O basaloide variante do carcinoma de células escamosas da laringe

O basaloide variante do carcinoma de células escamosas da laringe

Autores:

Hakan Tutar,
Utku Aydil,
Özgür Ekinci,
Faruk Kadri Bakkal,
Vildan Basturk Tutar,
Yusuf Kizil,
Mehmet Birol Ugur

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.80 no.3 São Paulo maio/jun. 2014

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2014.02.005

Introdução

O carcinoma de célula escamosa (CCE) é a malignidade mais comum do trato aéreo digestivo superior (TASD), e a variante basaloide é um raro subtipo. CEB foi originalmente descrito por Wain et al., em 1986, como uma variante distinta de CCE com comportamento agressivo.1 Na região da cabeça e pescoço, os locais mais comumente envolvidos pelo CEB são epiglote, seio piriforme e base da língua.2 , 3 Outros locais menos comuns para a origem dessa variante incluem cavidade oral, tonsilas, cavidades nasossinusais , nasofaringe e traqueia.2 , 3 Tendo em vista que os primeiros casos foram descritos por Wain et al., cerca de 100 casos de CEB foram descritos com localização na laringe em um período de 25 anos.4

De acordo com relatos prévios, frequentemente esses tumores se apresentam em um estágio T (tumoral) avançado.4 Outra característica para essa variante histológica é a presença frequente de metástases regionais no momento do diagnóstico.4 Metástases à distancia também não são raras para esse subtipo histológico, apresentando um comportamento agressivo e prognóstico sombrio, o que é característico desse tipo de tumor, segundo a maioria dos autores.1 - 4

No presente artigo, objetivamos determinar a frequência de CEB e de outras variantes do CCE entre todos os casos de apresentação laringea, assim como os aspectos clínicos e prognósticos da variante CEB.

Métodos

Este estudo foi realizado em completa concordância com a Declaração de Helsinque e em conformidade com as orientações da International Conference on Harmonisation/Good Clinical Practice, tendo sido aprovado pelo comitê de ética local. Revisamos retrospectivamente os prontuários dos pacientes tratados cirurgicamente para CCE de laringe em nossa instituição, entre 2007 e 2013. Tendo em vista que a diferenciação entre a variante basaloide e outras variantes poderia oferecer dificuldades ou levar a erro em amostras pequenas, foram excluídos os pacientes submetidos exclusivamente à biópsia e tratados com radioterapia/quimiorradioterapia. Pacientes apresentando qualquer malignidade além do CCE de laringe também foram excluídos. De acordo com o estágio tumoral e com as variáveis do paciente e do tumor, os pacientes participantes do estudo foram tratados por cordectomia a laser/laringofissura, laringectomia parcial, laringectomia total ou laringofaringectomia. O diagnóstico de CEB foi estabelecido segundo com os critérios definidos por Wain et al.1 Foram revisados os dados clínicos relativos à idade, gênero, consumo de álcool e tabaco, estágio, tratamento e seguimento. O estadiamento clínico e patológico dos tumores foi adequadamente realizado segundo a classificação TNM, em conformidade com o Manual de Estadiamento do Câncer do American Joint Committee on Cancer (AJCC), 6ª e 7ª edições. A vigilância foi feita de acordo com as orientações da National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

As análises estatísticas foram efetuadas com a ajuda do programa SPSS Statistics 20.0. Foi realizada uma análise de sobrevida de Kaplan-Meier com o objetivo de avaliar a sobrevida geral (SG), sobrevida específica para doença (SED) e sobrevida livre da doença (SLD). Os dados relativos ao quadro da doença ao final do seguimento foram introduzidos no programa como "sem evidência de doença", "vivo e com a doença", e "óbito em decorrência da doença". O "evento" na análise de sobrevida de Kaplan-Meier foi "óbito" para o cálculo da sobrevida em geral, "óbito em decorrência da doença" para a estimativa de sobrevida específica para doença, e "recidiva local ou sistêmica da doença" para o cálculo da sobrevida livre da doença. Houve perda de seguimento de uma dos casos (paciente n° 1), tendo sido incluído na lista de casos como o pior desfecho. Aplicamos o teste exato de Fisher para avaliar a diferença de apresentações em estágio avançado entre indivíduos com CEB e com a variante CCE clássica. Estabelecemos como critério de significância estatística p < 0,05.

Resultados

Foram registrados 421 pacientes diagnosticados e tratados com câncer de laringe entre 2007 e 2013, e foram identificados 115, 136, 89 e 81 pacientes nos estágios I, II, III e IV, respectivamente. Dos 421 pacientes, 198 foram submetidos a tratamento cirúrgico durante o período desse estudo. Desses pacientes, 20 (10,1%) eram portadores de variantes do CCE (tabela 1). Entre esses, 13 (6,6%) apresentavam a variante basaloide do CCE. A média de idade foi 63,2 ± 9,8 (variação: 44-77) anos. Todos os participantes eram homens.

Tabela 1 Distribuição das variantes do carcinoma de célula escamosa (CCE) da laringe 

Variante n %
CCE basaloide 13 65
CCE verrucoso 2 10
CCE das células fusiformes 2 10
CCE papilar 1 5
CCE acantolítico 1 5
CCE adenoescamoso 1 5
Total 20 100

Todos os participantes tinham histórico de tabagismo e nenhum consumia bebida alcoólica cronicamente. Os dados demográficos (idade, classificações TNM clínicas e patológicas e estágios dos pacientes) estão listados na tabela 2. Dois pacientes (15%) apresentavam câncer de laringe no estágio inicial (Estágio I/II), enquanto que 11 (85%) apresentavam estágio avançado (Estágio III/IV). Por outro lado, entre 178 pacientes com CCE de laringe do tipo comum tratados cirurgicamente no mesmo período, 30% foram classificados no estágio inicial e 70% em estágio avançado. Os percentuais de casos com estágio avançado na apresentação inicial não foram significativamente diferentes entre os grupos basaloide e CCE clássico (p = 0,353)

Tabela 2 Dados clínicos e prognósticos dos participantes no estudo 

Caso Idade (anos) Localização Procedimento cirúrgico Inv. LV Inv. PN Metástases regionais Nodos metastáticos cTNM pTNM Estágio Seguimento (meses) Recidiva Local/Regional Metastase Remota
1 44 SG SL+Bil SND (zonas 2,3,4) - - - - T2N0 T2N0 II PPS Nenhuma Nenhuma
2 75 GL DCRM esquerda (NC IX), 4 meses depois TL+ Hemitireoidectomia direita + SND direita (zonas 2,3,4) - - + Um linfonodo na zona 2 ipsilateral, três linfonodos na zona 4 ipsilateral e 5 linfonodos na zona 5 ipsilateral T4aN0 T4aN0 IVA 32, OpD Recidiva peristomal depois de sete meses Nenhuma
3 51 TG TL + SND Bil (zonas 2,3,4) - - - - T4aN0 T4aN0 IVA 51, VLD Linfonodo metastásico na zona 1 após 9 meses/Tratado com dissecção cervical Nenhuma
4 71 SG TL+ DCRM direita (NC IX), + SND esquerda (zonas 2,3,4) - - + Um linfonodo em cada zona 3 T3N2c T3N2c IVA 37, VLD Nenhuma Nenhuma
5 77 GL TL + DCRM esquerda (NC IX) - - - - T4aN0 T4aN0 IVA 37, VLD Nenhuma Nenhuma
6 63 GL TL + SND Bil (zonas 2,3,4) - - - - T4aN0 T2N0 II 36, VLD Nenhuma Nenhuma
7 63 TG TL + DCRM esquerda (NC IX) + + + Um linfonodo na zona 4 ipsilateral T4aN1 T4aN1 IVA 35, VLD Nenhuma Nenhuma
8 62 SG TL + SND Bil (zonas 2,3,4) - - - - T3N0 T3N0 III 34, VLD Nenhuma Nenhuma
9 76 GL TL + SND Bil (zonas 2,3,4) - - - - T4aN0 T4aN0 IVA 24, OpD Recidiva peristomal após 12 meses Nenhuma
10 63 GL TL + Tireoidectomia total + SND Bil (zonas 2,3,4) + Dissecção da zona 6 - - - - T4aN0 T4aN0 IVA 12, OpD Nenhuma Metástase pulmonar após 3 meses
11 59 TG TL + DCRM direita (NC IX), + SND esquerda (zonas 2,3,4) + Hemitireoidectomia direita + + - - rT3N0 T3N0 III 16, VCR Nenhuma Metástase pulmonar após 8 meses
12 61 SG SL+ SND Bil (zonas 2,3,4) - - - - T2N0 T4aN0 IVA 16, VLD Nenhuma Nenhuma
13 58 SG TL + SND Bil (zonas 2,3,4) - - - - rT3N2c T4aN0 IVA 15, VLD Nenhuma Nenhuma

Inv. LV, invasão linfovascular

Inv. PN, invasão perineural

RTA, radioterapia adjuvante

OpD, óbito por doença

VLD, vivo livre da doença

VCR, vivo com recidiva

SG, supraglótico

GL, glótico

TG, transglótico

DFP, dissecção funcional do pescoço

NC, nervo craniano

Bil, bilateral

DCRM, dissecção cervical radical modificada.

Todos os pacientes tiveram diagnóstico de câncer de laringe à apresentação inicial, exceto no caso do paciente n° 2. Este se apresentou com uma massa cervical desconhecida, tendo sido inicialmente submetido a uma dissecção cervical e, em seguida, à radioterapia, tendo sido tratado com laringectomia total quatro meses depois do tratamento primário, em decorrência de um tumor de glote de apresentação tardia como enfoque primário.

Foram observados tumores glóticos, supraglóticos e transglóticos em cinco (38,5%), cinco (38,5%) e três (23,0%) pacientes, respectivamente. Houve perda de seguimento de um paciente (n° 1) (PPS) depois de 12 meses. O tempo médio de seguimento foi 28,7 ± 11,9 (variação, 15-51) meses (o indivíduo PPS foi excluído do estudo). Por ocasião do diagnóstico, dois pacientes (nos 4 e 7) apresentavam classificação N+ (tabela 2). As cirurgias realizadas também estão resumidas na tabela 2. A operação mais comum foi laringectomia total (84,6%), em decorrência de estágios T avançados.

O diagnóstico definitivo de CEB foi estabelecido com o exame do espécime cirúrgico principal. As biópsias realizadas por punch antes da cirurgia principal, tinham identificado corretamente CEB em apenas dois casos; entretanto, dois deles foram equivocadamente identificados como sendo variantes papilares, e os nove casos restantes foram classificados como pertencentes à variante clássica. Nos pacientes com CEB, a média do diâmetro do tumor maior foi 3,05±1,12 cm (variação, 2-5 cm). Todos os pacientes com CEB foram negativos para HPV.

Ocorreram complicações pós-operatórias em dois pacientes: uma fístula faringocutânea (paciente n° 10) e uma fístula quilosa (paciente n° 13). Ambos foram tratados com sucesso com terapia conservadora.

Ocorreram recidiva em cinco pacientes (38%) e recidiva loco-regional em três, e metástases à distância foram observadas em dois pacientes (tabela 2).

Dois pacientes (n° 11 e 13) já tinham sido previamente tratados para carcinoma de laringe. O paciente n° 13 foi simultaneamente tratado com químio-radioterapia, tendo sofrido recidiva sete meses após o tratamento inicial. O paciente n° 11 foi tratado com radioterapia para um carcinoma de laringe supraglótico em estágio inicial, tendo sofrido recidiva nove meses após o tratamento inicial.

Todos os óbitos foram decorrentes da doença; assim, os tempos de sobrevida em geral e de sobrevida específica para doença foram idênticos. As figuras 1 e 2 ilustram as curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, exibindo SED e SLD. O percentual de SG após três anos foi 63%, e o deSLD após 3 anos foi 53%. Os percentuais de SG e SLD após três anos para os pacientes com outros carcinomas de célula escamosa tratados com cirurgia foram 77% e 61%, respectivamente.

Figura 1 Curva de sobrevida de Kaplan-Meier ilustrando a sobrevida específica para doença para 13 pacientes. 

Figura 2 Curva de sobrevida de Kaplan-Meier ilustrando a sobrevida livre de doença para 13 pacientes. 

Discussão

Histopatologicamente, o CEB é caracterizado por ninhos de células tumorais escamosas do tipo basal que, classicamente, exibem necrose central. Ao avaliar uma amostra pequena obtida por biópsia, quando essa morfologia clássica não é observada, o diagnóstico histopatológico inicial seria o de um CCE comum de grau variável. Tendo em vista que esse subtipo pode estar associado a um prognóstico relativamente pior, o diagnóstico com base na biópsia pode ser considerado como tendo maior importância. Em nossa série de 13 casos comprovados por histopatologia, os diagnósticos finais para 11 pacientes foram estabelecidos pelas amostras obtidas na ressecção. Apenas dois casos foram diagnosticados como CCE do tipo basaloide nas amostras iniciais obtidas por biópsia endoscópica. A explicação mais confiável para essa discrepância entre as amostras de biópsia e de ressecção é que se pode esperar, com bom grau de certeza, que um CCE basaloide ou papilar contenha focos de morfologia do CCE comum e, a menos que a biópsia inicial tenha áreas representativas da morfologia característica para o diagnóstico de um subtipo específico, uma amostra pequena poderá levar a erro. Ademais, muitos CCEs apresentam-se com arquitetura superficial do tipo papilar, que pode levar a um diagnóstico de CCE papilar na amostra obtida por biópsia. Para que um CCE seja diagnosticado como do tipo papilar, deve-se, de preferência, examinar a amostra obtida por excisão ou ressecção, que pode exibir uma morfologia consistindo de um CCE com predominância de um crescimento papilar importante sem presença de um componente de CCE dominante com invasão na área subjacente. Nossa série e resultados indicam cabalmente a representação - inevitavelmente limitada - da biópsia inicial para o diagnóstico do subtipo correto.

A malignidade mais comum na laringe é o CCE, representando mais de 90% dos casos. Os subtipos verrucoso, de célula fusiforme e basaloide são variantes muito mais raras. O CEB foi descrito originalmente em 1986, e tem sido observado na laringe, hipofaringe, cavidade oral e orofaringe.1 , 3 - 5 Aproximadamente um quarto dos casos informados no TASD tem localização na laringe, e esses representam menos de 1% dos cânceres laríngeos.4 Em nossa série, 10% dos carcinomas de laringe tratados por cirurgia pertenciam a classes distintas das variantes clássicas do CCE, e 65% dessas variantes eram constituídas por CEB. Este é o primeiro estudo a informar a frequência de variantes do CCE localizadas na laringe, e que também descreve sistematicamente seus aspectos clínicos e prognósticos. A incidência relativamente elevada de CEB em nossa série pode estar ligada a uma conscientização maior dos patologistas, em nossa instituição, com respeito às variantes do CCE.

O CEB exibe características morfológicas e biológicas distintas e, além disso, segue um curso clínico diferente.6 De acordo com relatos prévios, o CEB afeta principalmente homens idosos que tenham histórico de tabagismo/consumo de álcool na forma clássica do CCE.3 , 5 , 6 Ferlito et al. relatam que a média de idade dos pacientes portadores de CEB localizado na laringe ou hipofaringe é de 63 anos.5 Concordando com a literatura, em nossa série todos os pacientes tinham histórico de tabagismo e a média de idade por ocasião do diagnóstico era de 63,2 anos.

Em alguns estudos observou-se a predileção pela supraglote.4 , 7 No presente estudo, as frequências de envolvimento supraglótico e glótico foram iguais, o que contradiz os relatos prévios. Geralmente, os pacientes com CEB se apresentam em estágios mais avançados (III e IV).4 Em nossa série, 85% dos pacientes se encontravam em estágios avançados. Mas, considerando nossos resultados, o percentual de CEB com estágio avançado por ocasião da apresentação inicial não foi significativamente diferente do percentual no grupo da variante clássica do CCE.

Os tumores de laringe em fase inicial (T1, T2) são tratados por radioterapia ou cirurgia primária (cordectomia a laser ou laringofissura com cordectomia). Tumores em estágio avançado são tratados por protocolos de preservação de órgão (uso simultâneo de radioterapia e quimioterapia) ou por cirurgia (com ou sem o uso de radioterapia pós-operatória), dependendo da idade, quadro pulmonar e preferência do paciente. De acordo com nossos achados, a biópsia inicial revelou a variante CEB em apenas dois dos 13 pacientes diagnosticados como portadores de CEB. Portanto, considerando que apenas 15% dos pacientes podem ser diagnosticados com a biópsia inicial, o diagnóstico deve ser sempre adiado até a confirmação pelo exame histopatológico final. Em nossa instituição, atualmente, a cirurgia é a modalidade terapêutica primária de escolha para CEB. Portanto, não pudemos apresentar dados concernentes ao possível valor de outras opções terapêuticas para CEB. Futuros estudos controlados, comparando a eficácia da cirurgia vs. outras modalidades, por exemplo, quimioterapia e/ou radioterapia, poderão elucidar essa questão.

Ainda não foram publicados estudos clínicos que propusessem uma estratégia terapêutica específica para o tratamento do CEB. No entanto, a cirurgia é a viga-mestra para o tratamento desse câncer de laringe, em decorrência do estágio avançado dos tumores na apresentação inicial do paciente.4 A laringectomia total é o procedimento cirúrgico mais comumente descrito na literatura.4 Em nossa serie, quase todos os pacientes foram tratados por cirurgia, com uso de radioterapia pós-operatória (92%). Tratamos 85% dos pacientes por laringectomia total, mas o tipo de cirurgia da laringe e a extensão da dissecção cervical variam de acordo com o estágio e padrão metastásico da doença. Soriano et al. sugeriram uma abordagem com preservação do órgão, por meio da quimioterapia de indução. Esses autores levaram em conta o alto risco de metástases à distância e a morbidade mais elevada da cirurgia.8 Essa estratégia deve ser escolhida com cautela, devido ao pequeno número de pacientes tratados. Entretanto, esses pacientes poderiam ser bons candidatos para regimes que incorporassem quimioterapia e radioterapia em seguida à cirurgia, pois a maioria deles se apresentou com estágios avançados, com provável metástase à distancia.

Em geral, acredita-se que CEB tenha pior prognóstico do que a forma clássica do CCE, mas também foram publicados alguns artigos contraditórios.1 , 9 - 11 Três estudos compararam CEBs com controles portadores de CCE com estágios comparáveis. Wizenburg et al. constataram que os percentuais de sobrevida após dois anos foram 23,5% e 53% para CEBs e CCEs, respectivamente.12 Em um estudo realizado por Erdamar et al., os percentuais de sobrevida após três anos foram 50% e 72% para os grupos de CEB e CCE.7 Esses dois estudos relatam percentuais de sobrevida de casos de CEB localizados em diferentes partes do TASD. Por outro lado, Luna et al. compararam seis casos de CEB com 47 casos da variante clássica de CCE do seio piriforme, não tendo observado diferença na sobrevida.11 Os autores concluíram que os percentuais de sobrevida seriam parecidos com os do CCE convencional nos casos de compatibilidade de local anatômico, estágio clínico e tratamento.

O percentual de sobrevida geral e o percentual de sobrevida livre da doença para os pacientes com outros carcinomas de célula escamosa tratados com cirurgia foram 77% e 61%, respectivamente. Esses valores foram muito mais expressivos do que no caso de pacientes com CEB: 63 % e 53 %, respectivamente. Entretanto, os tumores da variante CEB se apresentam em estágio mais avançado, em comparação com outros carcinomas de célula escamosa. Assim, o tratamento da variante CEB envolve uma terapia mais agressiva, em comparação com outros carcinomas de célula escamosa. Não obstante, apesar da terapia mais agressiva, a sobrevida foi pior para CEB, em comparação com a sobrevida de pacientes com outros carcinomas de célula escamosa tratados por cirurgia. Em nossa série, observamos um comportamento agressivo dos casos de CEB. No lapso de um ano, ocorreram quatro eventos altamente mortais: duas recidivas estomais (15,4%) e dois casos de metástase à distância (15,4%). Em comparação com o observado na literatura, esses percentuais são mais elevados. A recidiva estomal após uma laringectomia total primária para carcinoma de célula escamosa ocorre em cerca de 2% a 6%.13 , 14 A incidência de metástase à distância pode variar, na dependência do local do tumor primário: 3,1-8,8% no CCE glótico e 3,7-15% no CCE supraglótico.15

Conclusão

De acordo com nossa série, o CEB da laringe pode não ser tão raro como previamente relatado na literatura. À medida que a familiaridade dos patologistas com esse tipo de câncer for aumentando, sua real incidência poderá aflorar. Comportamentos agressivos na forma de recidiva estomal ou de metástases distantes no primeiro ano de pós-operatório podem chegar a 30%. Em nossa série, a SLD após 3 anos foi 53%. Esse percentual é mais baixo, quando comparado a relatos prévios, no que tange os casos de CCE de laringe.8 Outra característica dessa variante do CCE é o estágio avançado à apresentação inicial. Como resultado, nossa experiência indica que devam ser utilizadas estratégias terapêuticas multimodais como tratamento inicial, sendo enfaticamente recomendável um seguimento pertinaz dos pacientes.

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