INTRODUÇÃO

A hipernatremia no ambiente de terapia intensiva é um problema comum, com prevalência que pode chegar a 25%. Está associada a maior tempo de internação hospitalar e é um fator de risco independente para mortalidade.¹ Representa um déficit de água em relação à quantidade de sódio corporal, podendo ocorrer devido à perda de água livre de eletrólitos e/ou ao ganho de sódio. A perda de água livre secundária à diurese osmótica frequentemente resulta de elevadas concentrações de glicose ou ureia na urina ou pelo uso de manitol.² Em pacientes críticos, a elevada oferta proteica, o estado de hipercatabolismo, sangramento do trato gastrointestinal e altas doses de corticoides podem impulsionar uma excessiva geração de ureia, diurese osmótica e consequentemente hipernatramia.³ Utilizamos o relato de caso a seguir para ilustrar a abordagem diagnóstica da hipernatremia associada à diurese osmótica secundária à geração excessiva de ureia, enfatizando a importância do cálculo do clearence de água livre de eletrólitos nesse contexto.

APRESENTAÇÃO DO CASO

DISCUSSÃO

A descrição ilustra um caso de hipernatremia de etiologia multifatorial no ambiente de terapia intensiva. Apesar de a furosemida ter um papel inicial na elevação dos níveis de sódio, destacaremos o papel da diurese osmótica por geração excessiva de ureia, uma causa de hipernatremia pouco conhecida e subdiagnosticada. Embora os dados de prevalência na literatura sejam escassos, o estudo de Lindner G e colaboradores demonstrou que a diurese osmótica secundária à ureia foi o fator causal em 10% dos casos que evoluíram com hipernatremia na unidade de terapia intensiva.³ Discutiremos abaixo os conceitos fisiopatológicos essenciais para a abordagem desse diagnóstico, e em seguida utilizaremos os dados do nosso caso para aplicarmos a esses conceitos.

Conforme ilustrado na Figura 1A, o volume urinário é composto por água e solutos. Os solutos podem ser divididos em eletrólitos (sódio, potássio, etc.) e não-eletrólitos (como ureia, glicose, creatinina, etc.). A parte do volume urinário necessária para excretar todos os solutos através de uma urina com concentração osmótica similar (isoosmolar) ao plasma é chamada de clearence osmolar (COsm). Já a parte do volume da urina que está livre de solutos representa o clearence de água livre (CH₂O). O CH₂O também pode ser conceituado como a quantidade de água que deve ser adicionada ou removida ao COsm para completar o volume total de urina medido nas 24 horas. Outro conceito importante é o clearence de água livre de eletrólitos (C_eH₂O), que consiste no volume da urina que está livre apenas dos solutos eletrólitos.^3,4

Figura 1 A. Composição do volume urinário e sua relação com o clearance osmolar (COsm), o clearance de água livre (CH₂O) e o clearance de água livre de eletrólitos (C_eH₂O) em diferentes situações de tonicidade da urina: Iso-osmolar, hipertônica e hipotônica. B. Situação habitual durante a eliminação de uma urina hipertônica: o CH₂O é negativo, cenário em que o organismo retém água. Isso ocorre pelo aumento da reabsorção de água livre de solutos no ducto coletor por ação do hormônio antidiurético, o que é referido como T^CH₂O. Observe que o C_eH₂O também é negativo, representando que a maior parte dos solutos (osmóis) da urina são compostos por eletrólitos, Na e K (C_E). Inversamente, no cenário de diurese osmótica, o cálculo do CH₂O também é negativo, porém o C_eH₂O é positivo, demonstrando que a maior parte dos solutos são compostos por não eletrólitos (C_NE>C_E) e a maior parte do volume urinário está destinada para excretá-los, ao invés de solutos eletrólitos, configurando perda de água, e não retenção. C_E = clearance de eletrólitos; C_NE = clearance de não eletrólitos; Uosm = osmolaridade urinária; Posm = osmolaridade plasmática 

A modulação do CH₂O é dada em especial pelo hormônio antidiurético (ADH), que por sua vez é dependente da natremia. Em situações habituais, quando há elevação da osmolaridade plasmática, o CH₂O ficará negativo em decorrência da elevação do ADH, deixando a urina hiperosmolar em relação ao plasma, indicando que o organismo está conservando água. Inversamente, quando a osmolaridade plasmática reduzir, o valor do CH₂O será positivo e a osmolaridade urinária será menor que a plasmática, indicando que o organismo está perdendo água. Todavia, como veremos adiante, é o C_eH₂O que de fato expressará perda ou retenção de água em relação às mudanças no sódio plasmático.^5,6

A osmolaridade plasmática e urinária englobam predominantemente em seus cálculos as concentrações de sódio, potássio, glicose e ureia (Box 1). Entretanto, a ureia, por não ter carga elétrica e movimentar-se livremente do intra para o extracelular no plasma, não é capaz de gerar gradiente osmótico efetivo. Assim, mesmo com níveis plasmáticos elevados, ela não pode determinar alterações dos níveis de ADH.⁷ Por outro lado, apesar de ser parcialmente reabsorvida no túbulo proximal, em altas concentrações, a ureia comporta-se como um soluto não permeável, exercendo propriedades osmóticas. A ureia participa da concentração urinária ao se acumular no interstício medular, aumentando o gradiente gerado pelo mecanismo de contra-corrente para reabsorção de água. No entanto, existe uma proporção ótima entre a osmolaridade gerada pela ureia e pelos solutos não ureia de 0,2 a 1,2. Acima desse valor, o excesso de ureia excretada terá pequena ou nenhuma influência na concentração do interstício medular. Consequentemente, ela permanece nos túbulos e passará a ter efeito osmótico, responsável pela perda de água livre de eletrólitos.^6,8 Esse mecanismo dará origem à hipernatremia. Do ponto de vista prático, além da relação entre a porção da osmolaridade urinária gerada pela ureia e pelos solutos não ureia > 1,2, a concentração urinária de ureia superior a 250 mmol/L (> 1.500 mg/dL) também sugere a presença do efeito osmótico.⁵

Além da geração excessiva de ureia, a diurese osmótica pode estar presente nas seguintes situações: glicosúria (> 250 mmol/L ou > 4,5g/dL), uso de manitol e durante a fase de recuperação de lesão renal aguda (LRA).⁴ Nesta situação, a osmolaridade urinária será superior à osmolaridade plasmática às custas de solutos não eletrólitos, e o CH₂O estará negativo por considerar no seu cálculo a osmolaridade urinária por todos os solutos, sugerindo equivocadamente retenção de água (Box 1 e Figura 1B). Dessa forma, o cálculo do C_eH₂O, por não considerar os níveis de ureia e os outros solutos não eletrólitos em sua fórmula, é mais acurado que o CH₂O para predizer se está ocorrendo perda ou retenção de água.^3,4 Adicionalmente, diante de um contexto de hipernatremia, também podemos inferir que está ocorrendo perda de água livre quando a soma das concentrações de Na⁺ + K⁺ da urina for menor que a concentração de Na⁺ do plasma [(U_Na+K)/(P_Na) < 1]. Portanto, a diurese osmótica deve ser suspeitada quando a osmolaridade urinária > 300 mOsm/L (ou superior à plasmática) na presença de elevado volume de urina (em geral > 2,5 L/24h), associado a CH₂O negativo e C_eH₂O positivo.^9,11 Ela é confirmada quando a taxa de excreção de solutos não eletrólitos for superior a 600 mOsm/24h (Figura 2). É importante ressaltar que o volume urinário pode estar < 2,5 L/24h quando houver LRA concomitante ou perda significativa extrarrenal de água.^5,9

Figura 2 Algoritmo de investigação diagnóstica da hipernatremia induzida por ureia 

No caso em questão, a concentração de ureia na urina foi de 2.413 mg/dL, responsável por 402 mOsm/L dos 570 mOsm/L da osmolaridade urinária (relação da osmolaridade gerada pela ureia/solutos não ureia = 2,39), deixando evidente a contribuição da ureia no total de osmóis da urina (814 mOsm do total de 1.154 mOsm) (Tabela 1). Apesar de a paciente ter hiperglicemia, a glicosúria foi irrisória, não sendo o fator responsável pela diurese osmótica. O elevado nível plasmático de ureia presente neste caso pode estar relacionado aos seguintes fatores: uso de elevadas doses de corticoide, dieta hiperproteica e hipercatabolimo associado ao quadro infeccioso. Se considerarmos apenas a geração de ureia pela dieta hiperproteica, teríamos uma produção aproximada de 36 g de ureia (( 34% do conteúdo proteico ingerido) do total de 48,9 g (Tabela 1), indicando que há outros fatores associados.

Pelo exposto acima, a paciente apresentava osmolaridade urinária maior que a plasmática (570 mOsm/L vs. 345 mOsm/L) e valor do CH₂O negativo de 1.320 mL, sugerindo retenção de água no contexto de hipernatremia. Entretanto, o valor do C_eH₂O positivo de 957 mL/dia, e (U₂₂₊₆₂)/(P₁₆₅) < 1, indica que há perda de água livre. Através do C_eH₂O positivo é possível notar que a urina na verdade está diluída, e não concentrada em relação ao plasma, visto que os eletrólitos são responsáveis por apenas 168 mOsm/L dos 570 mOsm/L da osmolaridade urinária. A hiperosmolaridade da urina se dá às custas de ureia. Não há, portanto, retenção de água, e sim perda de água livre.

Importante mencionar que o aumento dos níveis plasmáticos de sódio observado nos primeiros dias de internação (D₆) não esteve relacionado à geração excessiva de ureia, e sim ao uso de furosemida, prescrita no quarto dia devido à congestão pulmonar, oligúria e edema de membros inferiores, no contexto da falha de extubação associada ao laringoespasmo. Ela também foi responsável pela alcalose metabólica e hipocalemia observadas na Tabela 1. Foi suspensa no décimo segundo dia por piora da função renal, apesar de ainda manter balanço hídrico acumulado positivo. A hipernatremia associada à diurese osmótica induzida por ureia em geral se apresenta mais tardiamente durante a internação hospitalar, conforme observado neste relato, visto a necessidade de maior tempo para uma geração excessiva de ureia pelos fatores desencadeantes mencionados acima.

Diversos fatores somaram-se ao longo da internação e resultaram no estado de hipernatremia hipervolêmica encontrado no nosso caso. Foram eles: sobrecarga hidrossalina, retenção de sódio pelo corticoide, oligúria secundária à injúria renal, uso de furosemida e a maior perda de água relativa à perda de sódio durante a diurese osmótica. A hipernatremia hipervolêmica também tem sido relatada durante a fase de recuperação da injúria renal em pacientes previamente expostos a severa sobrecarga hidrossalina. Durante essa fase, apesar da melhora progressiva do ritmo de filtração glomerular, os mecanismos de reabsorção tubular de ureia e de concentração urinária ainda persistem comprometidos, e a filtração do excesso de ureia acumulada no plasma favorecerá a diurese osmótica.⁹ Isso pode ser observado no presente caso, visto que foi durante o período de início da queda da creatinina plasmática (D12->D14, Tabela 1) que o nível plasmático do sódio alcançou seu maior valor.

Em adição, a poliúria esperada durante a fase de diurese osmótica não foi evidente no nosso caso devido à perda extrarrenal de água por diarreia e febre e pela injúria renal aguda. Inversamente, quando não há LRA e sobrecarga hidrossalina precedendo ou concomitante à geração excessiva de ureia, a hipernatremia cursará com poliuria e hipovolemia (Figura 2). Devido à elevação plasmática desproporcional de ureia em relação à creatinina, o quadro pode mimetizar um padrão de LRA pré-renal.

A hipernatremia, e o estado hiperosmolar associado, promovem uma infinidade de efeitos nas funções corporais, resumidas na Figura 3.^10,11 No sistema nervoso central, a hiperosmolaridade desloca água livre do espaço intra para o extracelular, retraindo as células cerebrais, o que pode causar ruptura vascular. Esse efeito pode ter contribuído para o desenvolvimento do AVC da nossa paciente. A prioridade do tratamento é a retirada do fator causal e o aumento da oferta de água filtrada por via oral ou por sonda nasoentérica (Figura 2). Mesmo utilizando-se de uma solução hipotônica a 0,45% (Osm: 154 mOsm/L), haverá pouco ou nenhum efeito sobre a redução do sódio, pois a osmolaridade dessa solução sempre estará próxima à fração da osmolaridade determinada pelos eletrólitos na urina (no nosso caso, de 168 mOsm/L).³ Quando a hipervolemia estiver presente, o uso de diuréticos tiazídicos podem contribuir para o tratamento. Os tiazídicos aumentam a excreção de sódio no néfron distal numa proporção maior do que o aumento do volume urinário, levando à redução do C_eH₂O.¹² Nos casos cuja função renal está em fase de recuperação, a resolução da hipernatremia ocorrerá em dias. Caso contrário, a indicação de diálise poderá ser necessária.

Figura 3 Representação das múltiplas consequências da hipernatremia e da hiperosmolaridade no organismo. Adaptado de Lindner G e cols.¹¹  

Em resumo, os efeitos deletérios da hipernatremia reforçam a necessidade da investigação diagnóstica criteriosa e do conhecimento da fisiopatologia desse distúrbio. A hipernatremia associada à diurese osmótica por geração excessiva de ureia deve fazer parte do diagnóstico diferencial das causas de hipernatremia no ambiente de terapia intensiva. Dietas e suplementos hiperproteicos, estado de hipercatabolismo, uso de altas doses de corticoides e sangramento do trato gastrointestinal estão entre os principais fatores causais, especialmente no contexto de recuperação de IRA. O conceito do C_eH₂O é essencial para o diagnóstico dessa causa de hipernatremia.