janeiro foram: TSH: 63mUI/L; tireoglobulina: 93,4ng/mL (963,9ng/mL antes da cirurgia); anticorpos anti-tireoglobulina: ausentes.

A PCI com I-131, feita em 27 de janeiro de 2010, detectou pequenos remanescentes de tecido concentrador de iodo na região cervical anterior, com captação de 24 horas de I-131<1% da dose traçadora. Nenhuma outra captação definitiva foi observada, à exceção de uma fraca e dúbia maior concentração em ambas as regiões axilares, que não foi levada em consideração (Figura 1 A).

Figura 1 . Cintilografia de corpo inteiro antes (1A) e 4 dias (1B) depois da dose terapêutica de I-131. Uma captação nas axilas é interrogada na cintilografia pré-dose, mas fica evidente na varredura após a dose. Observe também a captação nas regiões inguinais 

Uma dose terapêutica de 7.400MBq (200mCi) de I-131 foi administrada em 2 de fevereiro de 2010.

Na PCI pós-terapêutica de rotina feita em 6 de fevereiro, além da captação esperada nos remanescentes cervicais, houve captação definitiva em ambas as regiões axilares e mesmo em pequenas estruturas nas regiões inguinais (Figura 1B). As cintilografias planas foram complementadas com um estudo de SPECT/CT do tórax, que evidenciou claramente concentração de radioiodo nos linfonodos axilares. Pelo menos um linfonodo aumentado na axila esquerda conseguiu ser precisamente identificado (Figura 2 ).

Figura 2 . SPECT/CT realizado 4 dias após a terapia com I-131. Além da concentração de iodo radioativo nos remanescentes cirúrgicos da tireoidectomia, detecta-se captação significativa nos linfonodos axilares, principalmente na axila esquerda 

A disseminação metastática do carcinoma da tireóide para as cadeias linfáticas axilares é uma situação muito rara e, segundo a literatura,^(10-13) geralmente relacionada à doença avançada, que não era o caso de nosso paciente. Outro potencial mecanismo mencionado na literatura é uma drenagem linfática anômala causada por uma cirurgia complexa,⁽¹⁰⁾ o que poderia ter sido possível nesse caso.

Por outro lado, o aumento difuso moderado e bilateral dos linfonodos ao exame clínico era mais compatível com linfoma. O diagnóstico diferencial se impunha para a tomada de decisão entre tratamento cirúrgico ou conservador.

Um exame de PET/CT com FDG-F-18 revelou apenas fraca atividade metabólica em ambas as axilas, discretamente mais pronunciada (SUVmax 1,3) em um nódulo à esquerda, presumido como sendo o mesmo que apresentara a captação mais elevada de radioiodo.

Como o paciente recusou a biópsia aberta, foi feita uma biópsia por aspiração com agulha fina, guiada por SPECT/CT, PET/CT e ultrassom, do linfonodo bem definido da axila esquerda. O material aspirado foi submetido à citologia, à citometria de fluxo e às dosagens de tireoglobulina e anticorpos anti-tireoglobulina.

A análise citológica mencionou ausência de células epiteliais e de calcificação e foi consistente com LLC/LLPC.

O perfil imunofenotípico por citometria de fluxo mostrou células CD19+ com co-expressão de CD5, CD20, CD23, e cadeia kappa leve, sendo também consistente com LLC/LLPC.

Tireoglobulina e anticorpos anti-tireoglobulina, medidos no tecido da biópsia por imunoensaio de quimiluminescência, foram indetectáveis.

Com base nestes resultados, as metástases do carcinoma da tireóide foram excluídas, aceitando-se a adenomegalia por LLC/LLPC.

Como parte do protocolo de seguimento do tratamento com radioiodo, foram feitas contagens sanguíneas sequenciais a cada semana, entre a 3ª e a 6ª semanas, e eventualmente, em datas posteriores após a dose radioativa. Embora sempre ocorra uma queda transitória de leucócitos e em particular de linfócitos após radioterapia, verificou-se, neste paciente, uma redução incomum no número de leucócitos principalmente em função da queda dos linfócitos. Houve uma acentuada redução nas contagens absoluta e relativa de linfócitos, que retornaram a valores normais e assim permaneceram por até 19 meses (setembro de 2011). Em 24 de janeiro de 2012, a contagem de leucócitos foi 8.590/mm³ (100%) e de linfócitos 3.800/mm³ (44%), mostrando um pequeno aumento na contagem relativa acima do limite superior normal de 40% (Tabela 1, Figura 3).

Figura 3 . Representação gráfica da contagem sequencial de leucócitos e linfócitos antes e por 19 meses depois da radioterapia interna com I-131 

Uma citometria de fluxo do sangue periférico fora realizada em 8 de setembro de 2009 (antes da cirurgia) foi repetida em 15 de abril de 2010 (2 meses após I-131). As células da linhagem linfoide B (células linfoides B) diminuíram de 52% para 5%, respectivamente.

A TC do tórax de controle, também feita no dia 15 de abril de 2010, comparada ao mesmo estudo de 8 de setembro de 2009, reportou um decréscimo no número e nas dimensões dos linfonodos axilares (Figura 4), como também a ausência de linfoadenomegalia mediastinal e hilar.

Figura 4 . Tomografia computadorizada antes (4A) e 9 semanas depois (4B) da terapia com I-131. Observe a marcante redução dos linfonodos na axila esquerda 

Uma PCI com I-131 sob TSH recombinante (rhTSH) foi repetida para controle em 3 de fevereiro de 2011 e foi negativa para tecidos ávidos por iodo. Os valores séricos de TSH, tireoglobulina e anticorpos anti-tireoglobulina medidos antes da primeira e 48 horas depois da segunda dose de rhTSH forneceram, respectivamente, os seguintes resultados: TSH <0,05mUI/L e 306mUI/L; tireoglobulina indetectável em ambas medições; anticorpos anti-tireoglobulina <5U/mL em ambas medições.

DISCUSSÃO

A ocorrência de tumores secundários em pacientes com leucemia linfocítica crônica não é incomum e está bem documentada. Segundo a literatura, os mais frequentes são câncer renal^(3,4) e melanoma, dentre outros. Os tumores secundários da tireóide parecem ser raros, pois são encontrados na literatura apenas como relatos de caso.^{(8, 9)}

Nosso paciente apresentou um microcarcinoma papilífero variante folicular bem diferenciado, secundário a (ou concomitante com) uma leucemia linfocítica crônica, com metástases para os LN regionais.

O achado de captação de radioiodo nos linfonodos axilares foi intrigante, já que esta região normalmente não tem conexão anatômica com os vasos que saem da região da tireóide. As referências a respeito de metástases em LN axilares de tumores da tireóide são igualmente limitadas a relatos de caso, em geral de pacientes com doença avançada.^(10-13) Uma possível causa desta dispersão inusitada poderia ter sido a grande cirurgia para a retirada do bócio intratorácico, como já mencionado.

A rigor, o exame de PET/CT com FDG-F-18 não teve indicação apropriada para o diagnóstico diferencial, uma vez que ambos os tipos de tumores (LLC/LLPC e carcinoma papilífero da tireóide) têm atividade metabólica relativamente baixa. Ele apenas excluiu um processo mais agressivo.

O procedimento ideal teria sido uma biópsia aberta com histologia da amostra. Bocian et al.⁽⁸⁾ publicaram um caso de metástases coincidentes de carcinoma papilífero e de LLPC em linfonodos cervicais. Reid-Nicholson et al.⁽⁹⁾ relataram o achado de um carcinoma papilífero da tireóide concomitante com LLC/LLPC em um nódulo tireoidiano. Uma concomitância similar poderia explicar a captação de radioiodo no LN axilar do nosso paciente. Mas parece lícito aceitar que a biópsia com aspiração por agulha fina foi informativa, pelo fato de ter confirmado a presença de células de linfoma por histologia e imunohistoquímica e de ter sido inteiramente negativa para células da linhagem tireóidea, como também para substâncias relacionadas às células tireoidianas.

Além do conteúdo do material da biópsia por aspiração, retirado de um LN que havia concentrado o isótopo radioativo, pode-se considerar que houve, de fato, uma captação de radioiodo pelas células do linfoma e uma consequente ação radioterapêutica em função de três observações adicionais: a drástica queda na contagem de células sanguíneas brancas, em particular dos linfócitos, que haviam retornado a valores normais no controle da sexta semana após a dose terapêutica de radioiodo e permaneceram normais por até 19 meses, vindo a ter uma elevação apenas mínima após 24 meses; a redução em tamanho dos linfonodos axilares e mediastinais documentada por TC antes e depois da administração de radioiodo, e a imunohistoquímica sanguínea comparada.

Células de linfoma são sensíveis à energia da emissão beta do I-131.⁽¹⁴⁾ Esta é a base da radioimunoterapia, em que o anticorpo é o transportador do radioisótopo. Mas nenhuma referência foi encontrada na literatura sobre captação de radioiodo livre por células de linfomas.

A captação de iodeto pelas células foliculares tireoidianas e pelas células do carcinoma diferenciado da tireóide é mediada pelo co-transportador de sódio e iodeto (NIS), que é responsável por um mecanismo ativo de co-transporte do íon através da membrana basolateral.⁽¹⁵⁾

NIS é sabidamente também expresso por células de câncer de mama⁽¹⁶⁾ e por células tumorais de glioma.⁽¹⁷⁾ Pode-se especular que células de linfoma eventualmente sejam também capazes de expressar NIS, o que, talvez, tenha ocorrido com nosso paciente.

A documentação deste caso é limitada pela ausência da histologia do LN axilar que havia concentrado o agente radioativo. Não obstante, a normalização da contagem das células brancas e a redução do tamanho dos linfonodos axilares e para-aórticos após a dose terapêutica de I-131 sugerem que houve, de fato, um efeito radioterapêutico do radioiodo sobre as células do linfoma. Esta observação pode vir a ser um tema para ulteriores pesquisas.