O efeito da cafeína no potencial evocado miogênico vestibular cervical em indivíduos saudáveis

O efeito da cafeína no potencial evocado miogênico vestibular cervical em indivíduos saudáveis

Autores:

Ana Maria Almeida de Sousa,
Fabio Akira Suzuki

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.80 no.3 São Paulo maio/jun. 2014

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2014.02.004

Introdução

A cafeína é a droga psicoativa mais consumida no mundo.1 , 2 Tal qual a teofilina e a teobromina, é um alcaloide classificado no grupo das metilxantinas, diferindo dessas substâncias pela presença de um terceiro grupo metilo, sendo identificado como 1,3,7-trimetilxantina.3 Em concentrações distintas, a cafeína está presente em inúmeras substâncias consumidas no cotidiano: café, chá verde, chocolate, refrigerantes de cola, guaraná, erva mate, entre outros (tabela 1).4 , 5

Tabela 1 Principais tipos de comidas e bebidas que contêm café 

Item
(mililitros – mL)
Conteúdo de cafeína
(miligramas – mg)
Chá (227 mL)
Fraco 25
Médio 42
Forte 51
Café (227 mL)
Solúvel 45
Coado 111
Bebidas de cola (330 mL) 35
Energético (240 mL) 80
Barra de chocolate ao leite (9 g) 6
Barra de chocolate amargo (9 g) 20

Após ingestão oral, a molécula é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, atingindo pico de concentração plasmática entre 15 a 60 minutos,6 - 8 com tempo de meia-vida entre 2,5 a 10 horas.8 Em doses moderadas, a cafeína promove uma sensação de bem-estar, reduz a fadiga, melhora a capacidade motora e aumenta a vigilância e a atenção.9 No entanto, em doses elevadas, a droga pode causar ansiedade, ataques de pânico, alucinações e irritabilidade, além de atuar negativamente sobre o controle motor e qualidade do sono.5 Consumo moderado (200-300 mg/dia), em indivíduos saudáveis, não está associado a efeitos adversos importantes.4 Doses acima de 600 mg/dia são consideradas abusivas, podendo ocorrer sintomas de abstinência com a retirada súbita, apesar desses sintomas terem sido relatados mesmo com o consumo de baixas doses (50 a 150 mg/dia).10 Após ingestão de uma xícara de café (aproximadamente 100 mg de cafeína) ocorre aumento de cafeína de 1-2 mg/g no sangue, enquanto o nível sanguíneo letal é de 80-100 mg/g, sendo necessária a ingestão de pelo menos cinco gramas de cafeína para isso acontecer, o que determina uma faixa terapêutica bastante ampla.7

Depois de ingerida, a cafeína se distribui de forma homogênea nos diversos sistemas, incluindo o Sistema Nervoso Central (SNC), onde atua no bloqueio dos receptores de adenosina, principalmente os do tipo A1 e A2a.9 A adenosina, por sua vez, é um neuromodulador que atua, dentre outras formas, na redução da velocidade de condução neural.8 Dessa forma, a cafeína, com seu efeito antagônico nos receptores de adenosina, aumentaria essa velocidade de condução. Entre outros mecanismos, é atribuída à cafeína a inibição da fosfodiesterase, a sensibilização dos receptores rianodínicos para liberação de cálcio e, por último, o antagonismo dos receptores GABA.3

A substância tem metabolização hepática, com excreção renal e menos de 5% dela é excretada de forma inalterada na urina.8

Por outro lado, o potencial evocado miogênico vestibular cervical (cVEMP - Cervical Vestibular Evoked Myogenic Potential) é um potencial eletrofisiológico inibitório de curta latência usado na avaliação do sistema vestibular através da eletromiografia do músculo esternocleidomastoideo evocada por estímulo sonoro, vibração óssea ou estímulo elétrico. Este exame vem sendo utilizado na prática para avaliação do reflexo vestíbulo-cólico e averiguação da integridade da via sáculo-cólica: sáculo, nervo vestibular inferior, núcleo vestibular, via vestíbulo espinal medial, núcleo e nervo acessórios e músculo esternocleidomastoideo.11 - 14

No cVEMP é observada a impressão de uma onda bifásica, cujo primeiro pico, positivo, é denominado p13, e o segundo pico, negativo, n23. Assim, são avaliados três parâmetros principais: p13, n23 e amplitude p13-n23. Essa última deve ser avaliada não como um valor absoluto, mas como um valor relativo em relação ao lado contralateral ou ao lado ipsilateral em momentos distintos.15 Isso acontece porque a amplitude p13-n23 em valores absolutos é variável de acordo com o grau de contração muscular, com a condução e colocação dos eletrodos e com a intensidade e frequência de apresentação do estímulo.11 , 16 , 17

Na literatura é encontrado aumento da amplitude do cVEMP após a administração de determinadas substâncias, como a furosemida e o glicerol, em pacientes com hidropisia endolinfática.18 - 20 Isso é determinado, objetivamente, pelo índice de mudança calculado.

O objetivo deste trabalho foi avaliar a real interferência da cafeína na via sáculo-cólica, através do cVEMP medido em dois momentos distintos.

Materiais e métodos

Seleção da amostra

Foram selecionados 25 indivíduos adultos jovens e saudáveis, em uma amostra de conveniência. Os voluntários foram submetidos à anamnese e exame físico geral e específico detalhados. Os mesmos deveriam estar em abstinência de cafeína há, no mínimo, 24 horas.

A amostra foi categorizada de acordo com a idade e o gênero e consumo diário de cafeína.

Os critérios de exclusão aplicados foram: cocleopatias; uso de medicações que interferissem no sistema vestibular; migrânea em crise; hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, endocrinopatias, incluindo diabetes mellitus; alteração hepática, gástrica ou renal; e distúrbios do sono.

Administração da droga

A cafeína foi utilizada em forma de cápsula, cujo pico de ação é atingido de forma mais rápida e controlada, quando comparado ao café e aos derivados de cola na mesma concentração, isto é, o pico de ação da droga ocorre em aproximadamente 60 minutos.21 Foram administradas duas cápsulas de 210 mg de cafeína pura, totalizando a dose de 420 mg a cada indivíduo submetido ao estudo clínico. Com essa dose, é possível obter concentração plasmática suficiente para haver o bloqueio dos receptores de adenosina, o que promove os efeitos estimulantes esperados, mas ainda sem ocasionar efeitos colaterais significativos.9

Exame

O cVEMP foi realizado utilizando-se aparelho de potencial evocado da marca Nihon-Kohden modelo Neuropack MEB-5504K, instalado em ambiente com isolamento elétrico e acústico. Os exames foram feitos através da colocação de fone auricular de inserção em cada orelha e de três eletrodos de superfície, eletricamente isolados, fixados com pasta de condução hidroeletrolítica em transição de terço superior e médio do músculo esternocleidomastoideo direito e esquerdo (eletrodos invertidos - negativos) e outro um centímetro abaixo da fúrcula, sobre o manúbrio do osso esterno (eletrodo não invertido - positivo). A impedância máxima admitida para a aferição foi de 5 Kohms.

Cada voluntário foi colocado em decúbito dorsal em cadeira reclinável a 180°, sendo solicitada a flexão da cabeça em aproximadamente 30° durante a apresentação do estímulo sonoro, de forma que o músculo esternocleidomastoideo ficasse contraído no momento do registro.

O estímulo sonoro rarefeito, tipo toneburst, foi dado em uma intensidade de 100 decibéis em nível de pressão sonora e frequência de 1000 Hertz. A taxa de apresentação foi de 5 Hertz. Foram realizadas duas aferições binaurais, com intervalo de 2 minutos entre elas para descanso do paciente e foram promediados 200 estímulos em cada uma dessas aferições.

A eletromiografia do músculo esternocleidomastoideo foi obtida utilizando-se um filtro passa-baixa de 1000 Hertz e passa alta de 10 Hertz, com rejeição de artefatos, representados em uma janela de 50 milissegundos. Assim foi obtida a impressão de um complexo bifásico, cuja primeira deflexão positiva foi denominada p13, e a primeira deflexão negativa foi denominada de n23.

Foram obtidas três variáveis principais, em valores absolutos: latência para a onda p13, latência para a onda n23 (ambas em milissegundos) e amplitude p13-n23 (em microvolt). Após análise dos exames foram comparadas as latências de p13 e de n23 antes e após a ingestão da droga. Já para comparação da amplitude p13-n23 antes e após a ingestão de cafeína, foi utilizada a fórmula demonstrada na figura 1, que é amplamente utilizada em trabalhos que comparam o cVEMP antes e após a ingestão de outras drogas, como furosemida e glicerol,15 , 19 , 20 uma vez que ocorre uma variação individual significativa no valor absoluto da amplitude p13-n23. Porém, foi necessário determinar o valor de normalidade desse índice. Para isso, presumindo-se que as orelhas dos lados direito e esquerdo de cada indivíduo eram simétricas, utilizou-se a fórmula da figura 2 para o cálculo do índice de assimetria (IA) nos exames controles, determinando como valor máximo admitido como assimetria a média somada a dois desvios-padrão.15 , 19 , 20Os valores foram descritos em módulo.

Figura 1 Índice de mudança. 

Figura 2 Índice de assimetria. 

Desenho do estudo

Trata-se de coorte histórica com corte transversal, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição, com o número 0127/11. A todos os 25 participantes foram dadas todas as explicações acerca dos procedimentos a serem realizados e os indivíduos assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

No dia do exame, os voluntários foram orientados a estar sem o uso de cafeína há pelo menos 24 horas.

Foram realizados dois exames em cada um dos voluntários, com intervalo médio de 60 minutos. Após o primeiro exame eram dadas duas cápsulas de cafeína pura (210 mg/cápsula) com 100 mL de água filtrada, para auxiliar a deglutição.

Obtidos os valores de normalidade de p13, n23, amplitude p13-n23 e IA de acordo com os exames prévios à ingestão da droga, esses valores foram comparados àqueles obtidos nos exames após a ingestão da cafeína para efeitos de avaliação na influência da droga na captação da resposta eletrofisiológica.

Para análise dos exames, não foi permitido ao avaliador saber se determinado exame tinha sido realizado antes ou depois da utilização da droga, a fim de evitar viés de análise.

Análise estatística

Foi realizada análise dos dados descritivos, além da comparação não paramétrica entre os grupos antes e depois da administração da droga.

Os dados numéricos foram apresentados em média e desvio-padrão (DP) e os dados categóricos em porcentagem. Na comparação entre grupos antes e após o uso da cafeína, foi utilizado o teste de Wilcoxon. O nível de significância considerado foi p < 0,05.

Resultados

A amostra foi formada de 68% de indivíduos do gênero feminino e de 32% do gênero masculino. A média de idade dos voluntários foi de 29 anos, variando de 25 a 37 anos. O consumo médio diário de cafeína foi de 148 mg, variando de 0 a 500 mg.

A análise comparativa dos dados da orelha do lado direito e do lado esquerdo nos exames antes da administração da cafeína, que incluiu as latências de p13 e de n23 e a amplitude p13-n23, não mostrou diferença estatística entre os lados. Assim, assume-se que não há diferença entre os lados, sendo possível juntar os grupos e analisar um grupo de 50 orelhas. Apenas para a determinação do valor limite da interamplitude foi considerado um n de 25, uma vez que o IA só é viável entre os lados. Os valores considerados normais estão expostos na tabela 2.

Tabela 2 Valores de normalidade 

Média DP n
p13 13,41 1,27 50
n23 23,24 2,74 50
IA 14,20% 6,97% 25

Aplicando-se o teste de Wilcoxon para amostras pareadas, verificou-se que não houve diferença estatisticamente significante entre os exames antes e depois da utilização de cafeína, no que se refere às latências de p13 e de n23, bem como à amplitude p13-n23 (tabela 3).

Tabela 3 Comparação entre os exames 

Pré Pós p
Média 13,41 13,56
p13 DP   1,27   1,39 0,248
n 50 50
Média 23,24 23,14
n23 DP   2,74   2,71 0,546
n 50 50
Média 71,90 76,82
Amplitude p13n23 DP 47,85 48,22 0,170
n 50 50

Verificou-se que o IA considerado normal para as condições em que o exame foi realizado foi de 28% (média + 2DP). Assim, quando se comparou o índice de mudança (IM), foi verificado que nenhuma orelha apresentou esse índice maior do que o padrão de normalidade adotado de 28%.

Discussão

A cafeína é um neuromodulador amplamente utilizado pela população mundial. Ela tem sido implicada em uma série de efeitos que envolvem principalmente o SNC, por meio da inibição dos receptores de adenosina.

Os dados difundidos na literatura e a experiência clínica otoneurológica mostram efeitos clínicos negativos em relação à cafeína, sendo observada melhora sintomática importante dos pacientes quando há redução gradual do consumo, uma vez que a parada súbita do uso poderia levar a sintomas de abstinência.5 , 10 Relacionando o uso de cafeína e o diagnóstico de migrânea vestibular, por exemplo, foi sugerido que a interrupção do uso de cafeína foi essencial para a melhora clínica dos pacientes.22

Em vista desses dados, esperaríamos encontrar algum tipo de alteração nos exames dos pacientes após a ingestão da cafeína, uma vez que esta causa sintomas vestibulares. No entanto, nos dados obtidos ao compararmos as 50 orelhas antes e depois da utilização da droga, não houve diferença nas latências ou nas amplitudes das ondas de forma estatisticamente significante, permanecendo o IM dentro dos limites de normalidade (< 28%).

Após ingestão de 300 mg de cafeína há um aumento de 30 micromoles da droga no plasma sanguíneo,9 assim, a ingestão de 420 mg da substância levaria um aumento do nível plasmático próximo a esse valor. Nesses níveis plasmáticos, a cafeína atua principalmente nos receptores de adenosina,23 tendo pouca ou nenhuma influência sobre o cálcio, fosfodiesterase e GABA.9 , 24 Assim, na dose utilizada, deveríamos esperar alguma ação significativa nos receptores adenosínicos. Para obtermos algum efeito sobre os demais mecanismos fisiológicos, precisaríamos de um aumento muito maior nos níveis plasmáticos da droga, o que ultrapassaria a dosagem tóxica da cafeína; por isso, esses últimos efeitos foram desconsiderados para fins de estudo neste trabalho, centralizando o estudo nos receptores de adenosina unicamente.

A distribuição dos receptores de adenosina varia de acordo com o tipo. Os receptores do tipo A1 estão localizados em todo o encéfalo, mas se concentram principalmente no hipocampo, córtex cerebral, núcleo hipotalâmico e cerebelo. Já os receptores A2a estão concentrados no estriato, tendo sua atuação principal atribuída à modulação de dopamina.8 , 25 , 26 Já o cVEMP é um potencial de curta latência que avalia a integridade da via sáculo-cólica, que inclui sáculo, nervo vestibular inferior, núcleo vestibular, trato vestibuloespinal, núcleo e nervo acessório e músculo esternocleidomastoideo, sendo um reflexo estritamente ipsilateral ao estímulo.12 Assim, não é vista uma intercessão na localização dos receptores de adenosina com a via sáculo-cólica estudada.

O potencial evocado auditivo de tronco encefálico em humanos após a ingestão de 3 mg/kg de cafeína demonstrou redução estatisticamente significante nas latências das ondas IV e V e uma tendência a redução nas ondas I, II e III, mas sem significância estatística. Aplicando-se potenciais auditivos de média latência, foram encontrados resultados ainda mais significantes.9 Isso demonstra que os receptores de adenosina têm uma influência maior a nível central do que periférico.

Os núcleos vestibulares tanto recebem como emitem impulsos nervosos para os órgãos centrais e periféricos. Assim, os núcleos vestibulares se conectam com os núcleos oculomotores, fascículo longitudinal medial, trato vestibuloespinal medial e lateral, córtex cerebral, pedúnculo cerebelar e sistema comissural vestibular, sistema autônomo e tálamo.27 Conforme descrito anteriormente, há a documentação de receptores de adenosina nessas vias vestibulares centrais. Assim, acreditamos que essas inúmeras conexões dos núcleos vestibulares com as demais vias centrais poderiam ocasionar os efeitos deletérios da cafeína nas várias vias vestibulares periféricas, mesmo que essas últimas não tivessem receptores de adenosina.

Apesar de ter sido administrada uma dose de cafeína suficiente para atuação nos receptores de adenosina, não houve alteração em nenhum dos parâmetros do exame no modelo estudado, o que nos leva a inferir que esses receptores estão ausentes ou em uma quantidade reduzida na via sáculo-cólica. Isso nos leva a pensar que há uma influência insignificante de receptores de adenosina na via sáculo-cólica, sendo necessários mais estudos para esclarecimento da distribuição desses receptores nas vias vestibulares periféricas. Além disso, os pacientes estudados não apresentavam qualquer tipo de disfunção vestibular diagnosticada, o que não afasta a possível ocorrência de influência da cafeína em vias vestibulares doentes.

No entanto, isso não invalida a influência da cafeína no sistema vestibular, que é composto de inúmeras outras estruturas periféricas e centrais, conforme descrito.

Conclusão

Assim, podemos concluir que não houve diferença estatisticamente significante no cVEMP em indivíduos adultos jovens após a ingestão de 420 mg de cafeína no modelo estudado, o que mostra a pouca interferência da cafeína para a realização do exame.

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