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O Efeito Diurético do Sacubitril/Valsartana pode ser Clinicamente Relevante

O Efeito Diurético do Sacubitril/Valsartana pode ser Clinicamente Relevante

Autores:

Luís Beck-da-Silva,
Luís E. Rohde

ARTIGO ORIGINAL

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.112 no.6 São Paulo jun. 2019 Epub 15-Jul-2019

https://doi.org/10.5935/abc.20190080

Recentemente, um novo e inovador medicamento tem sido prescrito a pacientes com insuficiência cardíaca. O sacubitril/valsartana é uma nova modalidade de medicamento que promove uma redução de 16% na mortalidade, 20% na mortalidade cardiovascular e 21% nas internações hospitalares por insuficiência cardíaca. O benefício é clinicamente relevante, e o ensaio clínico que demonstrou tal benefício alcançou significância estatística sem precedentes.1

O mecanismo de ação do sacubitril/valsartana combina o conhecido efeito vasodilatador da valsartana associado ao efeito inibitório do sacubitril sobre a neprilisina (NEP), o que resulta em níveis aumentados de peptídeos natriuréticos, ação aumentada de peptídeos natriuréticos endógenos nos tecidos alvos pelo aumento da meia vida nos tecidos, e consequentemente aumento no efeito vasodilatador, antiproliferativo e natriurético.1

Apesar de a abordagem atual de se substituir o enalapril por sacubitril/valsartana possa parecer apenas uma substituição de vasodilatadores em pacientes com insuficiência cardíaca, a adição do efeito natriurético do sacubitril pode na verdade representar o agente condutor dos benefícios clínicos. A favor desse conceito, podemos fazer alguns comentários:

a. A hipotensão, mais frequentemente observada em pacientes que recebem sacubitril/valsartana que naqueles que recebem enalapril, poderia estar associada com a hipovolemia causada pelo efeito natriurético do sacubitril;

b. Pacientes que receberam valsartana (160 mg duas vezes por dia) no ensaio Val-HEFT trial2 não mostraram o mesmo benefício sobre a mortalidade ou sobre eventos adversos hipotensivos demonstrados no estudo PARADIGM-HF (sacubitril/valsartana 97/103 mg duas vezes por dia).

c. Uma análise post hoc dos dados do estudo PARADIGM-HF revelou que o aumento na dose média de furosemida foi menor no grupo que recebeu sacubitril/valsartana em comparação àquele que recebeu enalapril, e que a dose mediana de furosemida aumentou somente no grupo que recebeu enalapril.3

Já está bem estabelecido, a partir de estudos observacionais e meta-análises, que doses aumentadas de diuréticos estão associadas a um pior prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca. Apesar dos vieses inerentes a estudos observacionais, é biologicamente plausível que os diuréticos sejam potencialmente prejudiciais devido ao aumento dos níveis plasmáticos de renina, ao efeito vasoconstritor e ao efeito hipocalêmico. Um dos poucos ensaios clínicos conduzidos com diuréticos em pacientes com insuficiência cardíaca, o estudo DOSE, mostrou maior toxicidade renal associada a maiores doses de furosemida. A redução na dose de diuréticos associada à terapia com sacubitril/valsartana pode ser um efeito secundário desejado desse composto em pacientes com insuficiência cardíaca.4,5

Nesse sentido, estudos sobre a retirada de diuréticos são necessários. O estudo REBIC (REde Brasileira de Insuficiênia Cardíaca) está em andamento, e pretende ser o maior ensaio clínico já realizado que avalie os efeitos da retirada de diuréticos em pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca.6 Um subgrupo de pacientes que receberam sacubitril-valsartana será comparado com pacientes que receberam inibidores de enzima conversora de angiotensina/bloqueador de receptor de angiotensina quanto à tolerância da retirada do diurético.

Na ausência de outros dados disponíveis, recomenda-se uma maior atenção no status de volume dos pacientes e a prática de um limiar mais baixo para a diminuição ou mesmo a retirada de diuréticos em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo sacubitril/valsartana.

REFERÊNCIAS

1 McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
2 Cohn JN, Tognoni G, the Valsartan Heart Failure Trial I. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker Valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75.
3 Ayalasomayajula S, Schuehly U, Pal P, Chen F, Zhou W, Sunkara G, et al. Effect of the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor sacubitril/valsartan on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of furosemide. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(5):926-36.
4 Yilmaz MB, Gayat E, Salem R, Lassus J, Nikolaou M, Laribi M, et al. Impact of diuretic dosing on mortality in acute heart failure using a propensity-matched analysis. Eur J Heart Fail. 2011;13(11):1244-52.
5 Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redflield MM, Stevenson LW, Goldsmith SR, et al. et al. Diuretic Strategies in Patients with Acute Decompensated Heart Failure. N Engl L Med. 2011;364(9):797-805.
6 da Rosa PR, Rohde LE, Doebber M,Ribeiro ALP, Prado DP, Bertoldi FG, et al. Rational and design of a randomized, double-blind, multicenter trial to evaluate the safety and tolerability of furosemide withdrawal in stable chronic outpatients with heart failure: The ReBIC-1 trial. Am Heart J. 2017 Dec ;194:125-31.