O papel do (1,3)-β-D-glucano no soro no diagnóstico precoce de infecções fúngicas invasivas em uma unidade de terapia intensiva neonatal

O papel do (1,3)-β-D-glucano no soro no diagnóstico precoce de infecções fúngicas invasivas em uma unidade de terapia intensiva neonatal

Autores:

Abd Elazeez Shabaan,
Lobna Mahmoud Elbaz,
Wafaa M. El-Emshaty,
Basma Shouman

ARTIGO ORIGINAL

Jornal de Pediatria

versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782

J. Pediatr. (Rio J.) vol.94 no.5 Porto Alegre set./out. 2018

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.07.020

Introdução

Sepse neonatal (SN), pneumonia e meningite contabilizam 1,4 milhões de óbitos neonatais anuais em todo o mundo.1 Os neonatos recém-nascidos têm alto risco de infecção devido à fase de desenvolvimento de suas barreiras imunológicas; pele frágil e tolerância imune relativa.2 A sepse fúngica é um tipo de sepse de início tardio (SIT) e deve ser considerada em neonatos com internação prolongada e naqueles em tratamento prolongado com antibióticos.3 A incidência de sepse fúngica varia de 0,4 a dois casos por 1.000 nascidos vivos e 3,8% a 12,9% entre os neonatos com muito baixo peso ao nascer.4 Os fatores de risco mais relatados para infecção fúngica invasiva (IFI) são prematuridade, baixo peso ao nascer, malformações congênitas importantes, exposição a antibióticos de amplo espectro, cateteres venosos centrais, nutrição enteral tardia, nutrição parenteral prolongada, intubação endotraqueal, cirurgia, esteroides pós-natais e internação prolongada em UTIN.5,6 As manifestações de IFI não são específicas e a hemocultura é considerada o padrão de base para seu diagnóstico.7 Infelizmente, os resultados preliminares das hemoculturas normalmente são obtidos após 48 horas ou mais. Ademais, o diagnóstico de IFI em neonatos é difícil devido à alta taxa de falso negativo de culturas,8 com relação às quais, a título de exemplo, as hemoculturas são negativas em aproximadamente 50% dos casos de autópsia e comprovam candidíase disseminada.9 Portanto, são necessárias novas ferramentas para o diagnóstico precoce de IFI em neonatos. O 1,3-β-D-glucano (BG) é um componente da parede celular externa de fungos que incluem as espécies Candida, Aspergillus e Pneumocystis jiroveci e é liberado na corrente sanguínea durante a IFI.10 Até o momento, somente três ensaios clínicos pequenos foram conduzidos em neonatos e eles concluíram que a BG é um método de diagnóstico adjunto útil de IFI.11-13

Trabalhamos com a hipótese de que a avaliação precoce de BG no soro em neonatos com suspeita de sepse fúngica é uma boa substituição da hemocultura fúngica. Dessa forma, visamos a estudar o padrão microbiológico da SIT neonatal e avaliar o desempenho diagnóstico da BG no diagnóstico precoce da IFI em neonatos com alto risco internados na UTIN.

Indivíduos e métodos

Este é um estudo de coorte prospectivo multicêntrico feito em UNTIs do hospital infantil universitário de Almançora e do hospital geral de Almançora entre março de 2014 e fevereiro de 2016.

Ética

O Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Almançora aprovou o estudo e foram obtidos os consentimentos informados por escrito dos pais de todos os neonatos incluídos no estudo.

Indivíduos incluídos

Foram incluídos os neonatos com suspeita clínica de SIT (sepse após 72 após do nascimento) que apresentaram alto risco de IFI. As manifestações clínicas sugestivas de sepse neonatal foram divididas com o uso dos critérios da Anvisa, nos quais sepse neonatal foi definida como uma resposta sistêmica, sem outra causa reconhecida que a própria infecção, associada a dois ou mais dos seguintes sinais e sintomas: instabilidade térmica, apneia, pioria do desconforto respiratório, instabilidade hemodinâmica, bradicardia, intolerância alimentar, intolerância a glicose, hipoatividade e letargia.14

Os pacientes foram considerados em alto risco para IFI se apresentassem três ou mais dos seguintes critérios: baixo peso ao nascer (< 2.500 g), internação por > 3 semanas, ventilação mecânica prolongada (> 1 semana), exposição sistêmica a antibióticos > 72 horas, pacientes em pós-operatório, pacientes com problemas na parede abdominal, cateter venoso central, cateter arterial > 72 horas, administração de nutrição parenteral total e trombocitopenia grave persistente apesar da administração de antibióticos de segunda linha.13

Indivíduos excluídos

Os neonatos que receberam antifúngico sistêmico (profilático ou terapêutico), imunoglobulina intravenosa, albumina, proteína plasmática e antibiótico de amoxicilina ácido clavulânico foram excluídos de nosso estudo.

Os neonatos recrutados estavam sujeitos a investigações de SIT, como hemograma completo, total e diferencial, proteína C reativa quantitativa (PCR) e tratamento séptico completo, inclusive culturas de sangue, urina e líquido cefalorraquidiano (LCR), bem como nível sérico de BG, para todos os indivíduos incluídos. Outras investigações laboratoriais e radiológicas foram feitas de acordo com a decisão do consultor responsável.

Os neonatos incluídos foram categorizados de acordo com os resultados da hemocultura em três grupos: grupo sem fungemia; incluiu 41 neonatos com hemocultura que comprovou sepse bacteriana. Grupo com fungemia definida; incluiu 11 neonatos com hemocultura que comprovou fungemia. Grupo com suspeita de fungemia; incluiu 25 neonatos com hemocultura negativa para bactérias e fungos, porém alto risco de infecção fúngica invasiva com contagem anormal de glóbulos brancos ou baixo nível de plaquetas ou nível elevado de PCR.

Exames laboratoriais

Todos os neonatos incluídos no estudo foram submetidos a tratamento séptico completo juntamente com ensaio de BG em 24 horas a partir do recrutamento dos pacientes; 3 mL de sangue foram coletados, 1 mL para hemocultura com frascos de hemocultura (BD BactecPedsPlusTM/F frascos de cultura; Becton Dickinson, Maryland, EUA) e os outros 2 mL foram para hemograma completo, PCR e análise de BG.

Métodos

Hemocultura

Foi usado um sistema automatizado de hemocultura de contínuo monitoramento, BD BactecTM FX 40 (Becton Dickinson, Maryland, EUA). Os frascos foram incubados por cinco dias antes do descarte como negativo; contudo, foram subcultivados de acordo com o procedimento operacional laboratorial caso marcados como positivos antes desse tempo. A identificação dos isolados bacterianos foi feita por morfologia das colônias, hemólise em agar de sangue, teste da Catalase com esfregados com coloração de Gram, teste de coagulase e reações bioquímicas.

A PCR foi quantificada com o ensaio turbidimétrico reforçado com látex. A turbidez é medida em 630 nm com o uso do analisador Heales (Shenzhen Huisong Technology Department Co., Ltd. China).

O BG detectado com o kit de teste de ensaio Dynamiker Fungus (Dynamiker Biotechnology, Tianjin, China) em um laboratório de patologia da faculdade de medicina de Almançora. O ensaio é um ensaio colorimétrico com base em uma modificação do método de Limulus Amebocyte Lysate. A absorbância é medida em 405 nm cineticamente a cada 60 segundo por 40 minutos a 37 °C com leitor Tecan (Tecan, Infinite F 50, Life Sciences, Mannedorf, Suíça).

A concentração de BG é interpretada de acordo com a curva padrão, valor > 95, 70-95 e < 70 pg/mL foram considerados positivos, ambíguos e negativos, respectivamente, e os resultados anormais foram omitidos.

Análise de dados

A análise estatística foi feita com o software SPSS (IBM SPSS Estatística para Windows, Versão 20.0. NY, EUA). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para verificar a distribuição de dados normais. Os dados categóricos foram descritos com número e percentual. Os dados contínuos foram descritos com mediana, intervalo, média e desvio-padrão. O teste qui-quadrado foi usado para variáveis categóricas, Anova unidirecional para dados gaussianos e teste de Kruskal-Wallis para dados não gaussianos para comparação entre três ou mais grupos. Foram determinadas a sensibilidade e especificidade do ensaio de BG, foram calculados os valores preditivos positivos e negativos do teste e foi construída a curva ROC.

Resultados

Durante o período do estudo, foram incluídos 77 neonatos com SIT com alto risco de IFI; os grupos de pacientes estão demonstrados no fluxograma (figura 1) do estudo. As características básicas dos grupos do estudo revelaram que a idade gestacional e o peso ao nascer foram significativamente menores em pacientes com fungemia definida, em comparação com os grupos sem fungemia e com suspeita de fungemia. Idade pós-natal, parto cesáreo e sexo masculino foram significativamente maiores em pacientes com fungemia definida, em comparação com os pacientes sem fungemia e suspeita de fungemia (tabela 1). Baixo peso ao nascer, internação > 3 semanas, dispositivo central, trombocitopenia persistente, glóbulos brancos e PCR foram significativamente maiores em pacientes com fungemia definida, em comparação com os outros dois grupos, apesar de ventilação mecânica ou pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) > 1 semana terem sido significativamente maiores em pacientes com fungemia definida em comparação somente com o grupo sem fungemia (tabela 1). Bactérias gram-negativas foram mais predominantes do que as bactérias gram-positivas, com uma frequência de 32/54 e 11/54, respectivamente. Os organismos em crescimento foram: Klebsiella spp 14/54; E. coli 12/54; Staphylococcus Spp 12/54 (Staph coagulase negativa 9/54; S. aureus 3/54); pseudomonous aerouginosa 3/54 e Proteus spp 2/54. Além disso, foram isoladas 11/54 espécies de Candida. Duas hemoculturas neonatais revelaram crescimento misto de Candida com bactérias.

Figura 1 Fluxograma do estudo. 

Tabela 1 Características demográficas, clínicas e laboratoriais dos grupos estudados 

Sem fungemia
n = 41
Supeita de fungemia
n = 25
Fungemia
definida
n = 11
Pa Pb Pc Pd
Idade gestacional (semanas) 33,41 ± 3,294 33,08 ± 3,511 30 ± 0,256 0,045 0,069 0,037 0,007
Idade pós-natal (dias) 23,76 ± 8,249 21,08 ± 7,205 30,91 ± 6,236 0,003 0,173 0,008 0,001
Peso ao nascer (gramas) 2100
(850-3900)
1880
(830-4700)
930
(830-3350)
0,038 0,041 0,020 0,018
Sexo masculino 28 (68,3%) 13 (52%) 11 (100%) 0,007 0,187 0,031 0,005
Parto cesáreo 32 (78%) 19 (76%) 11 (100%) 0,041 0,847 0,047 0,035
Ruptura prolongada de membranas 28 (68,3%) 18 (72%) 7 (63,6%) 0,892 0,751 0,770 0,616
Baixo peso ao nascer (< 2500 g) 30 (73,2%) 16 (64%) 10 (90,9%) 0,026 0,432 0,015 0,027
Internação > 3 semanas 30 (73,2%) 15 (60%) 11 (100%) 0,038 0,265 0,043 0,016
Ventilação mecânica ou CPAP > 1 semana 36 (87,8%) 22 (88%) 11 (100%) 0,049 1 0,041 0,538
Exposição sistêmica a antibióticos >72 horas 33 (80,5%) 20 (80%) 9 (81,8%) 1 1 1 1
Intervenção cirúrgica 4 (9,8%) 5 (20%) 0 (0,0%) 0,367 0,282 0,567 0,295
Cateter venoso central ou arterial > 72 horas 23(56,1%) 15 (60%) 10 (90,9%) 0,003 0,756 0,040 0,016
Administração total por nutrição parenteral 34 (82,9%) 20 (80%) 11 (100%) 0,355 0,754 0,322 0,295
Trombocitopenia persistente < 100X109/L) 31 (75,6%) 14 (56%) 10 (90,9%) 0,041 0,047 0,420 0,049
Hemoglobina (g/dL) 11,5 (7,5-18,5) 12,8 (9,3-17,8) 10,3 (9,3-13,5) 0,113 0,947 0,858 0,797
Glóbulos brancos (X109/L) 6 (1,9-28,2) 7 (1,9-28,1) 11,5 (3,4-26,3) 0,027 0,077 0,013 0,004
PCR (mg/L) 48 (12-208) 48 (12-112) 96 (12-210) 0,022 0,252 0,024 0,042

Dados expressos como número (percentual), média ± DP ou mediana (intervalo).CPAP, pressão positiva contínua nas vias aéreas; PCR, proteína C reativa.

aComparação entre todos os grupos.

bComparação entre sem fungemia e suspeita de fungemia.

cComparação entre sem fungemia e fungemia definida.

dComparação entre suspeita e fungemia definida.Foram usados os testes de qui-quadrado, Anova unidirecional e Kruskal-Wallis.

Os resultados do ensaio de BG foram negativos em 34, ambíguos em 23 e positivos em 20 casos. O grupo sem fungemia foi significativamente associado a resultados negativos de BG, em comparação com o fungemia definida (p = 0,005); e o Grupo com fungemia definida foi significativamente associado a resultados positivos de BG, em comparação com o sem fungemia (p = 0,001).

Em todos os neonatos estudados, a mediana e os intervalos de concentrações de BG são demonstrados na (figura 2). A concentração de BG foi significativamente maior no grupo com fungemia definida em comparação com os grupos sem fungemia e com suspeita de fungemia (p = 0,001 e p = 0,011, respectivamente) (figura 2). A sensibilidade e especificidade do ensaio de BG no nível 99 pg/mL foram 63,6% e 95,1% respectivamente. Os valores preditivos positivos (VPP) e negativos (VPN) foram 77,8% e 90,7% respectivamente, com precisão de 88,5%. A área na curva de operação do recebedor (ROC) foi 0,837 (IC de 95% [0,689-0,985]) (p = 0,001) (figura 3).

Figura 2 Níveis de 1,3-β-D-glucano nos neonatos do estudo. 

Figura 3 Curva ROC de 1,3-βD-glucano para discriminação entre os grupos sem fungemia e fungemia definida. 

Discussão

Apesar do desenvolvimento de novos medicamentos antifúngicos, a mortalidade e as complicações fatais das IFIs são frequentemente relatadas em pacientes gravemente doentes.15 O diagnóstico de IFI nosocomial é afetado negativamente por resultados de cultura subótimos. Portanto, são necessárias novas ferramentas para o diagnóstico precoce de IFI em neonatos.

Em nosso estudo, testamos prospectivamente o padrão microbiológico da SIT neonatal na corrente sanguínea e avaliamos o desempenho diagnóstico do ensaio de BG no soro no diagnóstico precoce de IFI em neonatos de alto risco internados em UTINs.

Em nosso estudo, os isolados mais prevalentes foram bactérias Gram-negativas (57,2%), principalmente Klebsiella spp, representaram 25,9% dos casos de cultura positiva. Da mesma forma, múltiplos estudos relataram patógenos Gram-negativos como o isolado bacteriano predominante na sepse neonatal, Klebsiella pneumonia foi o organismo mais frequentemente detectado.16,17 Ademais, Al-Shamahy et al. conduziram um estudo em Sanaa (Iêmen) e relataram uma taxa muita elevada de bactérias Gram-negativas, representaram 97,8% do total de isolados, Klebsiella ssp foi o patógeno mais predominante (36,7%)18 Em contrapartida, Hornik et al. contataram que os organismos Gram-positivos representaram 45-75% das causas de SIT em neonatos.19

Os fungos representaram 20,3% dos casos de cultura positiva em nosso estudo. Da mesma forma, um estudo multicêntrico feito por Cotton et al. demonstrou que a taxa de IFIs foi 2,4% a 20,4% em neonatos com extremo baixo peso ao nascer.20 Contudo, um grande estudo retrospectivo demonstrou uma incidência muito baixa de IFIs (0,06%) em neonatos com peso ao nascer > 1.500 g.21 A alta incidência de IFIs em nosso estudo pode ser explicada pelo fato de que incluímos neonatos que apresentaram três ou mais fatores de risco para infecção fúngicas, além da falta de higiene rigorosa em países em desenvolvimento. Em nosso estudo, Candida albicans foi o único crescimento fúngico isolado que está de acordo com os resultados de Hope et al., que declararam que a Candida albicans é a espécie de Candida mais frequente, causa candidíase invasiva em neonatos.22

Com relação ao ensaio de BG em nosso estudo, no grupo sem fungemia 23 foram negativos, 14 foram ambíguos e quatro foram positivos, ao passo que no grupo com fungemia definida, sete foram positivos, três ambíguos e um foi negativo. As reações de BG falso-positiva supostamente ocorrem em pacientes tratados com imunoglobulinas intravenosas, albumina, fatores coagulantes e fração de proteína plasmática fabricada por determinados fornecedores de produtos fúngicos ou antibióticos derivados de fontes fúngicas, como amoxicilina, que foram excluídos de nosso estudo. Os pacientes expostos a gaze ou materiais que contêm glucanos durante a cirurgia, dano na mucosa proveniente de quimioterapia ou radioterapia, contaminação experimental por BG devido à manipulação excessiva de uma amostra, algum Streptococci e Pseudomonas aeruginosa também podem causar reatividade falso positiva.23,24 Ademais, Zheng et al. relataram que a terapia com corticosteroides pós-natal pode causar resultado de BG falso positivo.25 Em nosso estudo, dois neonatos no grupo sem fungemia apresentaram histórico de cirurgia recente, com possibilidade de exposição a materiais que continham glucano. Além disso, a Pseudomonas aeruginosa foi isolada dos três neonatos no grupo sem fungemia, o que pode explicar sua reatividade falso positiva. No grupo com suspeita de fungemia de nosso estudo, nove dos neonatos incluídos apresentaram reação positiva a BG, que pode ser explicada pela baixa sensibilidade da hemocultura no diagnóstico de candidíase invasiva, pois apenas 50% da candidíase invasiva são positivas para hemocultura.9 Adicionalmente, os fungos que não Candida, como Aspergillus, podem ser a causa da BG positiva nesses pacientes, pois as hemoculturas são quase sempre negativas em aspergillosis disseminada.26 Por fim, o resultado falso negativo da BG em um paciente no grupo com fungemia definida pode ser explicado pela IFI em um estágio inicial.

A sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão do ensaio de BG em nosso estudo, em um ponto de corte de 95 pg/mL de acordo com as recomendações do fabricante (após considerar os resultados ambíguos como negativos), foram de 63,6%, 90,2%, 63,6%, 90,2% e 84,6%, respectivamente, em comparação com 90%, 56,1%, 35,15, 95,8% e 63,5%, respectivamente, em um ponto de corte ≥ 70 pg/mL (após considerar os resultados ambíguos como positivos), ao passo que, no melhor valor de corte obtido (99 pg/mL), esses níveis foram 63,6%, 95,1%, 77,8%, 90,7% e 88,5% respectivamente. No presente estudo, a especificidade do ensaio de BG usada para diagnóstico precoce de IFIs é 95,1%, ao passo que sua sensibilidade (63,6%) é limitada a um valor de corte ideal de 99 pg/mL. A especificidade e o VPN excelentes sugerem uma boa capacidade de o ensaio de BG excluir IFI em neonatos com suspeita, apesar de sua capacidade de diagnosticar a doença ser limitada. Assim, o ensaio de BG é mais bem combinado com outros achados clínicos, radiológicos e microbiológicos para melhorar sua sensibilidade. O valor principal do ensaio de BG é excluir a presença de IFIs com base em um resultado negativo, que eliminaria a necessidade de terapia antifúngica tóxica e cara.

Em uma população semelhante anteriormente estudada, os neonatos com suspeita clínica de sepse de início tardio com alto risco de fungemia mostraram sensibilidade, especificidade, VPP e VPN do ensaio de BG, no nível de 60 pg/mL, de 73,2%, 71,0%, 76,9% e 66,7%, respectivamente, ao passo que no nível de 80 pg/mL foram 70,7%, 77,4%, 80,6% e 66,7%, respectivamente.13 Por outro lado, um estudo retrospectivo feito por Goudjil et al. relatou que os níveis de BG aumentaram na IFI neonatal, com valor de corte ideal para positividade de BG > 125 pg/mL. A sensibilidade e especificidade nesse valor de corte foram de 84% e 75% respectivamente.11 Ademais, um estudo feito por Zhao et al. constatou que a sensibilidade da BG no diagnóstico de IFI nos níveis de corte ≥ 10 pg/mL, ≥ 200 pg/mL e ≥ 400 pg/mL foi de 68,3%, 49,2% e 33,3% respectivamente, ao passo que sua especificidade foi de 75,6%, 91,3% e 96,3% respectivamente. Contudo, a BG no soro foi medida em seu estudo por uma técnica diferente da usada no nosso e os valores de BG < 10 pg/mL foram interpretados como negativos e valores > 20 pg/mL como positivos.12 Adicionalmente, Liu et al., avaliaram o ensaio de BG para diagnóstico de candidemia em pacientes pediátricos; eles relataram resultados semelhantes aos de nosso estudo, com sensibilidade, especificidade, VPP e VPN de 68%, 91%, 66%, e 91% respectivamente. Eles concluíram que o ensaio de BG no plasma tem uma eficácia moderada para auxiliar no diagnóstico de candidemia em pacientes pediátricos, ao passo que é útil para descartar candidemia devido a seu alto VPN.27

Em uma metanálise que incluiu 31 estudos, concluiu-se que a BG tem sensibilidade de 80% e especificidade de 82% no diagnóstico de IFI. Contudo, a maior parte dos estudos incluídos nessa metanálise foi de adultos.28 Em uma metanálise mais recente feita por Hou et al.,29 foram analisados 1.068 pacientes de diferentes faixas etárias de 11 estudos, a sensibilidade, especificidade, índice probabilidade positiva, índice de probabilidade negativa, razão de chance de diagnóstico e área na curva resumida da característica de operação do receptor em conjunto, com intervalo de confiança de 95%, foram 0,75 (0,63,0,84), 0,87 (0,81,0,92), 5,85(3,96,8,63), 0,30 (0,20,0,45), 19,53(11,16,34,18) e 0,89(0,86,0,91) respectivamente.29

É evidente que o valor de corte da BG no soro pode variar de acordo com os kits e as técnicas usados nesse ensaio; em nosso estudo, o melhor valor de corte obtido para diagnóstico de IFI foi de 99 pg/mL por meio da técnica Dynamiker Fungus. Enquanto isso, de acordo com uma análise sistemática e metanálise conduzidas por He et al., para avaliar a precisão de diagnóstico da BG no soro para IFI, 60 pg/mL apresentaram a melhor precisão de diagnóstico com o ensaio de Fungitell, 20 pg/mL apresentaram a melhor precisão de diagnóstico com o ensaio Fungitec G-Test (Seikagaku Corporation, Tóquio, Japão) e 11 pg/mL apresentaram a melhor precisão de diagnóstico com o ensaio de Wako (Wako Chemicals, VA, EUA).30

Reconhecemos as limitações de nosso estudo, como pequeno tamanho da amostra, coorte heterogênea de neonatos recém-nascidos, dois diferentes centros manipularam as amostras e o uso de hemocultura como padrão de base para diagnóstico das IFIs, que é positivo em 50% dos casos. Adicionalmente, a limitação da BG em si como algo caro, principalmente em países em desenvolvimento, sem identificação de espécies por ela.

É difícil calcular o desempenho real do teste de BG, devido à baixa sensibilidade da hemocultura, porém com dados disponíveis o teste de BG tem uma sensibilidade limitada e excelente especificidade que possibilita seu uso como auxílio no diagnóstico ou exclusão de sepse neonatal fúngica. O ajuste do valor de corte de BG para 99 pg/mL parece ser adequado quando não há outra causa de reatividade falsa. O valor preditivo negativo nesse nível pode excluir a presença de fungemia em 90,7%, com base em um resultado negativo. Recomendamos que o diagnóstico preciso e as decisões terapêuticas tenham como base a combinação do ensaio de BG com outros achados clínicos, radiológicos e microbiológicos, devido à sua sensibilidade limitada.

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