O impacto do uso do erlotinibe em pacientes portadores de neoplasia de pulmão de não pequenas células tratados em um hospital geral de referência e clínica particular de oncologia no período de 2005 a 2011

O impacto do uso do erlotinibe em pacientes portadores de neoplasia de pulmão de não pequenas células tratados em um hospital geral de referência e clínica particular de oncologia no período de 2005 a 2011

Autores:

Cinthia Leite Frizzera Borges Bognar,
Sergio Daniel Simon,
Rene Claudio Gansl,
Roberto Abramoff,
Marcelo Aisen,
Gilberto de Lima Lopes Junior,
Oren Smaletz,
Stela Verzinhasse Peres,
Jacques Tabacof

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.13 no.2 São Paulo abr./jun. 2015

http://dx.doi.org/10.1590/S1679-45082015AO3326

INTRODUÇÃO

A neoplasia de pulmão é a principal causa de morte por câncer no mundo em homens e mulheres.(1) No Brasil, estimou-se em torno de 16.400 casos novos de câncer de pulmão em homens em 2014. Em 2011, a taxa de mortalidade bruta por neoplasia de pulmão no país foi de 14,54 por 100 mil homens.(2) O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) compreende 80% das neoplasias pulmonares, e a classificação da Organização Mundial da Saúde divide em diferentes tipos histológicos, e adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de grandes células são os principais.(3)

O tratamento padrão de CPNPC avançadas (estágio clínico IIIb ou maior) se baseia em quimioterapia com platina (combinações de duas drogas), ou drogas-alvo, dependendo da presença ou não de mutações presentes na célula neoplásica.(46)

O receptor celular do fator de crescimento epidérmico (EGFR -epidermal growth factor receptor) tem ação sobre a tirosinoquinase e regula a apoptose, a angiogênese e a adesão celular. A superexpressão ou expressão aberrante do EGFR (HER1) pode ser encontrada alguns casos de CPNPC, sendo mais comumente encontrada em pacientes não fumantes com adenocarcinoma.(79)

O erlotinibe é um inibidor de tirosina quinase seletivo de EGFR. Ele reduz a autofosforilação do EGFR em células tumorais intactas e a proliferação da célula EGFR-dependente, bloqueando o ciclo celular na fase G1. Foi aprovado pelo Food and Drug Administration para o tratamento de CPNPC localmente avançado ou metastático em 2004. A monoterapia com essa droga mostrou-se eficaz e mais ativa para pacientes portadores de CPNPC com EGFR mutado.(1012)

O uso do erlotinibe comprovou-se eficaz no tratamento de CPNPC com EGFR mutado, despertando, assim, grande interesse sobre fatores de melhor resposta e maior sobrevida. Diversos fatores foram estudados em relação à maior ou menor eficácia da medicação. A presença de mutações como EGFR e Kirsten rat sarcoma viral oncogene, conhecido pela sigla KRAS, bem como de rash cutâneo ao iniciar a medicação em pacientes com EGFR não mutado, fatores demográficos como a raça asiática, e presença ou ausência de tabagismo são considerados fatores independentes para a resposta ao erlotinibe.(1315)

Pacientes com mutações ativadoras do EGFR, como L858R no éxon 21 e deleções no éxon 19, apresentam melhora dos sintomas e maior taxa de resposta com o uso do erlotinibe. A pesquisa da mutação do EGFR é essencial para a decisão de iniciar o erlotinibe, sendo a ausência dela justificável somente pela impossibilidade de sua realização, como, por exemplo, por escassez de material. Essa mutação foi encontrada com maior frequência em pacientes não fumantes e com subtipo histológico adenocarcinoma que, em estudo realizado, apresentaram maior sensibilidade a gefitinibe e erlotinibe.(5,7,8,10,15,16)

O rash cutâneo também apresentou relação direta com resposta à medicação, aumentando a resposta objetiva e maior sobrevida em pacientes sem mutação EGFR, mas não em pacientes com mutações. Pacientes idosos também se beneficiam do uso do erlotinibe, porém às custas de maior toxicidade, ainda que tolerável na maioria das vezes.(13,1721)

O subgrupo de pacientes que potencialmente têm maior benefício da medicação inclui aqueles com maior prevalência de mutações do EGFR: pacientes asiáticos, do sexo feminino, com subtipo adenocarcinoma e não tabagistas.(710,13,2224)

A mutação do gene KRAS mostrou correlação inversa com a resposta ao erlotinibe, e também com a não coexistência com mutação do EGFR. O tratamento com erlotinibe em pacientes com KRAS mutado resultou em pior sobrevida, em comparação ao grupo controle, sugerindo uma possível redução da responsividade ao erlotinibe na presença de tal mutação.(8,10,19)

OBJETIVO

Analisar e descrever dados de uma série de pacientes portadores de câncer de pulmão de não pequenas células tratados com erlotinibe, em período prévio à obrigatoriedade de pesquisa da mutação do receptor celular do fator de crescimento epidérmico para o uso desta medicação, incluindo dados retrospectivos de sobrevida global desde o diagnóstico da metástase, características histológicas e características demográficas do grupo.

MÉTODOS

Coletamos retrospectivamente dados de pacientes portadores de CPNPC que receberam erlotinibe em qualquer linha de tratamento em um hospital geral de referência particular e em uma clínica particular de oncologia em São Paulo, no período de 2005 a 2011.

A amostra foi composta por 44 pacientes. Este foi um estudo de coorte retrospectivo, com seguimento mediano de 47,9 meses.

Os pacientes foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: pacientes portadores de CPNPC com confirmação histológica tratados em um hospital geral de referência particular e em clínica particular de oncologia em São Paulo no período de 1º de janeiro de 2005 a 31 de dezembro de 2011; ter 18 anos de idade ou mais; usar erlotinibe por pelo menos 1 dia; receber erlotinibe em qualquer linha de tratamento.

A pesquisa da mutação do EGFR não foi critério para o uso do erlotinibe, pois, à época do estudo, essa mutação não era mandatória para o uso da medicação. A pesquisa foi realizada de acordo com avaliação pessoal de cada médico assistente de cada paciente.

Os critérios de exclusão do estudo compreenderam: pacientes com menos de 18 anos de idade; pacientes portadores de outras neoplasias em atividade, exceto neoplasia de pele não melanoma; paciente cujo médico responsável pelo prontuário não exercia mais atividades nos estabelecimentos ou não tivesse autorizado a revisão dos mesmos.

O critério de progressão de doença, doença estável ou resposta completa ou parcial foi baseado na avaliação pessoal de cada médico assistente de cada paciente.

Análise estatística

Foi realizada análise estatística da amostra por meio de frequências absolutas e relativas, medidas de tendência central (média e mediana) e dispersão (desvio padrão, mínimo e máximo).

Para análise da sobrevida global em 60 meses, foi utilizado o teste de Kaplan-Meier e a comparação entre as curvas foi realizada pelo teste de log-rank. A sobrevida global foi calculada entre a data do diagnóstico de metástases até o último status (vivo ou óbito).

Para análises estatísticas, foi utilizado o programa Statistical Package for Social Sciences, versão 17, para Windows.

Assumiu-se um nível descritivo de 5% (p≤0,050) para a significância estatística.

RESULTADOS

Foram avaliados 44 pacientes, dos quais 65,9% eram portadores de adenocarcinoma, e a maioria dos pacientes (63,6%) tinha neoplasias com estádio IV no primeiro encontro. As características do paciente, do tumor e do primeiro tratamento estão listadas na tabela 1. Todos os pacientes foram tratados em serviço particular.

Tabela 1 Características demográficas e clínicas 

Categoria n (%)
Sexo
Feminino 22 (50,0)
Masculino 22 (50,0)
Idade, anos
≤60 22 (50,0)
>60 22 (50,0)
Etnia*
Branca 33 (75,0)
Não branca 11 (25,0)
Antecedentes neoplásicos
Sim 5 (11,9)
Não 37 (88,1)
Tabagista
Sim 14 (33,3)
Não 28 (66,7)
Tipo histológico
Adenocarcinoma 29 (65,9)
Carcinoma epidermoide 8 (18,2)
Carcinoma de grandes células 2 (4,5)
Outros 5 (11,4)
Estadiamento clínico ao diagnóstico
IA 3 (6,8)
IIB 1 (2,4)
IIIA 6 (13,6)
IIIB 6 (13,6)
IV 28 (63,6)
Status no momento da análise
Vivo e com doença em remissão 1 (2,3)
Vivo e com doença em atividade 2 (4,5)
Vivo e com doença estável 8 (18,2)
Óbito com relação desconhecida 5 (11,4)
Óbito por câncer 26 (59,1)
Óbito por outras causas 2 (4,5)
Total 44 (100,0)

*Há valores ignorados.

Os antecedentes neoplásicos encontrados em cinco pacientes foram câncer de tireoide (papilífero), em um paciente; neoplasia de pulmão-subtipo bronquíolo-alveolar, em um paciente; neoplasia do colo do útero, em uma paciente; e câncer de mama e cólon, em uma paciente.

A média de idade desses pacientes foi de 63,3 anos (desvio padrão de 11,3 anos), mediana de 61,1; mínimo de 43,5 e máximo de 86,5 anos. O seguimento mediano foi de 47,9 meses, variando de 6,78 a 95,69 meses, a contar da data do estudo anatomopatológico até o status final. Na análise de sobrevida global, o tempo mediano foi de 46,3 meses, variando de 6,6 a 144,8 meses.

Na análise de sobrevida global, observou-se uma diferença estatisticamente significativa entre os sexos (Tabela 2). Houve uma probabilidade maior de sobrevida em 60 meses para o grupo feminino, quando comparado ao masculino (29,4% versus 15,8%; p=0,042). As demais variáveis não apresentaram diferença estatística significativa (Figuras 1 e 2).

Tabela 2 Sobrevida global acumulada, segundo características demográficas e clínicas 

Variável Casos (n) Óbitos (n) Sobrevida global acumulada (%) Valor de p
12 m 36 m 60 m
Sobrevida global 44 33 95,5 81,1 23,3 -
Sexo
Feminino 22 17 95,5 95,5 29,4 0,042
Masculino 22 16 95,5 65,8 15,8
Idade (anos)
≤60 22 14 95,5 85,1 22,3 0,288
>60 22 19 95,5 77,3 23,2
Etnia
Branca 33 25 93,9 84,8 21,3 0,995
Não branca 11 8 100,0 66,3 26,5
Tabagismo
Sim 14 8 100,0 83,6 * 0,847
Não 28 23 92,9 78,1 21,6
Comorbidades
Sim 21 17 95,2 85,4 18,3 0,953
Não 21 14 95,2 75,3 14,3
Tipo histológico
Carcinoma + outros 15 13 93,3 73,3 16,3 0,304
Adenocarcinoma 29 20 96,6 85,2 26,7
Estadiamento clínico ao diagnóstico
IA e IIB 4 3 100,0 75,0 0,0* 0,253
IIIA e IIIB 12 9 100,0 75,0 0,0
IV 28 21 92,9 84,7 33,1

*Nenhum paciente desse grupo atingiu 60 meses de sobrevida. Teste Kaplan-Meier.

Figura 1 Sobrevida global acumulada (%) em meses. Teste de Kaplan-Meier 

Figura 2 Sobrevida global acumulada (%) em meses, segundo sexo. Teste de Kaplan-Meier 

A pesquisa de mutação do EGFR foi realizada em apenas 22,7% dos pacientes (n=10), resultando positiva em 30% dos pacientes avaliados, como visto na tabela 3.

Tabela 3 Pacientes com teste para mutação de receptor celular do fator de crescimento epidérmico 

EGFR n Pesquisados (%) Total pacientes (%)
Mutado 3 30,0 6,8
Não mutado 7 70,0 15,9
Total pesquisados 10 100,0 22,7
EGFR não conhecido 34 - 77,3
Total pacientes 44 - 100

EGFR: epidermal growth factor receptor.

Na análise do tempo até falência do tratamento, verificou-se uma média de 169,3 dias (desvio padrão de 144,9), mediana de 125 dias, com tempo mínimo de 19 e máximo de 533 dias. Em relação ao uso de erlotinibe em diferentes linhas, não houve diferença estatística significativa (p=0,745) da sobrevida. As probabilidades de sobrevida em 60 meses foram, para a primeira, segunda, terceira e quarta linhas, respectivamente, de 17,1%, 41,6%, 29,6% e 37,5% (Tabela 4).

Tabela 4 Pacientes que fizeram uso de erlotinibe, segundo linhas de tratamento e suas respectivas sobrevidas 

Linhas Casos n (%) Óbitos (n) Sobrevida 60 meses* (%)
Primeira 7 (15,9) 6 17,1
Segunda 20 (45,5) 11 41,6
Terceira 9 (20,5) 8 29,6
Quarta 8 (18,2) 8 37,5
Total 44 (100,0) 33

*Teste de Kaplan-Meier.

DISCUSSÃO

Realizamos um estudo retrospectivo em pacientes portadores de CPNPC submetidos ao uso de erlotinibe, tratados em um hospital geral de referência particular e uma clínica particular de oncologia em São Paulo no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2011, com seguimento mediano de 47,9 meses.

Encontramos, em nosso estudo, uma maior probabilidade de sobrevida em 60 meses para pacientes do sexo feminino, quando comparada ao grupo masculino (29,4% versus 15,8%; p=0,042). A pesquisa do EGFR foi realizada numa pequena parcela dos pacientes (n=10; 22,7%), e a mutação estava presente em 6,8% do total de pacientes (n=3; 30%). O uso do erlotinibe se deu em pacientes não selecionados quanto ao status do EGFR na maioria dos pacientes, já que essa pesquisa não era comprovadamente necessária para o uso dessa medicação naquele momento.

Encontramos cinco pacientes com antecedentes pessoais de neoplasia. Uma hipótese para tal número elevado é a de que os estabelecimentos onde o estudo foi realizado são de referência para o tratamento de neoplasias, sendo esperado encontrar pacientes com histórico pessoal e familiar de neoplasia.(25)

Observamos, nestes pacientes, sobrevida mediana de 46,3 meses, variando de 6,6 a 144,8 meses, ou seja, um pouco acima da mediana encontrada na literatura em pacientes com CPNPC em uso de erlotinibe não selecionados quanto ao EGFR.(15) Observamos também uma diferença estatisticamente significativa entre os sexos, com maior probabilidade de sobrevida em 60 meses para o grupo feminino, (29,4% versus 15,8%; p=0,042). Devemos ressaltar que tais resultados incluem pacientes não selecionados quanto ao status da mutação do EGFR, já que essa pesquisa não havia se provado essencial para o uso da medicação no período em que os pacientes foram tratados.

O uso do erlotinibe em diferentes linhas não apresentou, em nosso estudo, diferença estatística significativa (p=0,745) da sobrevida. Mais pacientes realizaram o uso na segunda linha ou linhas subsequentes, pois o uso em primeira linha foi estabelecido após o início da comercialização do erlotinibe. A aparente maior sobrevida em segunda linha, em comparação à primeira, não teve significado estatístico pelo baixo número de pacientes.

Apesar dos achados, nosso estudo teve limitações relacionadas à sua natureza retrospectiva e ao pequeno número de pacientes, impedindo uma maior significância estatística. É importante salientar a falta de informação sobre o status da mutação do EGFR na maioria dos pacientes, que muito influencia na resposta ao tratamento em questão.

CONCLUSÃO

Nosso estudo incluiu a maior sequência de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células que fizeram uso de erlotinibe publicada no Brasil até a o momento e pôde demonstrar que a evolução dos pacientes tratados em nossa clínica e hospital, no período avaliado, teve resultados concordantes com os da literatura vigente em pacientes semelhantes.

Dada a importância dos dados apresentados e das limitações, planejamos realizar novo seguimento destes e de novos pacientes que utilizaram erlotinibe para neoplasia de pulmão de não pequenas células nos anos seguintes, pois teremos um número crescente de pacientes que fizeram uso desta medicação nos anos seguintes, quando a medicação esteve mais amplamente presente no país.

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