Hiperglicemia

A hiperglicemia afeta o esqueleto em ambos os níveis da matriz óssea celular e extracelular. Estudos in vitro têm demonstrado que elevados níveis de glicose aumentam a diferenciação/fusão de osteoclastos, resultando em um ambiente de maior reabsorção.⁸ A nível tecidual, a hiperglicemia afeta a matriz óssea orgânica através do acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs) que levam à menor resistência óssea.⁹ Com efeito, a contribuição dos AGEs para o desenvolvimento e progressão das complicações da diabetes está bem demonstrada na literatura.¹⁰ Em geral, os efeitos patológicos dos AGEs estão relacionados à capacidade destes compostos em modificar as propriedades funcionais e químicas de várias estruturas biológicas. Em todos os tecidos, os AGEs geram radicais livres e promovem o estresse oxidativo e a expressão aumentada de mediadores da inflamação.¹¹ Existem vários receptores de AGEs ou proteínas ligantes de AGE; porém o receptor RAGE é provavelmente o melhor characterizado.¹² Há evidências de envolvimento de RAGE no desenvolvimento de macro e micro angiopatia diabética.¹³

O acúmulo de AGEs no esqueleto ósseo faz com que os ossos fiquem mais frágeis, com reduzida resistência e, portanto, com menos capacidade de se deformar antes de fraturar. O AGE mais estudado é a pentosidina, cujas concentrações nos ossos cortical e trabecular estão negativamente associadas à resistência óssea.¹⁴ Pacientes com fraturas possuem mais elevadas concentrações de pentosidina do que os controles sem fraturas.¹⁵ Foi demonstrado in vitro que a incubação de osteoblastos em pentosidina causou um redução significativa na fosfatase alcalina, colágeno1α1, osteocalcina e expressão gênica de RAGE. Estes dados sugerem um efeito prejudicial dos AGEs nos ossos, causando alterações funcionais em osteoblastos e no processo de mineralização óssea.¹⁶

Além disso, as concentrações séricas de pentosidina na DM2 mostraram-se mais elevadas do que aquelas de indivíduos de controle, e foram correlacionadas com pentosidina nos ossos corticais. Um estudo japonês avaliou os níveis de pentosidina sérica em mulheres pós-menopáusicas com diabetes e demonstrou uma associação com fraturas vertebrais prévias, que foi independente da DMO.¹⁵ Este estudo sugeriu que a pentosidina sérica foi mais sensível que a DMO na avaliação do risco de fraturas vertebrais prevalentes em mulheres com diabetes. A relação entre pentosidina e fragilidade óssea foi também demonstrada na diabetes tipo 1(DM1).^17,18

Recentemente, biópsias ósseas de pacientes DM1 com fratura foram analisados por cromatografia líquida de elevado desempenho para determinar as concentrações de pentosidina em ossos trabecular e cortical.¹⁸ Além disso, o grau de mineralização óssea (DMB) foi avaliado por microradiografia digitalizada, e suas propriedades mecânicas por testes de micro e nano dureza. Foram encontradas correlações positivas entre HbA1c e pentosidina e entre HbA1c e DMO. Ambas as alterações resultaram em osso menos flexível (módulo de elasticidade reduzida) aumentando a probabilidade de fraturas de baixa energia em pacientes com DM1. Com base na correlação entre a pentosidina e fraturas, é razoável especular que os níveis séricos de pentosidina poderiam servir como um marcador para o risco de fratura em pacientes diabéticos, uma vez que a DMO é menos eficaz na identificação dos pacientes com diabetes em risco de fraturas por fragilidade.

Insulina e IGF-1

A insulina é um hormônio anabólico que tem efeitos sobre o esqueleto ósseo. Ele atua no tecido ósseo através de receptores de insulina (IRS-1 e IRS-2) expressos por osteoblastos. Em condições fisiológicas normais, a estimulação destes receptores estimula a formação de osso, aumentando a proliferação osteoblástica e promovendo a síntese de colágeno. Do mesmo modo, o fator de crescimento 1 da insulina (IGF-1) é um regulador-chave para os ossos e atua de modo a aumentar o recrutamento de osteoblastos, a deposição de matriz óssea e reduzir a degradação do colágeno.¹⁹ Com efeito, estudos demonstraram uma correlação positiva entre IGF-1 e DMO e também uma correlação negativa com o quadril e fraturas vertebrais.²⁰

Taxa de renovação óssea

Estudos têm mostrado que os marcadores séricos de renovação óssea (MRO), especialmente os marcadores de formação (osteocalcina e P1NP) estão em concentrações reduzidas em pacientes com diabetes.^21,22 Além disso, a histomorfometria óssea, demonstrou que os parâmetros de remodelação, tais como a de taxa de formação óssea e mineralização da superfície são significativamente menores em DM2 do que nos controles, indicando um baixo volume de renovação.^23,24 A este respeito, esclerostina um regulador de formação óssea, emergiu como um importante participante neste cenário. A esclerostina é um produto osteocítico que inibe a via da Wnt B-catenina através da ligação à LRP5 ou 6 e, desse modo, regula negativamente a formação óssea.²⁵ Foi demonstrado que os pacientes com diabetes tipo 2 têm níveis circulantes mais elevados de esclerostina que foram associados ao tempo e ao controle da doença.^26,27

Um estudo Chinês avaliou 265 mulheres pósmenopáusicas com diabetes tipo 2 e os autores mostraram que o nível sérico de esclerostina estava significativamente mais elevado do que no grupo de não-diabéticas (controle) (48,2 ± 19,4 versus 37,2 ± 18,6 pmol/l, p < 0,001). A concentração sérica da esclerostina foi positivamente correlacionada com o nível de hemoglobina A1c e negativamente associada a marcadores de remodelação óssea, hormônio da paratireóide intacto e fosfatase alcalina específica do osso.²⁸ Além disso, os níveis de esclerostina estavam associadas ao aumento no risco de fraturas vertebrais, independente da DMO,¹⁵ indicando que a formação óssea causada por altos níveis de esclerostina prejudica a qualidade óssea. Uma associação significativa entre os marcadores de formação óssea e IGF-1 demonstrou e confirmou que o IGF-1 está relacionado à função de osteoblastos.²⁹ Além disso, foi demonstrada uma associação inversa entre a IGF-1 e a esclerostina em mulheres pós-menopáusicas com diabetes tipo 2 e fraturas vertebrais. E, por conseguinte, parece que a associação entre baixos níveis de IGF-1 e elevados níveis de esclerostina contribuem para a fragilidade óssea observada em pacientes com DM2.

A osteocalcina é uma proteína da matriz não-colagenosa que está ligada ao metabolismo da glicose. É um peptídeo de 49-amino ácidos, sintetizado exclusivamente pelos osteoblastos e armazenado na matrix.³⁰ Na sua forma subcarboxilada, ela tem algumas características hormonais e tem sido associada ao metabolismo da glicose e à massa de gordura. A osteocalcina estimula a secreção de insulina e aumenta a sensibilidade à insulina no tecido adiposo e muscular (Figura 1). Foi demonstrada uma associação negativa entre a osteocalcina e marcadores de síndrome metabólica, tais como glicose, insulina, proteína C reativa de alta sensibilidade, interleucina-6, gordura corporal e o índice de massa corporal (IMC),³¹ sugerindo que baixos níveis de osteocalcina podem desempenhar um papel na fisiopatologia da fragilidade óssea na DM2.

Figura 1 Relação endócrina entre os metabolismos ósseos, de energia e da glucose. A insulina estimula a secreção de osteocalcina sub-carboxilada, que aumenta a secreção de insulina e a produção de adiponectina pelos adipócitos. Figura da referência 27, com permissão. 

Obesidade e adipócitos na medula óssea

Acreditava-se que a obesidade era protetora contra a osteoporose. Um IMC elevado é muito frequente em pacientes com DM2, e está fortemente associado a uma maior densidade mineral óssea, porém obesidade não é protetora contra fraturas.³² Com efeito, os resultados do estudo GLOW (estudo global Longitudinal da osteoporose em mulheres) demonstram que a obesidade não confere proteção contra fratura em mulheres pós-menopáusicas e está associada a um maior risco de fraturas do tornozelo e da perna.³³ Além disso, interessantes interações entre gordura e osso podem ter participação importante na fisiopatologia da fragilidade óssea.

Há um interesse crescente na relação entre a gordura da medula óssea (BMF), DMO e fraturas. Essa interação ocorre devido ao fato de osteoblastos e adipócitos diferenciarem-se a partir das mesmas células-tronco mesenquimais (MSC).³⁴ Estudos recentes com adipócitos de medula óssea mostraram que eles não são somente células de armazenamento de lipídios, mas também secretam adipocinas, tais como leptina e adiponectina de forma autócrina e parácrina. Foi observada uma relação inversa entre BMF e DMO; No entanto, nenhum estudo até hoje foi capaz de demonstrar associação com fragilidade.³⁵ A gordura da medula óssea, BMF, pode ser medida por meio de técnicas sofisticadas, tais como ressonância magnética, com ou sem espectroscopia, e por biópsia óssea, em que o volume, o perímetro e a densidade dos adipócitos podem ser quantificados.^36,37 Estudos com histomorfometria óssea demonstraram que o aumento da adipogénese na medula óssea de pacientes ostoporóticos foi inversamente correlacionada com o volume do osso trabecular.³⁷ Além disso, o aumento em BMF foi associado a uma reduzida taxa de formação óssea, corroborando o postulado da diferenciação das células-tronco mesenquimais a partir da via osteoblástica para a via adipocítica na osteoporose.³⁶

Recentemente, avaliamos a BMF de 41 pacientes em diálise peritoneal por histomorfometria óssea e encontramos uma associação entre o aumento da adiposidade medular e a atividade reduzida dos osteoblastos da medula e remodelação óssea.³⁸ Curiosamente, pacientes diabéticos tinham taxas mais altas de gordura na medula do que os não-diabéticos (Figura 2).

Figura 2 Doença óssea adinâmica em pacientes com DRT. Uma trabecular isolada entre um grande número de adipócitos na medula óssea. (corte de tecido ósseo corado com hematoxilina e eosina, ampliação de 20x). 

Em resumo, é evidente que há interações complexas entre o esqueleto ósseo, a obesidade e a BMF e estas interações têm implicações importantes no desenvolvimento de fragilidade esquelética em DM2.