O papel da dessensibilização à aspirina em pacientes portadores de doença respiratória exacerbada por aspirina (DREA)

O papel da dessensibilização à aspirina em pacientes portadores de doença respiratória exacerbada por aspirina (DREA)

Autores:

Jonas Willian Spies,
Fabiana Cardoso Pereira Valera,
Daniel Loiola Cordeiro,
Taís Nociti de Mendonça,
Marcelo Gonçalves Junqueira Leite,
Edwin Tamashiro,
Luiza Karla Arruda,
Wilma Terezinha Anselmo-Lima

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.82 no.3 São Paulo mai./jun. 2016

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2015.04.010

Introdução

A doença respiratória exacerbada por aspirina (Aspirin Exacerbated Respiratory Disease - AERD), também já descrita na literatura como tríade de Samter e asma induzida por aspirina (AAS), é uma síndrome clínica, cujos sintomas são induzidos por uma reação de hipersensibilidade não alérgica, independente de IgE1-5 à aspirina e/ou a outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inibidores da enzima cicloxigenase-1 (COX-1). Originalmente, foi descrita por Widal et al.6 (1922) e Samter e Beer7 (1967). A apresentação clássica é composta pela tétrade: asma moderada a grave, rinossinusite crônica eosinofílica hipertrófica, pólipos nasossinusais e intolerância ao AAS ou outro AINE.1

O início dos sintomas costuma ser na vida adulta, em geral antes dos 40 anos de idade,1,3 e o número de mulheres afetadas é maior que o de homens.1,2 Não é descrita associação com raça ou etnia, e a história familiar raramente está presente.3 Estudos mostram que sua prevalência na população geral é de 0,3% a 0,9%, chegando em 10% a 20% nos pacientes com asma, atingindo 30% a 40% dos asmáticos com polipose nasal e rinossinusite crônica.1,3

A fisiopatologia da AERD ainda não é totalmente conhecida. A primeira teoria, proposta por Szczeklik em 1988, associava uma infecção respiratória viral como fator desencadeante da AERD.4 Estudos mais recentes mostraram a liberação de citocinas in vitro por linfócitos infectados pelo vírus respiratório sincicial, parainfluenza ou rinovírus. As citocinas recrutam, estimulam e ativam células inflamatórias.4,5

Outro fator seria o aumento da expressão de citocinas específicas associadas à ativação e à sobrevivência de eosinófilos nos pólipos nasais, como interleucina 5 (IL-5), GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) e eotaxina, o que aumentaria a intensidade da inflamação eosinofílica local.

Acredita-se que pacientes com AERD apresentem polimorfismos genéticos que levam à redução da atividade da isoenzima da COX-1 e ao aumento da afinidade dos receptores de leucotrienos, apresentando baixa produção de PGE2 (prostaglandina E2) e baixa expressão da COX-2 nos pólipos nasais. Uma vez que PGE2 possui atividade anti-inflamatória, atuando na inibição da quimiotaxia e ativação de eosinófilos, a baixa produção da prostaglandina (PG) contribuiria para o desenvolvimento de inflamação eosinofílica mais grave. Essas alterações no metabolismo do ácido araquidônico levam ao desequilíbrio na relação PG/leucotrienos nesses pacientes, causando alterações inflamatórias nas vias aéreas superiores e inferiores.8-11

A ingestão de AAS ou AINE pelo paciente sensível inibe a COX-1 e resulta em exacerbação da inflamação, já presente em vias aéreas superiores e inferiores, com grande espectro de gravidade e manifestações que vão desde conjuntivite e rinite até laringoespasmo e broncoespasmo.1 Inicialmente, a manifestação clínica da AERD é a congestão nasal, que pode ser referida pelo paciente como uma infecção viral de vias aéreas superiores que nunca curou. Hiposmia ou anosmia ocorre na maioria dos pacientes com AERD.3 Essa rinite evolui para pansinusite eosinofílica hipertrófica crônica e surgimento dos pólipos nasais, que são recidivantes mesmo após sua exérese cirúrgica. A asma já pode estar presente desde a infância ou juventude, ou surgir após três meses a cinco anos do aparecimento dos primeiros sintomas, e geralmente é moderada a grave. Testes cutâneos de hipersensibilidade são, em geral, negativos em pacientes com AERD, indicando maior prevalência nos não atópicos.12

História de asma desencadeada pela ingestão de AAS ou outro AINE é sugestiva de AERD. O teste de provocação é padrão-ouro para o seu diagnóstico.1-5,11 A via oral é a mais utilizada, pois apresenta maior sensibilidade, e a sua especificidade é semelhante às outras vias: nasal, brônquica e intravenosa.

O manejo de pacientes com diagnóstico de AERD inclui cirurgias nasais, dessensibilização ao AAS e orientação de como evitar completamente o uso de inibidores não seletivos da COX. Para os que fazem esta opção, torna-se necessário o total conhecimento de todos os medicamentos que inibem esta via, inclusive aqueles com reação cruzada. É importante ressaltar que inibidores seletivos da COX-2 podem ser utilizados em pacientes com AERD, porém, devido à possibilidade de reações cruzadas, mesmo que remota, recomenda-se que a primeira dose desses medicamentos seja administrada no consultório médico ou hospital.1

Por outro lado, ainda que evitem o uso de inibidores da COX-1, pacientes com AERD geralmente apresentam piora progressiva da doença respiratória, mesmo com tratamento cirúrgico agressivo e uso tópico e/ou sistêmico de corticoides e anti-leucotrienos.2,13-15 Também é importante ressaltar que evitar o uso do AAS nem sempre é possível, como no caso do manejo de doenças cardiovasculares. A chance de recorrência da polipose nasal e a necessidade de nova cirurgia endoscópica dos seios paranasais (CESP) é alta em pacientes com AERD, se comparado com os pacientes com polipose nasal tolerantes à aspirina.16

Atualmente, não há um biomarcador que possa prever a atividade da doença e de remodelamento da via aérea. Recentemente, surgiram estudos identificando aumentos séricos de periostina como um biomarcador útil para a avaliação da limitação do fluxo aéreo nos pacientes com asma, indicando resposta inflamatória do tipo Th2.17,18

O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia da dessensibilização ao AAS em pacientes com diagnóstico de AERD atendidos no Ambulatório de Rinossinusologia, bem como a tolerância dos mesmos a este procedimento.

Método

O estudo foi aprovado no Comitê de Ética e Pesquisa, Processo nº 13091313.7.0000.5440. Foram avaliados os pacientes que apresentavam rinossinusite crônica com pólipo nasal (RSCcPN), asma moderada/grave e história compatível com hipersensibilidade ao AAS no período de 2008 a 2013. Os pacientes mantinham-se moderadamente sintomáticos mesmo em uso de pulsos curtos de corticoterapia sistêmica, corticoterapia tópica (duas aplicações em cada narina, duas vezes ao dia) e antileucotrieno uma vez ao dia. Todos foram submetidos ao teste de provocação oral com AAS, segundo protocolo específico do serviço, sendo estabelecido o diagnóstico de AERD. Desses, 16 aceitaram o protocolo de dessensibilização ao AAS, que foi realizado no Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital. Quatro semanas após CESP, os pacientes foram internados, devidamente orientados quanto à necessidade do procedimento e assinaram o Termo de Consentimento Informado relativo ao mesmo.

Protocolo de dessensibização

Inicialmente, foi realizado acesso venoso em veia periférica. As seguintes medicações estavam disponíveis à beira do leito para qualquer reação sistêmica: metilprednisolona 125 mg EV, salbutamol para nebulização (10-20 gts), ranitidina 50 mg EV ou cimetidina 300 mg EV, adrenalina 1:1000 0,3 mL IM e prometazina 50 mg (1 amp) EV. Como pré-medicações foram utilizadas prednisona 20 mg de 12/12 horas e montelucast (Singulair) 10 mg de 12/12 horas, 48 horas antes da dessensibilização, que continuaram durante a hospitalização. Não foi permitido o uso de betabloqueador ou inibidores da ECA. Foram ainda realizados procedimentos para a avaliação respiratória/cardiovascular:

  1. Sinais vitais a cada hora durante a dessensibilização, e quando necessário;

  2. VEF1 basal através de espirometria. Foi pré-calculada uma redução de 20% no VEF1 por multiplicação de VEF1 em litros por 0,8;

  3. Espirometria (VEF1) prévia a cada dose de aspirina, a cada hora e quando necessário. Se paciente com dispneia severa ou diminuição de VEF1 > 20%, fazia-se nebulização com salbutamol;

  4. Se PAS < 90 mmHg, administrava-se adrenalina 1:1000 0,3 mL IM;

  5. Rinorreia, congestão nasal e flushing: checados VEF1 e PA. Se a rinorreia era acompanhada por diminuição do VEF1 > 20% ou PA sistólica < 90 mmHg, o protocolo ocorria conforme descrito previamente. Para rinorreia, congestão nasal ou flushing não acompanhados pelos sintomas acima, administrava-se prometazina 50 mg EV.

O paciente era observado por três horas após a dose final, e em seguida tinha alta com as seguintes medicações:

  1. Aspirina 650 mg de 12/12 horas via oral;

  2. Considerou-se inibidor da bomba de próton ou bloqueador H2 para proteção gástrica;

  3. Medicações de uso regular.

Manteve-se a dose diária de 1300 mg por seis meses e, após, diminuiu-se a dose conforme parâmetros clínicos (média de 375-975 mg/dia). Pelo fato de que o estado de dessensibilização é mantido somente por dois a cinco dias após cessar a aspirina, caso o uso fique abaixo de 325 mg/dia por mais de 48 horas, a aspirina não deve ser reiniciada, devido ao risco de reação grave.

Os pacientes mantiveram os medicamentos previamente usados e foram orientados para retornos periódicos trimestrais ao Ambulatório de Rinossinusologiano primeiro semestre, e após esse período, com frequência semestral. Nesses retornos, os pacientes foram avaliados quanto aos sintomas nasossinusais, se presentes ou não (obstrução nasal, rinorreia anterior ou posterior, dor em face, hiposmia, cacosmia e outros sintomas nasossinusais), e achados da nasofibroscopia (presença de degeneração polipoide em teto de etmoide, meato médio, presença de pólipos, secreção). Também foram avaliados o intervalo médio compreendido entre as recidivas com necessidade de cirurgia antes e depois da dessensibilização, o tempo compreendido até o diagnóstico de AERD e os resultados de testes cutâneos de hipersensibilidade imediata, realizados para avaliar a associação com atopia.

Um grupo de oito pacientes submetidos à dessensibilização ao AAS não completaram o procedimento, ou não persistiram com o uso posterior do medicamento. Não foram incluídos no presente estudo os pacientes que se negaram a realizar a dessensibilização, ou perderam o seguimento, ou ainda se encontravam em seguimento por período inferior a um ano de dessensibilização.

Resultados

Foram avaliados pacientes com RSCcPN e asma moderada/grave submetidos à CESP. Dentre todos os diagnosticados com AERD, dezessete, que já tinham sido submetidos a, pelo menos, uma cirurgia, aceitaram e realizaram o protocolo de dessensibilização. Uma paciente perdeu o seguimento e foi excluída do estudo. Dos 16 pacientes, oito completaram o procedimento, enquanto outros oito tiveram seu tratamento interrompido.

Dos oito pacientes que completaram um ano de dessensibilização, dois eram do sexo masculino e seis do sexo feminino. O tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico de AERD, bem como a idade do paciente no início da dessensibilização e o tempo de acompanhamento para cada um, estão descritos na tabela 1. A média de acompanhamento foi de 3,1 anos após a dessensibilização (tendo variado entre um a cinco anos). A avaliação dos sintomas e achados à nasofibroscopia, antes e após, estão apresentados na tabela 2.

Tabela 1 Pacientes que completaram a dessensibilização com AAS 

Paciente Sexo Idade (anos) Idade da dessensibilização (anos) Tempo ate diagnóstico de AERD (anos) Indicação de nova cirurgia após dessensibilização
1 F 55,5 50,9 14 _
2 F 55,9 54,2 14 _
3 F 43,8 39 10 _
4 F 61,1 59,9 8 _
5 F 51,2 46,1 19 _
6 M 32,6 30,5 6 _
7 M 55 54 5 _
8 F 44,1 42,1 8 _

Tabela 2 Sintomas e achados nasofibroscópicos nos oito pacientes submetidos à dessensibilização com AAS durante seguimento 

Antes da dessensibilização 3 meses 6 meses 12 meses
Sintomas
Obstrução nasal 7 1 1 2
Rinorreia (ant/post) 6 2 1 3
Dor face 1 - - -
Hiposmia/Anosmia 7 - - 1
Cacosmia 1 - - -
Prurido nasal 3 - - 3
Achados nasofibroscópicos
Secreção - 3 - - -
Degeneração polipoide do teto etmoide - 1 1 3
Degeneração polipoide meato médio - 2 2 -
Pólipos 8 1 - -

Nenhum dos pacientes acompanhados após a dessensibilização teve indicação de nova intervenção cirúrgica. Oito não completaram ou não persistiram com a dessensibilização. Houve preponderância do sexo feminino (seis mulheres e dois homens), com média de 50 anos e nove meses. A média de cirurgia foi de 1,75 (variou de um a quatro procedimentos) antes da dessensibilização. Três pacientes não completaram a dessensibilização devido a reações adversas e asma descompensada. Outros três suspenderam o uso com menos de um mês de AAS em dose plena, devido à piora da asma. Houve, ainda, um paciente que suspendeu o uso por suspeita de dengue e outro, com medo de nova cirurgia, abandonou o tratamento.

Discussão

A dessensibilização ao AAS é uma alternativa que tem se mostrado eficaz no manejo de pacientes com AERD. Estudos mostraram que a dessensibilização proporciona melhora significativa em todos os sintomas da AERD, diminuição das rinossinusites, melhor controle e redução nas doses dos corticosteroides usados no tratamento da asma, melhora da anosmia/hiposmia,19 diminuição da necessidade de cirurgia nasossinusal revisional, melhora da imagem tomográfica e na qualidade de vida dos pacientes, e redução de gastos, tanto com procedimentos quanto com medicações.19,20

O tratamento por longos períodos com AAS causa downregulation de IL-4 e subsequente downregulation dos receptores de cisteinil-leucotrienos nos linfócitos, que, em último plano, levam à diminuição da resposta inflamatória Th2. Outro aspecto importante dessa terapia é a diminuição da MMP-9 (matrix metaloproteinase 9), importante no processo de remodelamento da via aérea.19 A dessensibilização pode ser considerada a primeira escolha no tratamento para os pacientes com AERD e polipose nasal recalcitrante, com necessidade de repetidas cirurgias sinusais, de corticoesteroides sistêmicos ou que possuírem alguma condição clínica que necessite de uso crônico de aspirina.21

A recorrência de polipose nasossinusal após cirurgia é quase três vezes maior em pacientes com AERD, quando comparados aos que não apresentam AERD.22 A dessensibilização mostrou-se capaz, em outros estudos, de aumentar o tempo médio de reintervenção cirúrgica de três anos para cerca de nove anos,23,24 com melhora significativa na qualidade de vida, função olfatória, diminuição da polipose nasal e no controle da asma.24 No presente estudo, todos os oito pacientes que mantiveram a dessensibilização por pelo menos um ano obtiveram melhora significativa dos parâmetros clínicos e achados nasofibroscópicos. Após seguimento médio de 3,1 anos, nenhum paciente foi submetido à nova abordagem cirúrgica.

A dessensibilização não é isenta de riscos e apresenta inúmeros cuidados devido a possíveis complicações. Mesmo sendo realizada em ambiente hospitalar, sob rigoroso cuidado médico e retornos ambulatoriais frequentes, muitos pacientes não toleram o procedimento. Essa é a principal causa de recusa dos pacientes quando convidados para a dessensibilização. Berges-Gimeno et al.25 (2003) identificaram que 67% dos pacientes obtiveram benefício com a terapia com aspirina em seguimento por um ano, sendo que 14% interromperam o uso da medicação por efeitos colaterais, e 11% descontinuaram devido à gestação ou cirurgia eletiva. É importante ressaltar o seu uso contínuo correto. Se o paciente interrompe o tratamento, não pode retornar à medicação por conta própria pelo risco de reações graves.

No presente estudo, no grupo dos pacientes que suspenderam a dessensibilização, três dos oito pacientes não toleraram finalizá-la devido a reações adversas e piora da asma. Em outros três ocorreu descontrole da asma com menos de um mês de uso de AAS 625 mg duas vezes ao dia, sendo necessária a interrupção do uso. Há ainda fatores que não podem ser previstos ou independem da atuação médica, como o ocorrido com um paciente com suspeita de dengue, que necessitou interromper o uso da medicação sob o risco de síndrome de Reye.

A dessensibilização é capaz de alterar o curso natural do AERD26 e deve ser incluída no tratamento de pacientes com AERD,27 entretanto, não deve ser considerada como opção para substituir nova intervenção cirúrgica. O principal objetivo é postergar nova cirurgia ou até mesmo deixá-la menos agressiva, diminuindo os riscos para o paciente. Outro objetivo é melhorar a morbidade, com melhora dos sintomas e diminuição das reagudizações. Apesar de não ser um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, este estudo mostrou que a dessensibilização com AAS é uma opção eficaz para pacientes portadores de AERD que preenchem as indicações para este procedimento. Ela depende de excelente relação médico-paciente, com total comprometimento por parte do paciente em fazer o uso do AAS ininterruptamente, devendo este ser muito bem orientado para todos os potenciais riscos/efeitos colaterais, podendo perder todo o esforço do tratamento, com grande possibilidade de recidiva da doença com a interrupção do tratamento.

Conclusões

Apesar do reduzido número da amostragem, a dessensibilização com AAS demonstrou ser uma alternativa eficaz para o tratamento de pacientes com resposta clínica insatisfatória. Mais estudos, e por tempo mais prolongado, serão necessários para melhor avaliação da eficácia da dessensibilização com AAS em pacientes com AERD.

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