Introdução

Entre pacientes em unidades de terapia intensiva, a principal causa de óbito é a sepse, com taxas de mortalidade que variam de 30 a 60%.^1,2 A sepse pode cursar com falência de vários órgãos, entre eles os rins, podendo a mortalidade chegar em 70% nesses casos.³

A sepse é a principal etiologia da lesão renal aguda (LRA) em pacientes críticos, e metade desses pacientes necessita de suporte renal agudo.^2,4,5 Assim, a adoção de medidas que cursem com diminuição de mortalidade e diminuição de custos se faz primordial. Dentre as ações de maior impacto, destaca-se a administração precoce de antimicrobianos.⁶

No paciente séptico há variações de volume de distribuição e de depuração, o que pode afetar a concentração do antimicrobiano. Naqueles em suporte renal agudo (SRA), a remoção pelas membranas dialisadoras também ocorre, resultando em risco de dose subterapêutica e, consequentemente, em resistência ao antibiótico.^6,7. Portanto, a utilização de doses adequadas de antimicrobianos é a chave para evitar o surgimento de resistência bacteriana, infecção por germes oportunistas, bem como redução de mortalidade.⁶

Até o momento, não há diretrizes validadas para auxiliar no ajuste de dose de antibióticos nos pacientes sépticos em SRA, sendo então as recomendações extrapoladas de estudos realizados em pacientes não críticos e com doença renal em estádio final recebendo terapia renal substitutiva crônica.^4,8 Assim, o objetivo dessa revisão é discutir a complexidade desse assunto, levando em consideração os vários fatores relacionados à remoção de drogas: características do paciente crítico, propriedades dos antimicrobianos e método dialítico utilizado.

Farmacocinética e farmacodinâmica dos antimicrobianos em pacientes críticos

O parâmetro utilizado para medir a atividade microbiológica dos antimicrobianos é a concentração inibitória mínima (CIM), uma medida in vitro da efetividade do antimicrobiano sobre o patógeno.⁹

Farmacocinética e farmacodinâmica são ferramentas que determinam quanto e com qual frequência a droga deve ser administrada.⁹ A farmacocinética descreve a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de uma droga, enquanto a farmacodinâmica descreve o impacto da concentração sérica e a resposta à droga.^6,9

Assim, a farmacodinâmica de um agente pode ser tempo dependente (T > CIM), relacionado ao tempo de exposição a uma CIM específica, como por exemplo, os betalactâmicos,⁹ concentração dependente (Cmaxima/CIM), como para os aminoglicosídeos;⁹ e concentração/tempo dependente (ASC/CIM), como para os glicopeptideos,⁶ conforme mostra a Figura 1.

Figura 1 Farmacodinâmica de um antimicrobiano em relação à sua concentração versus o tempo. T > CIM: tempo (T) que a concentração da droga permanece acima da concentração inibitória mínima (CIM); Cmáxima/CIM: taxa da máxima concentração (Cmáxima) pela CIM; ASC/CIM: taxa da área sob a curva (ASC) da concentração versus o tempo acima da CIM. Adaptado de Roberts e Lipman.⁶  

Vários mecanismos influenciam a farmacocinética antimicrobiana em pacientes críticos^10,11 (Figura 2). A absorção de uma droga, pela via de administração oral, pode ser prejudicada⁷ por dismotilidade gástrica, aderência aos circuitos, interação com componentes nutricionais, pH gástrico alterado pelo uso concomitante de inibidores de bomba de prótons,¹² assim como, na via de administração subcutânea, a absorção pode estar diminuída devido à redução da circulação cutânea secundária à redistribuição de fluxo sanguíneo e agravada pelo edema.⁷ Considerando esses efeitos na absorção, dá-se preferência por administração endovenosa de antimicrobianos em pacientes críticos.

Figura 2 Influência do estado clínico do paciente na farmacocinética antimicrobiana. Adaptado de Roberts e Lipman.⁶  

A distribuição do antimicrobiano também sofre profundas alterações nos pacientes críticos: a produção de endotoxinas por um microrganismo durante um quadro séptico pode levar à liberação de diversos mediadores inflamatórios que afetam o endotélio vascular e culminam com má distribuição de fluxo sanguíneo, aumento de permeabilidade capilar, alterações acidobásicas e lesão endotelial.

Assim, ocorre extravasamento de líquido do intravascular para interstício, aumentando o volume de distribuição de drogas hidrofílicas e diminuindo sua concentração sérica, o que ocorre com os betalactâmicos, aminoglicosídeos, glicopeptídeos, linezolida e colistina. Esse volume de distribuição também pode ser aumentado na presença de ventilação mecânica, hipoalbuminemia e circuitos extracorpóreos.^6,7,13

A eliminação das drogas também se altera em vigência de quadros sépticos: na ausência de disfunção orgânica, há aumento da perfusão renal e do clearance de creatinina, levando ao aumento da eliminação de drogas hidrofílicas,⁶ bem como otimização de outras vias de metabolização e eliminação (vias biliares e transintestinal),⁷ provocando redução da concentração sérica de alguns antimicrobianos.⁶

Com a deterioração do estado de saúde do paciente, há depressão miocárdica e diminuição da perfusão orgânica, levando à diminuição do clearance do antimicrobiano (seja por disfunção renal ou hepática), aumento do tempo de meia vida e potencial toxicidade da elevada concentração sérica da droga e/ou acúmulo de seus metabólitos.⁶

A metabolização hepática do antimicrobiano pode ser afetada na LRA, ainda de maneira não totalmente elucidada, provavelmente por alterações no fluxo sanguíneo hepático e redução da atividade da enzima citocromo P450 e CYP 3A.⁷

Quanto ao ajuste para a função renal, o esquema de administração baseia-se em volume de distribuição e depuração sistêmica (clearance).¹³ Os métodos indiretos de estimativa da taxa de filtração glomerular não são tão precisos, apesar da facilidade de monitorização.^10,13 Dentre os cálculos disponíveis, atualmente, para a estimativa do clearance de creatinina, estão as equações de Cockroft-Gault ou Modified Diet in Renal Diseases (MDRD) e Chronic Kidney Disease EPI (CKD EPI),^14,15 todas elas validadas em pacientes com função renal estável, o que não ocorre no contexto da LRA.¹⁰

Um método alternativo consiste em mensurar o clearance diretamente em coleta de urina de 24 horas ou em amostras de 2, 4 ou 8 horas, pela fórmula: Concentração de creatinina urinária x volume urinário x tempo/creatinina sérica, sendo o resultado expresso em mL/min,¹⁰ método este não prático e limitado em pacientes anúricos.

A monitorização terapêutica da droga consegue mensurar a concentração sérica do antimicrobiano e seu clearance pode ser calculado para melhorar a precisão dos ajustes posológicos subsequentes.¹³ Dentre os métodos bioanalíticos, encontram-se imunoensaios, tais como polarização de fluorescência (FPIA), multiplicado por enzima técnica (EMIT) e imunoenzimático (ELISA), sendo todos eles métodos que utilizam a reação de um anticorpo para o seu antígeno. No entanto, os metabólitos das drogas com estrutura semelhante podem também ser reconhecidos pelo anticorpo, resultando em concentração falsamente elevada.

A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e a cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC/MS) são métodos mais específicos que podem separar e quantificar drogas com base em suas polaridades moleculares e interações com fase estacionária de uma coluna, porém têm alto custo e requerem profissionais, o que dificulta a utilização na prática médica.¹⁶

A Influência do Suporte Renal Agudo (SRA)

Um fator importante para a remoção de drogas é a técnica de diálise, baseada principalmente em dois tipos de transporte: difusão ou convecção, ambos eficientes na remoção de solutos de baixo peso molecular, sendo, porém, a terapia convectiva mais efetiva na eliminação de substâncias de alto peso molecular.

A escolha da membrana dialisadora também altera a remoção, visto que as de alto fluxo, com maior permeabilidade a moléculas médias, apresentam maior capacidade de remoção de drogas de alto peso molecular do que membranas de baixo fluxo.^7,17

Essa diferença foi demonstrada em uma pequena coorte prospectiva (n = 9) realizada na República Tcheca que comparou a remoção de vancomicina em pacientes críticos com LRA dialisados com membranas de alto versus de baixo fluxo. A porcentagem mediana de remoção da vancomicina nas diálises com membrana de baixo fluxo foi de 17%, enquanto que com membranas de alto fluxo foi de 31%. O estudo concluiu que, a despeito dessas diferenças entre as membranas, é necessário monitoramento dos níveis séricos de vancomicina e administração de dose após cada diálise, uma vez que esses pacientes apresentaram níveis subterapêuticos de antibiótico.¹⁸

Outra característica da membrana dialisadora em discussão é a adsorção. Membranas sintéticas hidrofóbicas têm alta adsorção, enquanto que membranas de acetato de celulose têm menor adsorção.¹⁹ A importância clínica dessa propriedade em relação à interferência no nível sérico dos antimicrobianos ainda carece de estudos, uma vez que algumas evidências sugerem precoce saturação desse processo.²⁰

São opções de SRA em pacientes críticos a diálise peritoneal (DP) e a hemodiálise (HD), que pode ser classificada em intermitente convencional (HDI), prolongada (HDP) e contínua (HDC)^21-23 (Tabela 1).

A DP é opção para um grupo selecionado de pacientes e estudos recentes sugerem que, quando indicada, deve ser realizada de maneira contínua, com grandes volumes de dialisato e por meio de cateter flexível e cicladora, com resultados de sobrevida semelhantes aos de pacientes tratados com HDI.²⁴ Na DP a membrana dialisadora é o peritônio e pouco se sabe sobre a remoção de drogas nas terapias de alto volume.

A HDI caracteriza-se por fluxos sanguíneos e de dialisato altos, duração de 4 a 5 horas e custo acessível.²⁵ A HDI está indicada em pacientes com LRA que se apresentem hemodinamicamente estáveis e pode ser feita em dias alternados ou diariamente, de acordo com as condições clínicas e laboratoriais dos pacientes.²⁶

A HDC é definida como um tratamento longo e contínuo, com duração de 24 horas e que utiliza fluxos de sangue e do dialisato menores que o convencional.^27,28 Trata-se de método eficiente por proporcionar adequado controle metabólico e volêmico, sem prejudicar a estabilidade hemodinâmica do paciente.

Um método intermediário que proporciona estabilidade hemodinâmica e controle metabólico adequado do paciente com menor duração do que a HDC é a hemodiálise prolongada (HDP), com duração entre 6 e 18 horas, fluxos de sangue e do dialisato menores que o convencional.^28,29

HDI e HDP podem ser realizadas com capilares de baixo ou alto fluxo e eficiência, ou seja, com maior ou menor capacidade de remoção de moléculas médias, de acordo com seus coeficientes de ultrafiltração e desempenho (Kuf e KoA, respectivamente) e com duração da terapia e fluxo sanguíneo adotados variáveis. As HDC são realizadas por meio de hemofiltros, ou seja, capilares com grande capacidade de remoção de moléculas maiores e utilizam fluxos sanguíneos baixos.³⁰

Em relação às diferentes modalidades de SRA, há poucos trabalhos de remoção de antibióticos em DP e HP, e os estudos em HDI e HDC nem sempre são em pacientes críticos. Assim, há muitas dúvidas em relação à correção de drogas para pacientes críticos nas diferentes modalidades dialíticas.

Na prática clínica, uma das diretrizes mais utilizadas é o The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy,³¹ que contempla as modalidades HDI e HDC, e há recomendações de que a dose de antimicrobianos para HDP seja estimada conforme aquelas de HDC. Porém, Mushatt et al.³² recomendam que para antibióticos administrados a cada 24h deve ser considerada dose suplementar imediatamente após a HDP ou, como alternativa, prescrever a dose diária após a HDP. Para aqueles administrados a cada 12 horas, manter uma dose após a HDP e outra após 12h. Outra sugestão é que drogas como vancomicina e gentamicina, que podem ter seus níveis séricos aferidos, sejam mensuradas imediatamente após a HDP a fim de determinar a necessidade de dose suplementar após a diálise.³²

A Tabela 2 mostra as particularidades farmacodinâmicas (PD) e farmacocinéticas (PK) dos principais antimicrobianos utilizados em terapia intensiva. Embora as doses preconizadas tenham sido extrapoladas de estudos não realizados com a população crítica com LRA e em SRA, são utilizadas na prática clínica.

Conclusão

Os tópicos discutidos nessa revisão mostram que os pacientes críticos apresentam diversas alterações na farmacocinética e farmacodinâmica dos antimicrobianos, culminando em variações na sua concentração sérica. Assim, há risco aumentado de superdosagem e toxicidade medicamentosa, ou ainda de dosagem subterapêutica e risco de resistência bacteriana, infecção por germes oportunistas e maior mortalidade.

Ainda, a remoção de antimicrobianos pelas diferentes modalidades de SRA em pacientes críticos é um tema complexo, pois, além de depender de características da membrana dialisadora (área de superfície e tamanho de seus poros) e de particularidades do fármaco (hidrossolubilidade, peso molecular, extensão de ligação às proteínas), depende ainda do fluxo sanguíneo utilizado, do tempo de terapia e do tipo de transporte utilizado, difusão e/ou convecção.

Não há diretrizes validadas para auxiliar no ajuste de dose de antibióticos nos pacientes sépticos em SRA, sendo as recomendações extrapoladas, até o momento, de estudos realizados em pacientes não críticos e com doença renal em estádio final recebendo terapia renal substitutiva crônica. Assim, devido à importância de ser mantido o nível terapêutico dos antimicrobianos, mais estudos sobre essa temática tão complexa são necessários visando à redução de resistência microbiana e de mortalidade.